CN111093814A - 包括使用由生物基砜聚合物获得的膜的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生物流体的纯化方法，所述方法至少包括通过由衍生自生物基原料的砜聚合物[聚合物(PSI)]获得的膜的过滤步骤。特别地，所述PSI聚合物包含多于50％摩尔的包含选自下组的糖部分的重复单元(RPSI)，该组由具有式(E’‑1)至(E’‑3)的那些组成。本发明进一步涉及包含至少一种聚合物(PSI)且不含成孔剂的聚合物溶液和聚合物膜。

Description

包括使用由生物基砜聚合物获得的膜的纯化方法
相关申请的交叉引用
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本申请要求于2017年9月11日提交的美国临时申请号62/556,636以及2017年10月3日提交的欧洲专利申请号17194549.6的优先权，出于所有目的将这些申请中的每一个的全部内容通过援引方式并入本申请。
技术领域
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本发明涉及纯化方法，其包括使用由衍生自生物基原料的特定聚亚芳基醚砜获得的膜，特别地涉及一种用于纯化生物流体的方法。
背景技术
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芳香族砜聚合物是具有高机械强度和高热稳定性的高性能聚合物；它们被用于各种工业和商业应用，包括制造微滤膜和超滤膜，诸如生物医学领域中使用的那些。例如，用于制造血液透析装置的微孔膜可以通过由包含聚合物、溶剂、成孔剂和表面改性大分子的原液溶液(另外称为“纺丝溶液”)纺丝而获得，如例如在2011年1月13日出版的US 2011/009799A(界面生物制剂公司(INTERFACE BIOLOGICS,INC.))中披露的。
特别地，具有对位连接的二亚苯基砜基团作为它们主链重复单元的一部分的芳香族砜聚合物是一类热塑性聚合物，其特征在于高玻璃化转变温度、良好的机械强度和刚性、以及出色的耐热性和耐氧化性。这些聚合物也适用于越来越广泛和多样化范围的商业应用，值得注意地包括涂料和膜的制造。
在芳香族砜聚合物中，现有技术中作为朝着减少化学工业中消耗的石油的量并且为农业打开新的高附加值市场的努力的一部分描述了衍生自生物基原料的聚亚芳基醚砜；1,4:3,6-二脱水己糖醇是用作生物基原料的此类化学品的实例，其借助于它们的双环约束的几何结构和含氧环，当被结合到聚亚芳基醚砜中时这些二脱水己糖醇可以提供有利的特征。
取决于手性，存在1,4:3,6-二脱水己糖醇糖二醇的三种异构体，即异山梨醇(1)、异甘露醇(2)以及异艾杜醇(3)：
Figure BDA0002407343930000021
1,4:3,6-二脱水己糖醇由两个顺式稠合的四氢呋喃环构成，几乎是平面的并且是具有120°的环之间的角度的V形的。羟基位于碳2和碳5上，并且被定位于该V形分子的内侧或外部。它们分别被指定为内型或外型。异艾杜醇(1)具有两个外型羟基，而在异甘露醇(2)中，它们都是内型的，并且在异山梨醇(3)中，存在一个外型羟基和一个内型羟基。通常理解的是，外型取代基的存在增加了其所附接的环的稳定性。此外，外型基团和内型基团展示出不同的反应性，因为取决于所研究的反应的空间要求它们是更可及的或较不可及的。反应性还取决于分子内氢键的存在。
在此框架内，Kricheldorf等人在1995年首先报道了含有异山梨醇部分的聚(醚砜)的制备和表征(H.Kricheldorf,M.Al Masri,J.Polymer Sci.,Pt A:PolymerChemistry[聚合物科学杂志，A辑：聚合物化学],1995,33,2667-2671)，尽管具有有限的分子量并且通过复杂的合成路线。最近的发展已经通过更简单并且更有效的合成方法使得可获得包含异山梨醇基团的聚醚砜，因此通过可以扩大规模到工业水平的方法来给予具有更高分子量的材料。因此，WO 2014/072473(美国苏威特种聚合物公司(SOLVAY SPECIALTYPOLYMERS USA,LLC))15/05/2014提供了由1,4:3,6-二脱水己糖醇和某些二卤代芳基化合物制造聚(芳基醚砜)聚合物的改进的方法，该方法使得能够获得具有增加的分子量的聚合物。其中所述的聚砜异山梨醇材料被传授为值得注意地用于制造膜，尽管没有提供膜、并且更具体地中空纤维膜的实际制造的具体实例。
用于工业生产膜的制造技术通常包括制备在合适的溶剂(可能与特定的成孔剂组合)中的聚芳基醚砜聚合物的溶液。根据这些技术，将透明的聚合物溶液(通常称为“原液”或“原液溶液”)沉淀为两相：形成膜基质的固态的富含聚合物的相，以及形成膜孔的液态的贫聚合物的相。通常通过使原液溶液与非溶剂接触来引起从溶液中沉淀聚合物，因此导致聚合物凝结。作为成孔剂，典型地使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)。当使用PVP时，优选使用高分子量PVP，诸如K30、K85和K90，诸如从巴斯夫公司(Basf)可获得的那些。尽管通常对膜进行最后的洗涤步骤，但是一定量的成孔剂保留在膜中。然而，对于用于通过体外回路(即通过血液透析器)进行血液过滤的膜，期望尽可能减少成孔剂的量，特别是PVP的量，因为它可能引起患者的过敏反应，并且在膜灭菌期间也可能进行降解。
另一个至关重要的要求是，用于制造血液过滤膜的材料一定不能引起血液凝结。实际上，在经历慢性血液透析，即长时间进行更多血液透析阶段的患者中，为了避免血液凝结和膜的堵塞而给予肝素。然而，肝素可能引起过敏反应，并且还可能干扰患者可能正在接受的其他医学治疗。长时间使用肝素也可能导致出血和高甘油三酯血症。
发明内容
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因此，本发明涉及用于生物流体的纯化方法[方法(MPUR)]，所述方法包括通过由至少一种砜聚合物[聚合物(PSI)]获得的膜[膜(ME)]的至少一个过滤步骤，所述聚合物(PSI)具有重复单元，其中，相对于聚合物(PSI)的所有重复单元，多于50％摩尔为选自下组的重复单元(RPSI)，该组由具有在此以下的式(RPSI-1)和(RPSI-2)的那些组成：
Figure BDA0002407343930000031
其中：
-每个E’，彼此相同或不同并且在每次出现时，选自下组，该组由具有式(E’-1)至(E’-3)的那些组成：
Figure BDA0002407343930000041
-每个R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、醚、硫醚、羧酸、酯、酰胺、酰亚胺、碱金属或碱土金属磺酸盐、烷基磺酸酯、碱金属或碱土金属膦酸盐、烷基膦酸酯、胺和季铵；并且
-j’是零或1至4的整数；
是键或任选地包含一个或多于一个杂原子的二价基团；优选地T选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-C(CF3)2-、-C(＝CCl2)-、-C(CH3)(CH2CH2COOH)-、以及具有下式的基团：
Figure BDA0002407343930000042
根据优选的实施例，所述膜(ME)包含相对于膜(ME)的总重量少于0.1％wt.，例如少于0.09％wt.或少于0.05％wt.的量的成孔剂。
本申请人已经出人意料地发现，在过滤膜的制造中，聚合物(PSI)具有优于非生物基芳香族砜聚合物的显著优势。特别地，本申请人观察到，由聚合物(PSI)获得的膜(ME)比由非生物基芳香族砜聚合物获得的膜更亲水和更抗血栓形成；如在此所使用的，术语“抗血栓形成”是指当全血与膜(M)接触时发生血栓形成的速率比当全血与从不含至少一种聚合物(F-PS)的组合物开始制备的膜接触时发生血栓形成的速率更低。另外，本申请人观察到，与由非生物基芳香族砜聚合物获得的膜相比，包含聚合物(PSI)且不含有成孔剂的膜(ME)对于水更可渗透。
通过参考对本发明的详细说明，将更容易理解和领会本发明的这一和其他目的、优点、以及特征。
定义
为了本说明书的目的：
-在标识化合物、化学式或式的部分的符号或数字之前和之后的圆括号的使用具有仅仅使那些符号或数字与该文本的剩余部分的更好区别目的，并且因此所述圆括号还可以被省略；
-除非另有说明，否则术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，并且“卤化”意指含有氟、氯、溴和碘原子中的一个或多个；
-形容词“芳香族的”表示具有等于4n°+2的π电子数的任何单核或多核环状基团(或部分)，其中n°是0或任何正整数；芳香族基团(或部分)可以是芳基或亚芳基(或部分)；
-“芳基”是由一个核以及一个端组成的烃单价基团，该核是由一个苯环或通过共享两个或更多个相邻的环碳原子而稠合在一起的多个苯环构成的。芳基的端是包含在该芳基的一个(或该)苯环中的碳原子的自由电子，其中连接至所述碳原子的氢原子已经被去除。芳基的端能够与另一个化学基团形成键联；
-“亚芳基”是由一个核以及两个端组成的烃二价基团，该核由一个苯环或通过共享两个或更多个相邻的环碳原子而稠合在一起的多个苯环构成。亚芳基的端是包含在该亚芳基的一个(或该)苯环中的碳原子的自由电子，其中连接至所述碳原子的氢原子已经被去除。亚芳基的每个端都能够与另一个化学基团形成键联；
-当指示数值范围时，范围端点包括在内；
-“生物流体”是由生物有机体(特别是人)产生的任何流体，诸如血液产品(包括全血、血浆或分级的血液成分)、尿液、唾液和间质液。
聚合物(PSI)
在聚合物(PSI)中，优选实施例的以上重复单元(RPSI-1)和(RPSI-2)可以各自单独地或以混合物存在。
更确切地说，聚合物(PSI)的重复单元(RPSI)是具有式(RPSI-1a)、(RPSI-1b)、(RPSI-1c)、(RPSI-2a)、(RPSI-2b)、以及(RPSI-2c)中任一式的重复单元：
Figure BDA0002407343930000061
Figure BDA0002407343930000071
其中：
-R’、J’以及T具有如上定义的含义。
优选实施例的以上重复单元(RPSI-1a)、(RPSI-1b)、(RPSI-1c)、(RPSI-2a)、(RPSI-2b)、以及(RPSI-2c)可以各自单独地或以混合物存在。
更优选的重复单元(RPSI)是具有式(RPSI-1a)和(RPSI-2a)的那些，优选地与具有式(RPSI-1b)、(RPSI-2b)、(RPSI-1c)以及(RPSI-2c)的重复单元组合。
最优选的重复单元(RPSI)具有式(RPSI-1a)，任选地与具有式(RPSI-1b)和(RPSI-1c)的重复单元组合。
在重复单元(RPSI)中，对应的亚苯基部分可以独立地具有到在该重复单元中与R'不同的其他部分的1,2-、1,4-或1,3-键联。优选地，所述亚苯基部分具有1,3-或1,4-键联，更优选地它们具有1,4-键联。尽管如此，在重复单元(RPSI)(包括(RPSI-1)、(RPSI-2)、(RPSI-1a)、(RPSI-1b)、(RPSI-1c)、(RPSI-2a)、(RPSI-2b)、以及(RPSI-2c))中，j’在每次出现时为零，也就是说，除了在该聚合物的主链中使得能够进行键联的那些取代基之外，这些亚苯基部分没有其他取代基。
聚合物(PSI)可以除了如以上详述的重复单元(RPSI)之外包含重复单元(RS)，所述重复单元(RS)包含Ar-SO2-Ar’基团，其中Ar和Ar’，彼此相同或不同，是芳香族基团，所述重复单元(RS)总体上符合式(S1)：
(S1)：-Ar5-(T’-Ar6)n-O-Ar7-SO2-[Ar8-(T-Ar9)n-SO2]m-Ar10-O-
其中：
-Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、和Ar9，彼此相同或不同并且在每次出现时，独立地是芳香族单核或多核基团；
-T和T’，彼此相同或不同并且在每次出现时，独立地是键或任选地包含一个或多于一个杂原子的二价基团；优选地T和T’选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-C(CF3)2-、-C(＝CCl2)-、-C(CH3)(CH2CH2COOH)-、-SO2-、以及具有下式的基团：
Figure BDA0002407343930000081
最优选地，T’是键、-SO2-、或-C(CH3)2-并且T是键；
-n和m，彼此相同或不同，独立地是零或1至5的整数。
重复单元(RS)值得注意地可以选自由具有在此以下的式(S-A)至(S-D)的那些组成的组：
Figure BDA0002407343930000082
其中：
-每个R’，彼此相同或不同，选自由以下各项组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、醚、硫醚、羧酸、酯、酰胺、酰亚胺、碱金属或碱土金属磺酸盐、烷基磺酸酯、碱金属或碱土金属膦酸盐、烷基膦酸酯、胺和季铵；
-j’是零或是从0至4的整数；
-T和T’，彼此相同或不同，是键或任选地包含一个或多于一个杂原子的二价基团；优选地T和T’选自下组，该组由以下各项组成：键、-CH2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-C(CF3)2-、-C(＝CCl2)-、-C(CH3)(CH2CH2COOH)-、-SO2-、以及具有下式的基团：
Figure BDA0002407343930000091
最优选地，T’是键、-SO2-、或-C(CH3)2-并且T是键。
在重复单元(RS)中，对应的亚苯基部分可以独立地具有到在该重复单元中与R'不同的其他部分的1,2-、1,4-或1,3-键联。优选地，所述亚苯基部分具有1,3-或1,4-键联，更优选地它们具有1,4-键联。尽管如此，在重复单元(RS)中，j’在每次出现时为零，也就是说，除了在聚合物的主链中使得能够进行键联的那些取代基之外，这些亚苯基部分没有其他取代基。
具有式(S-D)的重复单元(RS)优选地选自由以下重复单元组成的组：
Figure BDA0002407343930000101
及其混合物。
符合如以上详述的式(S-C)的重复单元(RS)优选地选自由以下单元组成的组：
Figure BDA0002407343930000102
及其混合物。
聚合物(PSI)总体上具有至少20 000、优选地至少30 000、更优选地至少40 000的重均分子量。
重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)可以通过使用ASTM D5296用聚苯乙烯标准物校准的凝胶渗透色谱法(GPC)估计。
多分散性指数(PDI)特此表示为重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)的比值。
聚合物(PSI)总体上具有小于2.5、优选地小于2.4、更优选地小于2.2的多分散性指数。这种相对窄的分子量分布代表具有相似分子量并且基本上不含有低聚部分的分子链的集合，这可能对于聚合物特性具有不利影响。
聚合物(PSI)有利地具有至少200℃、优选地210℃、更优选地至少220℃的玻璃化转变温度(Tg)。如此高的玻璃化转变温度对扩展聚合物(PSI)的使用的温度范围是有利的。
玻璃化转变温度(Tg)通常是通过DSC根据ASTM D3418测定的。
聚合物(PSI)包含相对于聚合物(PSI)的所有重复单元的大于50％摩尔、优选地大于60％摩尔、更优选地大于75％摩尔、甚至更优选地大于80％摩尔的量的如以上详述的重复单元(RPSI)。
当在聚合物(PSI)中存在与单元(RPSI)不同的重复单元时，这些重复单元通常选自如以上详述的重复单元(RS)，使得聚合物(PSI)基本上由如以上详述的重复单元(RPSI)、以及任选地如以上详述的重复单元(RS)组成。
可能存在端链、缺陷、以及少量(相对于聚合物(PSI)的所有重复单元<1％摩尔)的除重复单元(RPSI)和重复单元(RS)之外的重复单元，而这种存在基本上不影响聚合物(PSI)的特性。
通常理解的是，使用其中基本上所有重复单元都是如以上详述的重复单元(RPSI)的聚合物(PSI)可以获得良好的结果。
与所述量的重复单元(RPSI)组合的表述“基本上”在此旨在是指可以容许少量、通常低于1％摩尔、优选地低于0.5％摩尔的其他重复单元，例如，由于所用单体纯度较低。
纯化方法[方法(MPUR)]和膜(ME)
如上所述，根据本发明的纯化方法(MPUR)包括通过膜(ME)的生物流体的至少一个过滤步骤，所述膜(ME)是由聚合物(PSI)获得的。
优选地，纯化方法(MPUR)是用于纯化人生物流体(优选地血液产品，诸如全血、血浆、分级的血液成分或其混合物)的方法，该方法在体外回路中进行。用于进行方法(MPUR)的体外回路包括至少一种包括至少一种膜(ME)的过滤装置(或过滤器)。
如在此所预期的，通过体外回路的血液纯化方法包括通过扩散的血液透析(FD)、血液滤过(HF)、血液透析滤过(HDF)和血液浓缩。在HF中，血液通过超滤进行过滤，然而在HDF中，血液通过FD和HF的组合进行过滤。
通过体外回路的血液纯化方法(MPUR)典型地借助于血液透析器进行，即设计为实施FD、HF或HFD中任一种的设备。在此类方法中，血液从废物溶质和流体(如尿素、钾、肌酐和尿酸)中滤出，从而提供不含废物溶质和流体的血液。
因此，在一个方面，本发明涉及一种包括至少一种膜(ME)的血液透析器。
典型地，用于进行血液纯化方法(MPUR)的血液透析器包括膜(ME)的中空纤维的圆柱形束，所述束具有两个末端，每个末端固定在所谓的灌注化合物中，该灌注化合物通常是充当将束末端保持在一起的胶的聚合物材料。灌注化合物是在本领域中已知的，并且值得注意地包括聚氨酯；灌注化合物的合适实例在US 2011/0009799中列出。将灌注的圆柱形束放入具有四个开口(或血液端口)的透明塑料圆柱形外壳中。此类开口中的两个位于圆柱形外壳的末端并且与中空纤维束的每个末端连通，从而形成了透析器的“血液室”，而另外两个开口切入透析器的侧面并且与透析器的所谓的“透析液室”连通。通过施加压力梯度，血液经由血液端口被泵送通过膜(ME)的束，并且过滤产品(“透析液”)被泵送通过过滤器周围的空间。
术语“膜”在此以其通常的含义使用，即它指的是离散的、总体上薄的界面，该界面减弱了与它接触的化学物种的渗透。这个界面可以是分子均匀的，即，在结构上完全均一(致密膜)，或它可以是化学或物理上非均匀的，例如含有具有有限尺寸的空隙、洞或孔(多孔膜)。
膜(ME)典型地是微孔膜，其通常可以通过其平均孔径和孔隙率(即整个膜中是多孔的分数)来表征。膜(ME)具有20％至90％的重量孔隙率(εm)并且包含孔，其中所述孔的按体积计至少90％具有小于5μm的平均孔径。
具有遍及其厚度的均匀结构的膜通常被称为对称膜；具有遍及其厚度非均匀分布的孔的膜通常被称为不对称膜。不对称膜的特征在于薄的选择性层(0.1-1μm厚)和高度多孔的厚层(100-200μm厚)，该厚层起支撑物的作用并且对于该膜的分离特征几乎没有影响。
膜(ME)可以呈平片材的形式或者呈管的形式。管状膜基于其尺寸分类为具有大于3mm的直径的管状膜；具有包括在0.5mm与3mm之间的直径的毛细管膜；以及具有小于0.5mm的直径的中空纤维。毛细管膜另外被称为中空纤维。
当要求具有高表面积的致密模件时，中空纤维在应用中是特别有利的。当方法(MPUR)是用于通过体外回路(优选通过血液透析器)进行血液过滤的方法时，中空纤维膜是优选的。
还可以对膜(ME)进行支撑以改进它们的机械耐性。选择对于膜的选择性具有最小影响的支撑材料。
典型地，适用于进行本发明的方法(MPUR)的膜(ME)具有不对称结构。
膜(ME)的重量孔隙率的范围可以是从20％至90％、优选地从30％至80％。
如所解释的，可以从微孔膜(ME)的断裂部分的表面拍摄SEM照片来测量平均孔径(也称为“空隙”)。在液氮中使膜(ME)沿与期望的流动方向平行的方向贯穿该膜断裂来获得断裂部分；在所述条件下断裂在确保要保留的几何结构和形态并且避免任何韧性变形方面是有效的。
以合适的放大倍率/分辨率拍摄的SEM照片的手动或自动分析使得能够给予关于平均孔径的数据。
表述“平均直径”意在指示对于非球形的孔部分，平均直径是考虑了最长轴和与其垂直的最短轴之间的平均值计算的，而对于球形，将实际几何直径作为平均直径。
这些孔可以具有至少0.001μm、至少0.005μm、至少0.01μm的平均直径。这些孔可以具有至多5μm、优选地至多4μm、甚至更优选地至多3μm的平均直径。
用于进行本发明的方法(MPUR)的微孔膜(ME)总体上具有在1巴的压力和23℃的温度下至少300l/(h×m2)、优选地至少400l/(h×m2)、更优选地至少500l/(h×m2)的水通量渗透率。
根据本发明的膜(ME)可以根据本领域已知的方法来制造。优选地，通过在液相中发生的相转化法制备膜(ME)，所述方法[方法(MM-1)]包括以下步骤：
(i)制备聚芳基醚砜聚合物溶液[溶液(SP)]，该溶液包含上述砜聚合物(PSI)和极性溶剂[溶剂(S)]；
(ii)将所述溶液(SP)加工成薄膜；
(iii)使所述薄膜与非溶剂浴接触。
溶剂(S)典型地是极性有机溶剂。
术语“溶剂”在此是以其通常的含义使用的，即，它表示能够溶解另一种物质(溶质)以形成在分子水平上均匀分散的混合物的物质。在聚合物溶质的情况下，惯例是指在所得的混合物是透明的并且在该体系中没有可见的相分离时聚合物在溶剂中的溶液。发生相分离的点，通常称为“浊点”，被认为是由于形成聚合物聚集体溶液变得浑浊或混浊的那个点。
可单独或以组合使用来制备溶液(SP)的示例性溶剂(S)：
-芳香族烃并且更具体地诸如，特别是苯、甲苯、二甲苯、枯烯、由烷基苯混合物构成的石油馏分等芳香族烃；
-脂肪族或芳香族卤代烃，包括更具体地全氯代烃，诸如特别是四氯乙烯、六氯乙烷；部分氯代烃诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、三氯乙烯、1-氯丁烷、1,2-二氯丁烷；一氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、1,2,4-三氯苯或不同氯苯的混合物；
-脂肪族、脂环族或芳香族醚氧化物，更具体地，二乙基氧化物、二丙基氧化物、二异丙基氧化物、二丁基氧化物、甲基叔丁基醚(methyltertiobutylether)、二戊基氧化物、二异戊基氧化物、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、苄基氧化物；1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)；
-芳香族胺，值得注意地包括吡啶和苯胺。
-酮，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、环己酮、异佛尔酮；
-直链的或环状的酯，诸如：乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酰乙酸甲酯、邻苯二甲酸二甲酯、γ-丁内酯，
-直链的或环状的羧酰胺，诸如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二乙基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；
-有机碳酸酯，例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯、碳酸乙基甲基酯、碳酸乙烯酯、碳酸亚乙烯酯；
-磷酸酯，诸如磷酸三甲酯、磷酸三乙酯；
-二甲亚砜(DMSO)；以及
-具有式(Ide)的二酯，具有式(Iea)的酯-酰胺，或具有式(Ida)的二酰胺：
R1-OOC-Ade-COO-R2(Ide)
R1-OOC-Aea-CO-NR3R4(Iea)
R5R6N-OC-Ada-CO-NR5R6(Ida)
其中：
-R1和R2，彼此相同或不同，独立地选自由C1-C20烃基组成的组；
-R3、R4、R5和R6，彼此相同或不同并且在每次出现时，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可能被取代的C1-C36烃基，应理解R3和R4可以是包括它们所结合的氮原子的环状部分的一部分，所述环状部分是可能被取代的和/或可能包含一个或多于一个额外的杂原子，以及其混合物；
-Ade、Aea、和Ada，彼此相同或不同，独立地为直链或支链的二价亚烷基。
在一个实施例中，溶剂(S)是下组中的至少一种，该组由以下各项组成：NMP、DMAc、吡啶、苯胺、1,1,2-三氯乙烷以及1,1,2,2-四氯乙烷、四氢呋喃(THF)、1,4二噁烷、氯仿、二氯甲烷、以及氯苯。
当溶剂(S)是NMP或DMAc时已经获得了非常好的结果。
在另一个实施例中，溶剂(S)是具有式(Ide)的二酯、或具有式(Iea)的酯-酰胺(可能与具有式(Ida)的二酰胺混合)中的至少一种，其中式(Ide)、(Iea)和(Ida)中的A是C3-C10支链的二价亚烷基。
根据此实施例，A优选地选自由以下各项组成的组：
-具有式MGa-CH(CH3)-CH2-CH2-或MGb-CH2-CH2-CH(CH3)-的AMG基团，
-具有式ESa-CH(C2H5)-CH2-或ESb-CH2-CH(C2H5)-的AES基团；以及
-其混合物。
在此实施例的一个更优选的变体中，溶剂(S)可能除DMSO外还包含：
(i)至少一种二酯(I'de)和至少一种二酯(I”de)，可能与至少一种具有式(IIde)的二酯组合；或
(ii)至少一种酯酰胺(I'ea)和至少一种酯酰胺(I”ea)，可能与至少一种具有式(IIea)的酯酰胺组合；
(iii)至少一种酯酰胺(I'ea)、至少一种二酰胺(I'da)、至少一种酯酰胺(I”ea)以及至少一种二酰胺(I”da)，可能与至少一种具有式(IIea)的酯酰胺和/或至少一种具有式(IIda)的二酰胺组合；或
(iv)(i)与(ii)和/或(iii)的组合，
其中：
-(I'de)是R1-OOC-AMG-COO-R2
-(I'ea)是R1-OOC-AMG-CO-NR3R4
-(I’da)是R5R6N-OC-AMG-CO-NR5R6
-(I”de)是R1-OOC-AES-COO-R2
-(I”ea)是R5R6N-OC-AES-CO-NR5R6；以及
-(IIde)是R1-OOC-(CH2)4-COO-R2，
-(IIea)是R1-OOC-(CH2)4-CO-NR3R4,
-(IIda)是R5R6N-OC-(CH2)4-CO-NR5R6，
其中：
-AMG具有式MGa-CH(CH3)-CH2-CH2-或MGb-CH2-CH2-CH(CH3)-，
-AES具有式ESa-CH(C2H5)-CH2-或ESb-CH2-CH(C2H5)-；并且其中R1和R2，彼此相同或不同，独立地选自由C1-C20烷基、C1-C20芳基、C1-C20烷芳基、C1-C20芳烷基组成的组；
-R3、R4、R5和R6，彼此相同或不同并且在每次出现时，选自下组，该组由以下各项组成：C1-C20烷基、C1-C20芳基、C1-C20烷芳基、C1-C20芳烷基，所有所述基团可能包含一个或多于一个取代基(可能具有一个或多于一个杂原子)，以及包含(1)R3和R4或R5和R6以及(2)它们所结合的氮原子二者的环状部分，所述环状部分可能包含一个或多于一个杂原子，例如氧原子或额外的氮原子。
在以上提及的式(I’de)、(I”de)和(IIde)，(I’ea)、(I”ea)和(IIea)，(I’da)、(I”da)和(IIda)中，R1和R2优选地是甲基，而R3、R4、R5和R6，彼此相同或不同并且在每次出现时，优选地选自由甲基、乙基、羟乙基组成的组。
在此实施例的此优选变体中，溶剂(S)优选基本上由(i)、(ii)、(iii)或(iv)混合物中的任一种组成，可能与DMSO组合。可以存在其他少量组分，其量优选相对于溶剂(S)的总重量不超过1％wt，前提是它们基本上不改变溶剂(S)的特性。
根据此变体，溶剂(S)可能除DMSO之外还可以包含以下各项(或者基本上由以下各项组成)：
(j)二酯混合物，其基本上由以下各项组成：
-按重量计从70％至95％的具有式(I'de)的二酯；
-按重量计从5％至30％的具有式(I”de)的二酯，以及
-按重量计从0％至10％的具有如以上详述的式(IIde)的二酯；或
(jj)酯酰胺混合物，其基本上由以下各项组成：
-按重量计从70％至95％的具有式(I'ea)的酯酰胺，
-按重量计从5％至30％的具有式(I”ea)的酯酰胺，以及
-按重量计从0至10％的具有如以上详述的式(IIea)的酯酰胺的任一种；或
(jjj)酯酰胺/二酰胺混合物，其基本上由以下各项组成：
-按重量计从70％至95％的具有式(I'ea)的酯酰胺和具有式(I'da)的二酰胺，其中(I'da)占(I'ea)和(I'da)的累加重量的按重量计从0.01％至10％；
-按重量计从5％至30％的具有式(I”ea)的酯酰胺和具有式(I”da)的二酰胺，其中(I”da)占(I”ea)和(I”da)的累加重量的按重量计从0.01％至10％，以及
-按重量计从0％至10％的如以上详述的具有式(IIea)的酯酰胺和二酰胺(IIda)中的任一种；或
如以上详述的(j)与(jj)和/或(jjj)的混合物。
有用的基于酯酰胺的混合物的实例是
Figure BDA0002407343930000181
PolarClean，其主要包含5-(二甲基氨基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯。
在一个其他实施例中，溶剂(S)是具有式(Ide)的二酯或具有式(Iea)的酯-酰胺(可能与具有式(Ida)的二酰胺混合)中的至少一种，其中式(Ide)、(Iea)以及(Ida)中的A是具有式(CH2)r的直链二价亚烷基，其中r是从2至4的整数。
在此实施例的变体中，溶剂(S)可能除DMSO之外还包含：
(k)具有式(III4 de)的二酯、具有式(III3 de)的二酯、以及具有式(III2 de)的二酯中的至少一种；或
(kk)酯酰胺(III4 ea)、酯酰胺(III3 ea)、以及具有式(III2 ea)的酯酰胺中的至少一种；或
(kkk)具有式(III4 ea)的酯酰胺、具有式(III3 ea)的酯酰胺、以及具有式(III2 ea)的酯酰胺中的至少一种，以及具有式(III4 da)的二酰胺、具有式(III3 da)的二酰胺、以及具有式(III2 da)的二酰胺中的至少一种；或
(kv)(k)与(kk)和/或(kkk)的组合，
其中：
-(III4 de)是R1-OOC-(CH2)4-COO-R2
-(III3 de)是R1-OOC-(CH2)3-COO-R2
-(III2 de)是R1-OOC-(CH2)2-COO-R2
-(III4 ea)是R1-OOC-(CH2)4-CO-NR3R4
-(III3 ea)是R1-OOC-(CH2)3-CO-NR3R4
-(III2 ea)是R1-OOC-(CH2)2-CO-NR3R4
-(III4 da)是R5R6N-OC-(CH2)4-CO-NR5R6
-(III3 da)是R5R6N-OC-(CH2)3-CO-NR5R6
-(III2 da)是R5R6N-OC-(CH2)2-CO-NR5R6
其中R1和R2，彼此相同或不同，独立地是C1-C20烷基、C1-C20芳基、C1-C20烷芳基、C1-C20芳烷基；
-R3、R4、R5和R6，彼此相同或不同并且在每次出现时，选自下组，该组由以下各项组成：C1-C20烷基、C1-C20芳基、C1-C20烷芳基、C1-C20芳烷基，所有所述基团可能包含一个或多于一个取代基(可能具有一个或多于一个杂原子)，以及包含(1)R3和R4或R5和R6以及(2)它们所结合的氮原子二者的环状部分，所述环状部分可能包含一个或多于一个杂原子，例如氧原子或额外的氮原子。
在以上提及的式(III4 de)、(III3 de)、(III2 de)、(III4 ea)、(III3 ea)以及(III2 ea)、(III4 da)、(III3 da)以及(III2 da)中，R1和R2优选地是甲基，而R3、R4、R5以及R6，彼此相同或不同，优选地选自由甲基、乙基、羟乙基组成的组。
根据此实施例的某个优选的变体，溶剂(S)可能除DMSO外还可以包含：
(l)二酯混合物，其基本上由以下各项组成：己二酸二甲酯(r＝4)、戊二酸二甲酯(r＝3)、以及琥珀酸二甲酯(r＝2)；或
(ll)酯酰胺混合物，其基本上由以下各项组成：
H3COOC-(CH2)4-CO-N(CH3)2、H3COOC-(CH2)3-CO-N(CH3)2、和H3COOC-(CH2)2-CO-N(CH3)2；或
(lll)己二酸二乙酯(r＝4)、戊二酸二乙酯(r＝3)、以及琥珀酸二乙酯(r＝2)的二酯混合物；或
(lv)酯酰胺混合物，其基本上由以下各项组成：
H5C2OOC-(CH2)4-CO-N(CH3)2、H5C2OOC-(CH2)3-CO-N(CH3)2、和H5C2OOC-(CH2)2-CO-N(CH3)2；或
(v)己二酸二异丁酯(r＝4)、戊二酸二异丁酯(r＝3)、以及琥珀酸二异丁酯(r＝2)的混合物；或
(vl)酯酰胺混合物，其基本上由以下各项组成：
H9C4OOC-(CH2)4-CO-N(CH3)2、H9C4OOC-(CH2)3-CO-N(CH3)2、和H9C4OOC-(CH2)2-CO-N(CH3)2；或
(vll)其混合物。
以上在(l)部分中列出的变体的示例性实施例是二酯混合物，该混合物基本上由以下各项组成：
-按重量计从9％至17％的己二酸二甲酯；
-按重量计从59％至67％的戊二酸二甲酯；以及
-按重量计从20％至28％的琥珀酸二甲酯。
其中A为直链的有用的基于二酯的混合物的实例是由苏威公司(Solvay)销售的
Figure BDA0002407343930000211
RPDE溶剂。
Figure BDA0002407343930000212
RPDE溶剂是二酯的混合物，该混合物主要(大于70wt％)包含戊二酸二甲酯和琥珀酸二甲酯。
根据某些其他实施例，溶剂(S)包含二甲亚砜(DMSO)和至少一种选自由具有式(Ide)的二酯和具有式(Iea)的酯-酰胺组成的组的溶剂。
在这些实施例中，具有式(Ide)和(Iea)的溶剂与DMSO之间的重量比优选地是从1/99至99/1、优选地从20/80至80/20、更优选地70/30至30/70。本领域的技术人员将选择合适的重量比来恰当地调节本发明组合物中溶剂(S)的特性。
该溶液(SP)中的溶剂(S)的总浓度应该是基于溶液的总重量按重量计至少20％、优选地按重量计至少30％。典型地，基于溶液(SP)的总重量，该溶液中的溶剂(S)的浓度按重量计不超过70％、优选地该浓度按重量计不超过65％、更优选地该浓度按重量计不超过60％。
该溶液(SP)可含有额外组分，诸如成核剂、填充剂等。
根据本发明的一个实施例，该膜不含成孔剂[试剂(A)]。
成孔剂的实例值得注意地是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和具有至少200的分子量的聚乙二醇(PEG)。
根据另一个实施例，当该成孔剂被添加到溶液(SP)中时，它以典型地按重量计从0.1％至40％、优选地按重量计从0.5％至40％范围内的量存在。
当使用PEG成孔剂时，相对于溶液(SP)的总重量，其量通常是从30％wt至40％wt；当使用PVP成孔剂时，相对于溶液(SP)的总重量，其量通常是2％wt至10％wt。
用如以上详述的其中试剂(A)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的溶液(SP)获得了特别好的结果。然而，本申请人观察到，即使从膜(ME)中全部或部分地除去成孔剂，膜的对于水的渗透率和润湿性仍然比包含不基于生物原料的芳香族砜聚合物的膜的那些更高。
该溶液(SP)中的聚合物(PSI)的总浓度应该是基于溶液的总重量按重量计至少8％、优选按重量计至少12％。典型地，基于溶液(SP)的总重量，该溶液中的聚合物(PSI)的浓度按重量计不超过50％、优选地该浓度按重量计不超过40％、更优选地该浓度按重量计不超过30％。
已经发现相对于溶液(SP)的总重量在从15％wt至25％wt范围内的聚合物(PSI)的浓度是特别有利的。
溶液(SP)可以在步骤(i)中通过任何常规方式制备。例如，可以将溶剂(S)添加到聚合物(PSI)中，随后添加混合物(PHA)、以及可能地试剂(A)，或优选地，可以将聚合物(PSI)在与溶剂(S)接触之前与试剂(A)和混合物(PHA)混合。可能没有与接触、组合这些成分的顺序相关联的特定效果。
步骤(i)通常在有利地至少25℃、优选地至少30℃、更优选地至少40℃并且甚至更优选地至少45℃的温度下进行。步骤(i)通常在有利地低于180℃、优选地低于170℃、更优选地低于160℃、并且甚至更优选地低于150℃的温度下进行。当然，对于溶液(SP)制备步骤(i)，可以使用更高的温度，然而从实际的和/或经济的观点来看，它们不是优选的。
取决于组分的溶解速率、温度、混合装置的效率、制备中的溶液(SP)的粘度等，获得溶液(SP)所要求的混合时间可以大范围地变化。
可以使用任何适合的混合设备。优选地，选择混合设备以减少截留在溶液(SP)中的空气量，这可能导致最终膜的缺陷。聚合物(P)和溶剂(S)以及混合物(PHA)的混合可以方便地在密闭容器中进行，任选地保持在惰性气氛下。已经发现惰性气氛、并且更确切地氮气氛对于溶液(SP)的制备特别有利。
通常，在本发明方法的步骤(ii)过程中的溶液温度下的溶液(SP)中聚合物(PSI)的溶解度应为相对于溶液(SP)的总重量按重量计大于10％、优选地按重量计大于12％、更优选地按重量计大于15％。
术语“溶解度”在此被定义为以每重量的溶液中的聚合物重量的方式测量的聚合物的最大量，该聚合物在给定的温度下溶解从而提供透明的、均匀的溶液而在该体系中不存在任何相分离。
出于此原因，步骤(ii)可以在超过室温的温度下进行。一旦制备了均匀且透明的溶液(SP)，溶液(SP)被加工成薄膜。
术语“薄膜”在此用于指的是在加工该溶液(SP)后获得的溶液(SP)的层。取决于膜的最终形式，该薄膜在形状上可以是平的(当要制造平膜时)或者是管状的(当要获得管状的或中空的纤维膜时)。
在加工步骤(ii)期间的温度可以与在制备步骤(i)期间的温度相同或可以不相同。在加工步骤(ii)期间的溶液(SP)的温度典型地不超过180℃，优选地它不超过170℃，更优选它不超过160℃，甚至更优选它不超过150℃。
在溶液(SP)的加工步骤(ii)期间，加工温度的下边界不是关键的，前提是溶液(SP)仍维持足够的溶解度和粘度特性。可以值得注意地使用环境温度。
然而，从实用的观点看，在加工步骤(ii)期间的溶液(SP)的温度总体上包括在30℃与70℃之间、优选地在30℃与50℃之间。
在加工步骤(ii)的温度下溶液(SP)的粘度典型地是至少1Pa.s。在所述条件下溶液(SP)的粘度典型地不超过100Pa.s。如以上提及的，此粘度窗口可以通过值得注意地调整溶液(SP)中的聚合物(PSI)、混合物(PHA)、试剂(A)和溶剂(S)的相对比例以及通过额外调整温度来适配。
常规技术可用于将溶液(SP)加工成薄膜，包括流延和湿纺。
根据膜(ME)的最终形式，可以使用不同的流延技术。当膜(ME)是平膜时，借助于流延刀或拉伸棒(draw-down bar)使溶液(S)在平支撑物上流延为薄膜，该支撑物典型地是板、带或织物、或另一种微孔支撑膜。
因此，在一个实施例中，方法(MM)包括使溶液(SP)在支撑物上流延成平薄膜的步骤(ii)。
中空纤维和毛细管膜(ME)可以通过所谓的湿纺法获得。在此种方法中，通常将溶液(SP)泵送通过喷丝头，该喷丝头是包括至少两个同心毛细管的环形喷嘴：用于溶液(SP)通过的第一外部毛细管以及用于支撑流体(一般称为“流(lumen)”)通过的第二内部毛细管。该流起到用于流延溶液(SP)的支撑物的作用，并且保持该中空纤维或毛细管的前体的孔开放。该流在纤维的纺丝条件下可以是气体，或者优选地是液体。该流及其温度的选择取决于最终膜的所需特性，因为它们可能对膜中孔的大小和分布产生显著影响。总体而言，该流对于该聚合物(PSI)而言不是强的非溶剂，或者可替代地，它含有用于该聚合物(PSI)的溶剂或弱溶剂。该流典型地是与用于该聚合物(PSI)的非溶剂和溶剂(S)可混溶的。该流的温度总体上接近该溶液(SP)的温度。
在该喷丝头的出口处，在空气或受控气氛中一段短暂的停留时间之后，使该中空纤维或毛细管前体与非溶剂接触，并且更具体地通常将其浸没在该非溶剂浴中，其中该聚合物沉淀从而形成中空纤维或毛细管膜。
因此，在第二实施例中，方法(MM)包括使该聚合物溶液环绕支撑流体流延成管状薄膜的步骤(ii)。该聚合物溶液的流延典型地通过喷丝头完成。该支撑流体形成该最终中空纤维或毛细管膜的孔。当该支撑流体是液体时，将该纤维前体浸入非溶剂浴还有利地将该支撑流体从该纤维的内部除去。
根据此实施例，该支撑流体通常选自用于聚合物(PSI)的非溶剂，并且更具体地选自水和脂肪族醇、优选地具有短链(例如从1至6个碳原子)的脂肪族醇、更优选地甲醇、乙醇和异丙醇、以及包含其的混合物。
可以使用所述优选的非溶剂的共混物，即，包含水和一种或多种脂肪族醇的共混物。
优选地，该支撑流体选自由以下各项组成的组：
-水，
-如上定义的脂肪族醇，以及其混合物。
最优选地，该支撑流体是水。
由于管状膜(ME)的直径较大，使用与用于生产中空纤维膜的方法不同的方法(MM)来生产管状膜(ME)。出于此目的，方法(MM)包括使该聚合物溶液在支撑管状材料上流延成管状薄膜的步骤(ii)。
在完成溶液(SP)的加工以获得薄膜(呈如以上详述的任何形式)之后，在步骤(iii)中使所述薄膜与非溶剂浴接触。此步骤总体上对于引起聚合物(PSI)从溶液(SP)中沉淀是有效的。因此，沉淀的聚合物(PSI)有利地形成最终的膜结构。
如在此使用的，术语“非溶剂”是用来指示不能溶解溶液或混合物的给定组分的物质。
用于聚合物(PSI)的合适的非溶剂是水和脂肪族醇，优选地具有短链(例如从1至6个碳原子)的脂肪族醇，更优选是甲醇、乙醇和异丙醇。可以使用所述优选的非溶剂的共混物，即，包含水和一种或多种脂肪族醇的共混物。优选地，该非溶剂浴的非溶剂选自由以下各项组成的组：-水，
-如上定义的脂肪族醇，以及其混合物。进一步此外，除了非溶剂外(例如，如上详述的，除水、脂肪族醇或水和脂肪族醇的混合物外)，非溶剂浴可以包含少量(典型地相对于非溶剂浴的总重量，高至40％wt，通常是25％wt至40％wt)的用于聚合物(PSI)的溶剂。使用溶剂/非溶剂混合物有利地允许控制该膜的孔隙率。该非溶剂通常选自与用于制备溶液(SP)的溶剂(S)易混合的那些。优选地，方法(MM)中的非溶剂是水。水是最便宜的非溶剂，并且可以大量使用水。有利地选择溶剂(S)以便在水中易混合并且可溶，这是本发明的方法的额外优势。
在沉淀浴中的非溶剂通常保持在至少0℃、优选地至少15℃、更优选地至少20℃的温度下。在沉淀浴中的非溶剂通常保持在小于90℃、优选地小于70℃、更优选小于60℃的温度下。
在流延薄膜与该非溶剂浴之间的温度梯度可能影响最终膜中的孔径和/或孔分布，因为它影响聚合物(PSI)从溶液(SP)中沉淀的速率。如果沉淀迅速，那么一般将在该流延薄膜与该非溶剂接触的表面上形成一层皮，这将典型地减慢该非溶剂在该聚合物溶液本体中的扩散，从而导致具有不对称结构的膜。如果沉淀缓慢，那么富含溶剂的液相(在与该非溶剂接触时形成)的成孔液滴通常倾向于附聚，而该聚合物溶液仍是流体。其结果是，该膜将具有更均匀、对称的结构。可以用常规的实验对于每种具体情况来确定该非溶剂浴的适当的温度。
通常在步骤(iii)中在该非溶剂浴中将成孔剂从膜中至少部分除去(如果不是完全除去)。
一旦从该沉淀浴移出，可以使该膜经受额外的处理，例如冲洗。作为最后的步骤，典型地干燥该膜。
如上所述，包含如上定义的聚合物(PSI)的膜(ME)是抗血栓形成的；特别地，已经观察到，包含本发明的聚合物(PSI)的膜(ME)比包含相应的未改性的芳香族砜聚合物的膜具有更高的抗血栓形成作用。此外，即使在除去所有或大部分成孔剂的洗涤步骤之后，渗透率和润湿性仍然较高。因此，在优选的实施例中，方法(MPUR)包括使用包含至少一种如上定义的聚合物(PSI)的膜(ME)，所述膜不含成孔剂，特别地不含PVP。不含成孔剂的膜(ME)可以如下获得：
-由如上定义的聚合物溶液(SP)，所述溶液(SP)不含成孔剂，特别地不含PVP；或
-通过使由包含至少一种如上定义的聚合物(PSI)、极性溶剂(S)和成孔剂的聚合物溶液(SP)获得的膜(ME)经受洗涤步骤。洗涤步骤典型地使用热水，通常在从40℃至90℃范围内、优选从70℃至90℃范围内、更优选80℃的温度下进行，或使用蒸汽在从110℃至135℃范围内的温度下进行，或使用次氯酸盐溶液在室温下进行。
包含至少一种如上定义的聚合物(PSI)的膜(ME)是本发明的另一方面，所述膜不含成孔剂。
包含至少一种如上定义的聚合物(PSI)和极性溶剂(S)的聚合物溶液(SP)是本发明的另一方面，所述溶液(SP)不含成孔剂。
为了避免疑问，表述“不含成孔剂”是指相对于膜(ME)或溶液(SP)的总重量，成孔剂的重量的量小于0.1％wt、或在从0％wt至0.1％wt范围内；优选地，该量小于0.09％wt.、小于0.05％wt.，或该量是0％。
出于以上原因，膜(ME)有利地用于其中生物流体是血液产品的方法(MPUR)中，所述方法(MPUR)在体外回路中进行。
在另一方面，膜(ME)可以有利地用于治疗患有肾脏功能受损的受试者，该方法包括使患者经受选自血液透析、血液滤过、血液浓缩或血液透析滤过的程序，所述程序用过滤装置进行，该过滤装置包括膜(ME)、优选具有从0.001μm至5μm的平均孔径的膜(ME)的中空纤维束。
如果通过援引方式并入本申请的任何专利、专利申请、以及公开物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。
现在将参考以下实例更详细地描述本发明，这些实例的目的仅是说明性的并且不旨在限制本发明的范围。
原材料
PSI是具有以下分子式的聚砜异山梨醇聚合物：
Figure BDA0002407343930000271
具有在94 000与99 000之间的Mw以及1.7至1.8的多分散性指数，以球粒或“软粒料”的形式可获得；在被用于原液溶液的制备之前，将PSI在烘箱中在50℃下干燥2小时，以便除去水分。
由苏威特种聚合物公司(Solvay Specialty Polymers)生产的
Figure BDA0002407343930000272
3000MP聚醚砜(PESU)。
N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAc)和异丙醇(IPA)是从Sigma
Figure BDA0002407343930000281
获得的
用于制造用于膜制造的砜聚合物的溶液(SP)的通用程序。
通过在从25℃至50℃范围内的温度下将选择的聚合物、溶剂和任选的成孔剂混合持续从30分钟至6小时范围内的时间来制备包含表1中所列成分的溶液(SP)。
成分在以下表1中列出：
表1
Figure BDA0002407343930000282
*在此表和下表中，C代表“对比”
多孔膜的制备
通过借助于自动化的流延刀使溶液SP1和SP1C在适合的光滑玻璃支撑物上形成薄膜来制备平片材多孔膜。通过将原液溶液、该流延刀和该支撑物保持在25℃的温度下以防止聚合物的过早沉淀来进行膜流延。刀间隙被设定为250μm。在流延后，获得多孔膜(ME)的薄膜并将其立即浸入凝结浴中以引起相转化。凝结浴由纯去离子水组成。在凝结后，在接下来的几天期间，将膜在纯水中洗涤若干次以除去残留的痕量溶剂。将膜(湿)储存在水中。
水通量渗透率测量:
在给定压力下穿过每个膜的水通量(J)定义为每单位面积和每单位时间渗透的体积。该通量通过以下等式计算：
Figure BDA0002407343930000291
V(l)是渗透物的体积，A(m2)是膜面积，并且Δt(h)是操作时间。因此，J以l/(h x m2)测量。
水通量测量在室温(23℃)下使用错流配置在1巴的恒定压力下进行。结果总结在此处的下表2a中。
表2a
Figure BDA0002407343930000292
**ME-1是由原液溶液SP-1获得的，而膜ME-1C是由原液溶液SP-1C获得的。
表2a中报告的数据表明，由包含PSI聚合物的原液溶液SP-1获得的膜ME-1比包含PES聚合物的膜ME-1C对于水更可渗透。
将膜ME-1和ME-1C在80℃下用水进行洗涤处理持续6小时并且用4000ppm NaOCl水溶液进行洗涤处理持续6小时以除去PVP，然后测量渗透率。结果报告于此处的下表2b中。
表2b
Figure BDA0002407343930000293
Figure BDA0002407343930000301
以上表2b中报告的结果表明，即使在洗涤处理和除去PVP之后，膜ME-1的水渗透率也比膜ME-1C的水渗透率更高。
重量孔隙率测量
根据如以下详述的重量法测定膜孔隙率(εm)。称重完全干燥的膜片并且将其在异丙醇(IPA)中浸渍24h；在此时间之后，用棉纸(tissue paper)去除过量的液体，并且再次测量膜重量。最后，由该样品的干重和湿重，可以使用以下公式评估膜的孔隙率：εm(％)＝
Figure BDA0002407343930000302
其中，Ww是湿膜的重量，Wd是干膜的重量，ρw是IPA密度(0.785g/cm3)并且ρP是聚合物密度(对于所用的聚合物(PSI)，等于1.37g/cm3)。对于所有膜类型，进行至少三次测量；然后，计算平均值和对应的标准偏差。
以下表3报告了在按原样的以及在80℃下用水洗涤处理6小时和用4000ppm NaOCl水溶液洗涤处理6小时之后的膜ME-1和ME-1C上进行的重量孔隙率测量的结果。
表3
Figure BDA0002407343930000303
表3中报告的结果表明，在洗涤并除去PVP之后，膜的孔隙率基本上保持不变。
接触角测量
在按原样的和用水洗涤(80℃/6小时)之后的膜上测量多孔膜ME-1和ME-1C的对水(5μL液滴)的静态接触角(SCA)。用由德国Krüss GmbH制造的DSA10装置进行测量。结果在表4中报告。
表4
Figure BDA0002407343930000311
结果表明在用水洗涤之前和之后，膜ME-1对水的接触角总是比膜ME-1C的接触角。因此，膜ME-1比膜ME-1C更可润湿。
非多孔致密膜(F)的制备
由原液溶液SP-2和SP-2C并且通过在40℃下借助于自动化的流延刀使每种原液溶液在适合的光滑玻璃支撑物上形成薄膜来制备用于进行血液凝结测试的非多孔平致密聚合物膜。刀刃间隙被设定在500μm下。在使薄膜流延之后，使溶剂在真空烘箱中在130℃蒸发4小时。
血液凝结测试(部分凝血活酶时间的测定)
根据F2382-04(2010年重新批准)[评估血管内医疗器械材料的部分凝血活酶时间(PTT)的标准测试方法(Standard Test Method for Assessment of IntravascularMedical Device Materials on Partial Thromboplastin Time(PTT))]评价与非多孔致密膜接触的血液的部分凝血活酶时间(一式两份)。
将由原液溶液SP-2和SP-2C获得的非多孔致密膜薄膜[下文中分别称为(ME-2)和(ME-2C)]的4cm2(2x 2cm)样品用30-35kGy灭菌并用1ml柠檬酸化血浆覆盖，然后在37℃下温育15分钟。在温育之后，将测试样品与兔脑头孢唑啉(RCB)溶液和CaCl溶液接触。
评价测试以及与1ml血浆接触的聚丙烯管(阴性对照)、4mm玻璃珠(阳性对照)和天然橡胶(生物材料参考；中度凝结活化剂)的平均PPT。使用以下等式计算出阳性对照、生物材料参考对照和由上述原液溶液获得的样品的以阴性对照的百分比计的凝固时间值：
Figure BDA0002407343930000321
结果在下表5中报告。
表5
膜 PTT
ME-2 96
ME-2C 88.4
由ME-2C获得的样品的阴性对照值％是88.4，而由ME-2获得的样品的值是96％。通过将这些百分比与F2382-04中报告的测试验收标准进行比较，可以理解，两种砜聚合物都是最低凝结活化剂，但是(PSI)比PES引起更少的凝结。

Claims (11)

1.一种用于生物流体的纯化方法[方法(MPUR)]，所述方法至少包括通过由具有重复单元的砜聚合物[聚合物(PSI)]获得的膜[膜(ME)]的过滤步骤，其中，相对于聚合物(PSI)的所有重复单元，多于50％摩尔为选自下组的重复单元(RPSI)，该组由具有在此以下的式(RPSI-1)和(RPSI-2)的那些组成：
Figure FDA0002407343920000011
其中：
-每个E’，彼此相同或不同并且在每次出现时，选自下组，该组由具有式(E’-1)至(E’-3)的那些组成：
Figure FDA0002407343920000012
-每个R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、醚、硫醚、羧酸、酯、酰胺、酰亚胺、碱金属或碱土金属磺酸盐、烷基磺酸酯、碱金属或碱土金属膦酸盐、烷基膦酸酯、胺和季铵；并且
-j’是零或1至4的整数；
是键或任选地包含一个或多于一个杂原子的二价基团；优选地T选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-C(CF3)2-、-C(＝CCl2)-、-C(CH3)(CH2CH2COOH)-、以及具有下式的基团：
Figure FDA0002407343920000021
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述膜(ME)包含相对于膜(ME)的总重量少于0.1％wt的量的成孔剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述聚合物(PSI)的重复单元(RPSI)是具有式(RPSI-1a)、(RPSI-1b)、(RPSI-1c)、(RPSI-2a)、(RPSI-2b)、以及(RPSI-2c)中任一式的重复单元：
Figure FDA0002407343920000022
Figure FDA0002407343920000031
其中R’、J’和T具有如权利要求1中定义的含义。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述聚合物(PSI)的重复单元(RPSI)是具有式(RPSI-1a)和(RPSI-2a)的重复单元，任选地与具有式(RPSI-1b)、(RPSI-2b)、(RPSI-1c)以及(RPSI-2c)的重复单元组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述聚合物(PSI)的重复单元(RPSI)是具有式(RPSI-1a)的重复单元，任选地与具有式(RPSI-1b)和(RPSI-1c)的重复单元组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，膜(ME)呈以下形式：平片材；管状膜，所述管状膜可能是具有大于3mm的直径的管状膜；具有包括在0.5mm与3mm之间的直径的毛细管膜；或具有小于0.5mm的直径的中空纤维。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述生物流体是血液。
8.如权利要求7所述的方法，所述方法借助体外回路进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述体外回路包括血液透析器，所述血液透析器包括如权利要求5中定义的呈中空纤维的圆柱形束形式的膜(ME)。
10.一种由具有重复单元的砜聚合物[聚合物(PSI)]获得的膜[膜(ME)]，其中，相对于聚合物(PSI)的所有重复单元，多于50％摩尔为选自下组的重复单元(RPSI)，该组由具有在此以下的式(RPSI-1)和(RPSI-2)的那些组成：
Figure FDA0002407343920000041
其中：
-每个E’，彼此相同或不同并且在每次出现时，选自下组，该组由具有式(E’-1)至(E’-3)的那些组成：
Figure FDA0002407343920000042
-每个R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、醚、硫醚、羧酸、酯、酰胺、酰亚胺、碱金属或碱土金属磺酸盐、烷基磺酸酯、碱金属或碱土金属膦酸盐、烷基膦酸酯、胺和季铵；并且
-j’是零或1至4的整数；
是键或任选地包含一个或多于一个杂原子的二价基团；优选地T选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-C(CF3)2-、-C(＝CCl2)-、-C(CH3)(CH2CH2COOH)-、以及具有下式的基团：
Figure FDA0002407343920000043
所述膜(ME)包含相对于膜(ME)的总重量少于0.1％wt的量的成孔剂。
11.一种聚合物溶液[溶液(SP)]，其包含：
a)至少一种具有重复单元的砜聚合物[聚合物(PSI)]，其中，相对于聚合物(PSI)的所有重复单元，多于50％摩尔为选自下组的重复单元(RPSI)，该组由具有在此以下的式(RPSI-1)和(RPSI-2)的那些组成：
Figure FDA0002407343920000051
其中：
-每个E’，彼此相同或不同并且在每次出现时，选自下组，该组由具有式(E’-1)至(E’-3)的那些组成：
Figure FDA0002407343920000052
-每个R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、醚、硫醚、羧酸、酯、酰胺、酰亚胺、碱金属或碱土金属磺酸盐、烷基磺酸酯、碱金属或碱土金属膦酸盐、烷基膦酸酯、胺和季铵；并且
-j’是零或1至4的整数；
是键或任选地包含一个或多于一个杂原子的二价基团；优选地T选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-C(CF3)2-、-C(＝CCl2)-、-C(CH3)(CH2CH2COOH)-、以及具有下式的基团：
Figure FDA0002407343920000061
以及
b)极性溶剂(S)，
所述溶液(SP)包含相对于溶液(S)的总重量少于0.1％wt的量的成孔剂。
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