JP2001199891A - 家禽における骨粗鬆症の予防および処置用の医薬製品の製造のためのチルドロン酸およびその誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 家禽の骨粗鬆症を予防および処置すること。 【解決手段】 家禽の骨粗鬆症を予防および処置するた
めに、医薬製品の調製物中での、チルドロン酸、その薬
学的に受容可能な塩のうちの１つ、その水和物のうちの
１つおよびそれらの混合物からなる群から選択される活
性物質を投与すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、家禽、より詳細に
は雌鶏の骨粗鬆症の予防および処置のための医薬製品の
調製の際の、チルドロン酸（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ ａ
ｃｉｄ）、その製薬的に許容される塩の１つ、またはそ
の水和物のうちの１つの使用に関する。雌の鳥は、無機
質が豊富である卵殻（その中の主要なものの内の１つは
カルシウムである）を生産するために、特にストレスの
かかる骨代謝を備えている。雌鳥の骨は２つの必須な機
能を満たしている：全ての脊椎動物に共通である力学的
機能（これは空間内で体を維持する特性を与える）、お
よび雌の鳥に特異的である生理学的機能（卵殻を産生す
る目的で容易に流出（動員）し得るカルシウム貯蔵を形
成することによる）。力学的機能は、２つの型の骨によ
って提供される：骨の外殻を形成する皮質性の骨、およ
び骨の内側の力にならって配向した骨のフレーム（ｂｏ
ｎｙ ｆｒａｍｅ）を構成する小柱（脊髄）骨（ｔｒａ
ｂｅｃｕｌａｒ ｂｏｎｅ）。本質的に、生理学的機能
は、第３の型の骨、特定の長骨または平坦な骨の空洞を
占める骨髄（骨）（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｂｏｎｅ）に
よって提供される。骨髄骨は小柱骨のフレームの間を発
達する。この骨は非常にもろく、それゆえ力学的機能は
提供しない。

【０００２】産卵期間の間、骨髄骨は吸収−形成のサイ
クルを受け、各サイクルは卵の形成を伴う。吸収される
際に、骨髄骨は卵殻の産生に必要とされる大量のカルシ
ウムを放出する。この吸収を伴う形成により、次のサイ
クルにおいて流出する髄質でのカルシウム保存の再構築
が可能となる。

【０００３】雌の鳥の中でも、雌鶏、特にヒト消費用の
ための卵を産卵する雌鶏は、その骨代謝に非常にストレ
スのかかる種である。特に、遺伝的選択および栄養の分
野での不断の進歩により、最近の３０年にわたり、雌鶏
一匹あたりが産卵する卵の数の一定の増加が導かれてき
た。雌鶏１匹が産卵期間の１年に３００個を超える卵を
産卵することは、いまや一般的なことである。生産期の
最高時には、雌鶏は毎日１個の卵を産卵する。逆説的な
ことに、この変化には、動物のサイズの減少、それゆえ
特に、骨格により示されるカルシウム貯蔵の容量の減少
が伴っている。

【０００４】雌鶏での骨代謝は、未だ完全には研究され
ていない。しかしながら、骨髄骨および骨格骨（ｓｔｒ
ｕｃｔｕａｌ ｂｏｎｅ）が産卵に関係して受ける変化
はより良く理解され始めている（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ
Ｓ．らによる文献、Ｒｅｓ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．、５
３、５２〜５８、Ｍｉｌｌｅｒ Ｓ．Ｃ．、１０３〜１
１６頁およびＷｈｉｔｅｈｅａｄ Ｃ．Ｃ．ら、２６５
〜２８０頁、「ＢｏｎｅＢｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｋ
ｅｌｅｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｐｏｕｌｔ
ｒｙ」に発表、１９９２、Ｃ．Ｃ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ
編、Ｃａｒｆａｘ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙを参照のこと）。産卵が進むにつれて、卵殻の生産
およびこの期間にわたる生産の維持を確実にするために
骨髄骨の容量は段階的に増加する。骨髄骨に保存された
カルシウムは、主に食物カルシウムに由来する。しかし
ながら、骨格骨もまた、骨髄カルシウムの貯蔵に構成に
寄与する。それゆえ、産卵が進行するにつれて徐々に、
各産卵サイクルで骨髄骨が不変的な再構築を受ける一
方、骨格骨（皮質骨および小柱骨）は（再）吸収を受
け、カルシウムを放出し、これは次いで骨髄骨内に貯蔵
される。この吸収は、新しい骨格骨の形成により補われ
ることがない。この現象の結果は、骨無機質化（石灰
化）を伴わない産卵期の骨格骨の損失である。これが、
雌鶏の骨粗鬆症を特徴付ける。この骨損失の段階的なプ
ロセスに先立って骨格骨のもう一つの損失が起こってお
り、この場合は、その後に骨髄骨が形成され産卵が始ま
る約２週間前の卵胞の発達が開始される。（Ｗｉｌｓｏ
ｎ Ｓ．ら、Ｒｅｓ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．、１９９８、６
４、３７〜４０）。それゆえ、骨粗鬆症は産卵期の雌鶏
の初期に、性的に成熟した時点から始まる：この段階で
の骨格骨の損失は骨髄骨の形成を伴う。これは産卵期に
わたり続く：次いで、卵殻の産生に必須である骨髄骨の
再構築を伴う。

【０００５】雌鶏の骨粗鬆症の結果は、種々の性質（医
学的、福祉的および経済的）のものである。具体的に
は、皮質骨および小柱骨物質の損失は、骨格のもろさが
原因であり、これは産卵期の自然骨折の発生、または産
卵期の終わりに屠殺場への運搬の間の動物の取り扱いに
より引き起こされる骨折の発生を導く。運動性障害は骨
格のもろさに関連し、この障害は、動物の運動の減少、
または運動阻害にさえ至り、ついにはもはや餌を食べる
ことができずに死に至る。このように、動物の健康に疑
問が生じる（骨折の痛み、動きの制限、食餌不足）。最
終的に、経済的観点から、骨粗鬆症は、死亡率、卵産生
の減少、および骨折を有する雌鶏の死体の経済的価値の
欠乏に関連して、損失を生じる。

【０００６】付随する結果に起因して、骨粗鬆症は、ヒ
ト消費用の卵を産卵する雌鶏を飼育する産業の主な関心
事の内の１つである（Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｔ．Ｇ．ら、１
９９８、Ｐｏｕｌｔｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ、７７、１７
９８〜１８０２）。産卵期の雌鶏における骨粗鬆症の進
行の程度を減少するための解決方法に関する研究は、こ
の産業における多大な必要性に対応する。

【０００７】

【従来の技術】医薬目的のビスホスホン酸誘導体、また
はビスホスホネートは、現在周知である。それらの薬理
学的特性、および哺乳動物（特にヒト）におけるそれら
の治療的使用は、非常に良く報告されている。ビスホス
ホン酸誘導体は、骨に対して抗吸収特性を及ぼし、そし
て骨再構築に調節作用を及ぼす。これらの化合物の主な
細胞標的は、骨吸収に責任のある細胞である破骨細胞で
ある。細胞性作用のメカニズムは解明中である。現在、
ビスホスホネートのファミリーの中では、破骨細胞の代
謝に、異なった作用を示す２つのグループの化合物が見
出される：窒素官能性、特にアミン官能性を欠く化合
物、ならびにそのような官能性を有する化合物。第一の
グループは、エチドロン酸（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）、クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ）およびチルドロン酸のような化合物を含む。これら
の化合物は、部分的には、細胞中で形成された代謝物を
介してその細胞傷害作用を破骨細胞に及ぼす：これらの
代謝物は、ＡＴＰの加水分解不可能なヌクレオチドアナ
ログである（Ａｕｒｉｏｌａ Ｓ．ら、１９９７、Ｊ．
Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ、７０４、１８７〜１９５、Ｒｏｇ
ｅｒ Ｍ．Ｊ．ら、１９９９、Ｂｏｎｅ、２４ ７３Ｓ
〜７９Ｓ）。第二のグループ（窒素官能基を含むビスホ
スホネート）には、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉ
ｃ ａｃｉｄ）、アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉ
ｃ ａｃｉｄ）、リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）およびイバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）のような化合物が含まれる。これらの
化合物は、メバロン酸代謝経路の阻害を介して細胞傷害
作用を及ぼし、この作用は破骨細胞の破骨作用に必要と
されるタンパク質活性化の欠損を導く（Ｌｕｃｋｍａｎ
Ｓ．Ｐ．、１９９８、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒ
ｅｓ．、１３、５８１〜５８９）。

【０００８】この細胞レベルで異なる作用様態は、骨吸
収に対する薬理学的影響の強度の差異に対応する。非窒
素系ビスホスホネートは、おそらく窒素化合物よりも強
力ではない。例として、ラットでの骨吸収のモデルに対
して阻害効果を導く最も低量の皮下用量は、アレンドロ
ン酸を用いた場合はチルドロン酸を用いた場合よりも３
００〜４００倍低い（Ｇｅｄｄｅｓ Ａ．、１９９４、
「Ｂｏｎｅ ａｎｄＭｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＢＶ出版、
２６５〜３０６頁）。

【０００９】薬理学的効果における差異は、医薬製品と
しての市場化認可書における、これらの化合物の利益に
ついての指標中に、臨床的に見出される。これらの中で
も、更年期の女性の骨粗鬆症は、ビスホスホン酸誘導体
に関する好ましい指標である。この指標に対して、多数
の誘導体が市場で認可を受けている；アレンドロン酸の
場合、一日あたりのヒト１人の用量は経口で１０ｍｇで
ある（Ｌｏｕｒｗｏｏｄ Ｄ．Ｌ．、１９９８、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１８、７７９〜７８９）。
他の化合物はこの指標での有効性を実証されていない。
チルドロン酸の場合、一日あたりのヒト１人の用量は経
口で５０または２００ｍｇである（Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒ
Ｊ．Ｙ．１９９８、Ｂｏｎｅ、２３（５）補遺、Ｓ５
９４）。この指標（骨粗鬆症）での２つの化合物の間の
１日の用量の比は、５〜２０である。すなわち、上記の
吸収阻害のモデルでの同じこれら２つの化合物間の比よ
りも非常に少ないことに留意すべきである。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】鳥類では、骨粗鬆症の
処置および予防におけるビスホスホン酸誘導体の効果に
ついては今日までほとんど研究が行われていない。その
ような研究は、アレンドロン酸のみ行われている。最初
の研究は、産卵期の雌鶏における性的成熟に伴って生じ
る小柱骨の吸収に対し、１６週齢の段階から初卵の産卵
（この段階で、ふ蹠骨の基部領域で組織形態学的な試験
を行うために雌鶏は屠殺される）まで１週間に２回、
０．０１ｍｇ／ｋｇの用量でこの製品が皮下投与された
場合にこの化合物が阻害効果を有することを実証してい
る（Ｔｈｏｒｐ Ｂ．Ｈ．ら、１９９３、Ａｖｉａｎ
Ｐａｔｈｏｌ．、２２、６７１〜６８２）。第２の研究
は、わずかに異なる投与プロトコールを使用する：１４
週齢から、再度、アレンドロン酸を、全投与量を２週間
にわたって一定の間隔で６回に分割して、０．０１ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下投与する（すなわち、各雌鶏に対し
て計０．０６ｍｇ／ｋｇの用量を投与する）（Ｗｉｌｓ
ｏｎ Ｓ．ら、Ｒｅｓ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．、１９９８、
６４、３７〜４０）。この研究では、コントロール群お
よび処置群の全雌鶏の半分を産卵の開始時に屠殺し、産
卵の開始の約１８週間後に残り半分を屠殺する。先の研
究と同様に、この研究は初卵の産卵の前に生じる骨吸収
に対するアレンドロネートの阻害効果を実証している。
両方の場合において、処置した雌鶏での小柱骨の体積
は、コントロールの雌鶏よりも平均２５〜３０％高い。
１８週間の産卵の後、処置した雌鶏はさらに、コントロ
ールの雌鶏のものよりも約３５％高い小柱骨体積を有し
ているが、両方の動物群では、骨粗鬆症のプロセスの進
行を伝える脊椎骨減少は、産卵の開始時の脊椎骨体積の
約２５〜３０％と同等であり、そしてこれらに相当す
る。それゆえ、これら２つの研究により、アレンドロン
酸が産卵開始前の骨髄骨の形成に伴う骨減少を軽減する
と結論付けられたが、産卵期間の骨髄骨の再構築に伴う
骨減少を有意に軽減するとは結論付けることはできな
い。

【００１１】それゆえ、これらの研究は、ビスホスホン
酸誘導体が産卵期の雌鶏における骨粗鬆症を部分的に予
防することは可能であるが、しかしながら、産卵期間中
に骨髄骨の再構築に伴う骨吸収の阻害を行うことはない
ことを示唆する。さらに、これらの研究は、産卵の開始
時には有意ではないが、産卵の経過において有意となる
骨髄骨の体積の減少をアレンドロン酸が固定することを
示した：産卵開始後１８週間の間アレンドロン酸で処置
した雌鶏は、コントロール動物の骨髄骨体積よりも約２
０％少ない骨髄骨体積を有する。ビスホスホン酸誘導体
の投与は卵殻の形成、そして結果として卵の形成に影響
を与え得ることを示すと思われるので、この結果は不都
合である。発表された研究は、産卵前の処置の間におけ
る卵の産生に関してはどのような結果も報告してない。
しかしながら、Ｔｈｏｒｐらによる研究は、ビスホスホ
ネートが産卵期間中に投与されるときの卵産生に対する
有害な影響（使用される用量の関数として産卵の減少ま
たは停止すら伴う）もはっきりと実証している。

【００１２】それゆえ、産卵開始の前に投与されたビス
ホスホン酸誘導体が雌鶏の骨粗鬆症を処置または予防す
るに有効である可能性はあるが、それらは主に産卵開始
前の骨髄骨の形成に伴う骨減少の部分阻害に作用し、産
卵の間の骨髄骨の再構築に伴う骨欠損に対しては何ら効
果を有さないことが、参考文献から考えられる。さら
に、骨減少に対する阻害効果は、品質の良い卵殻の産
生、または卵の産生さえも犠牲にすることを免れ得な
い。このことは、雌鶏の骨粗鬆症の処置または予防での
ビスホスホネートの潜在的な価値に疑問を据える；事
実、飼育者にとって経済的に満足するためには、卵を産
生する能力を維持するための処置が必須である。

【００１３】推定により、そしてそれゆえ満足の行かな
いことに、さらに高い（３００〜４００倍高い）用量の
チルドロン酸を用いての効果はアレンドロン酸を用いて
行った実験と同様であることが予想され得る（すなわ
ち、皮下で全用量は２０〜２５ｍｇ／ｋｇ）。一方では
ヒトに対してチルドロン酸を用いて行った実験と、他方
ではアレンドロン酸を用いた実験と比較すると、より低
い容量のチルドロン酸（最適未満の用量）は、月経停止
後の骨粗鬆症の処置で有意な結果を得るためには不充分
であることが考えられる。

【００１４】

【課題を解決するための手段】しかしながら、予想外な
ことに、本発明者らは、最適な用量には及ばない用量の
チルドレン酸が、産卵開始前の骨髄骨の形成に伴う骨減
少を阻害するだけではなく、産卵期の間の骨髄骨の再構
築に付随する骨減少を阻害することにより、家禽、例え
ば雌鶏の骨粗鬆症を予防することを実証した。この結果
はさらに注目に値するものである。なぜならば、チルド
ロン酸は産卵の開始前に数週間投与され、製品の効果は
投与終了後、数ヶ月の間、なお測定可能であったからで
ある。この骨粗鬆症の処置に対するポジティブな効果
は、骨髄骨に対するネガティブな効果を伴わない。チル
ドロン酸は産卵期の間の骨髄骨発達の損傷を起こさな
い。アレンドロン酸の投与により観察される品質の良い
殻または卵の産生に対する望ましくない影響は、懸念す
る必要がない。

【００１５】より詳細には、本発明は、チルドロン酸、
その薬学的に受容可能な塩のうちの１つ、その水和物の
うちの１つおよびそれらの混合物から選択される活性物
質の、家禽、および例えば、雌鶏、アヒルまたはウズラ
の骨粗鬆症を予防または処置するための医療製品の調製
物中での使用に関する。好ましくは、処置される家禽は
家畜用の雌鶏である。本発明はまた、骨粗鬆症の予防お
よび処置が卵産生の収率に悪影響を与えることなく行わ
れる前記活性物質の使用、骨粗鬆症の予防および処置が
産卵期間の骨髄骨の発達を阻害することなく行われる前
記活性物質の使用、骨粗鬆症の予防および処置が確実に
産卵開始の前および後の骨減少を阻害する前記活性物質
の使用、活性物質がチルドレン酸のナトリウム塩、好ま
しくは、二ナトリウム塩である前記活性物質の使用に関
する。さらに、本発明は、医薬製品が経口、非経口また
は経鼻投与に適切である前記活性物質の使用、該医薬品
のの投与が産卵開始の平均年齢の６週間前に始まる前記
活性物質の使用、該投与が産卵の開始前に１回のみ行わ
れるかまたは定期的な間隔で行われる前記活性物質の使
用、該投与における各用量が体重１ｋｇあたり０．５〜
５０ｍｇの活性物質を含有する前記活性物質の使用に関
する。

【００１６】用語「チルドロン酸」とは、以下の式に対
応する化合物を意味する：

【化１】

【００１７】

【発明の実施の形態】この化合物の製薬的に許容される
無機もしくは有機の酸または塩基の塩もまた、本発明の
状況において使用され得る。酸との塩の例は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、硫酸水素塩（ｈｙｄｒ
ｏｇｅｎ ｓｕｌｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉ
ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタンスル
ホン酸塩、メチルスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、グ
リコール酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン
酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、グルタル酸塩、トルエンスルホン酸塩およ
びアスコルビン酸塩である。言及し得る無機または有機
塩基を有する塩の例は、アンモニウム塩およびアルカリ
金属の塩、例えば、ナトリウム塩である。チルドロン酸
のナトリウム塩、および特に、そのジナトリウム塩が活
性物質としてさらに特に好ましい。同様に、これらの化
合物の水和物が本発明に従って使用され得る。

【００１８】投与経路は、経口経路、非経口経路または
経鼻経路であり得る。経口経路を介する場合、処置は飲
料水中にて投与され得る。非経口経路を介する場合、皮
下、皮内、筋肉内、静脈内または関節内経路が使用され
得る。経鼻経路が使用される場合、処置は、あらかじめ
医薬製品が組み込まれている液体、好ましくは水の微細
な液滴を空気中に分散するためのデバイスにより投与さ
れ得る。このようなデバイスは、例えば、ネブライザ
ー、アトマイザー、バポライザーまたはエアロゾルであ
る。

【００１９】医薬製品の投与の薬学的形態は、投与経路
に依存する。経口経路を介する場合、飲料水に溶解され
得る形態が好ましい。とりわけ、経口散剤、即時溶解錠
（ｆａｓｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ）、
発泡錠（ｅｆｆｏｒｒｅｓｃｅｎｔ ｔａｂｌｅｔ）お
よび飲料溶液の記載がなされ得る。非経口経路に関して
は、処置は液体の形態、好ましくは水溶液、懸濁液、イ
ンプラントまたは凍結乾燥調製物の形態で処置が投与さ
れ得る。

【００２０】経口経路を意図される調製物は、チルドロ
ン酸に加えて、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤および適切な
バルク賦形剤を含有する。使用され得るバルク賦形剤
は、ラクトース、セルロースおよびでんぷんである。使
用され得る滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、Ｌ−ロイシンおよび、例えば、グリセリルト
リベヘナートである。使用され得る崩壊剤は、カルボキ
シメチルデンプンナトリウム、架橋型カルボキシメチル
セルロースナトリウム、および、例えば、架橋型ポリビ
ニルピロリドンである。使用され得る流動剤は、純粋な
シリカか、またはコロイド状二酸化ケイ素である。

【００２１】本発明はまた、瞬時溶解（ｉｎｓｔａｎｔ
−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）経口製剤、および本発明に従
う組成物とともに発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）
を添加することにより得られる発泡経口製剤に関する。
使用され得る発泡剤は、酒石酸と炭酸水素ナトリウム、
またはクエン酸と炭酸水素ナトリウムとの組み合わせで
ある。

【００２２】本発明はまた、瞬時溶解錠、発泡錠および
コーティングで被われた錠剤に関する。欧州特許第ＥＰ
３３６ ８５１号に記載のラウリル硫酸ナトリウムを
含有する組成物が特に適切である。

【００２３】注射用調製物は、１つ以上のビスホスホン
酸誘導体を、ｐＨ調節剤、緩衝液、懸濁化剤、溶解補助
剤、安定剤、等張化剤および／または保存剤とともに混
合し、そしてこの混合物を従来的なプロセスに従って静
脈内、皮下、筋肉内、皮内または関節内注射に加工する
ことにより調製される。必要であれば、従来的なプロセ
スに従って注射用調製物は凍結乾燥され得る。

【００２４】懸濁化剤の例としては、メチルセルロー
ス、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アカシア、粉末型ガムトラガカント、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースおよびポリエトキシ
型モノラウリン酸ソルビタンが挙げられる。

【００２５】溶解補助剤の例としては、ポリオキシエチ
レンで固化されたひまし油、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ
８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化モノラウリン酸
ソルビタン、マクロゴールおよびひまし油脂肪酸のエチ
ルエステルが挙げられる。

【００２６】さらに、安定剤としては、亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが挙げられる
が、他方、保存剤としてはｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェ
ノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが挙げられ
る。等張化剤の例はマンニトールである。

【００２７】注射用液剤または懸濁液剤の調製に際し、
それらが確実に血液と等張になるように注意するのが望
ましい。得られる効果は、産卵開始（兆候が現れる）前
にチルドロン酸を投与する場合に最大になる。チルドロ
ン酸の投与は、産卵が開始される平均年齢になる２ヶ月
前、好ましくは６週前に開始するのが有利である。治療
期間は、投与経路に応じて変わる。チルドロン酸は１回
だけ投与することもできるし、２，３日または２，３週
間の間隔（規則的な間隔が好ましい）をあけて投与する
こともできる。産卵開始の時点でチルドロン酸の投与を
中止するのが好ましい。投与の周期は、投与経路および
用量も考慮して選択すべきである。投与は、経鼻、経口
または非経口で行うことができる。

【００２８】経口または経鼻経路の場合、１日１回、２
日に１回または週１回の周期で繰り返し投与するか、ま
たは２日〜６日毎の規則的な間隔で治療薬を投与するの
が好ましい。投与毎の用量は、１回で投与しても、また
は数時間にわたって分割投与しても、もしくは２，３時
間の期間にわたって継続的に投与してもよい。非経口経
路の場合、１回注射もしくは１日１回、２日に１回また
は週１回の周期で繰り返し注射として治療薬を投与して
もよく、または２日〜６日毎の規則的な間隔で治療薬を
投与してもよい。好ましい非経口経路の治療周期は、１
回注射である。推奨用量は、投与経路に応じて変わる。
経口または経鼻経路の場合、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの
投与用量であり、１〜２０ｍｇ／ｋｇが好ましい。非経
口経路の場合、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与用量であ
り、０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇが好ましい。

【００２９】

【実施例】ナトリウム塩の形態のチルドロン酸（チルド
ロン酸ジナトリウム）を皮下１回投与した場合の効果を
評価するために、１５〜１７週齢のＩＳＡブラウン種の
メンドリ総数２１６羽を３グループに分割する。３種類
の用量：０、１および１０ｍｇ／ｋｇ（チルドロン酸／
ｋｇに相当する量）を比較する。チルドロン酸は、トリ
１羽当たりの注射量が１ｍｌ／生体重量キログラムとな
るように、注射用水溶液剤の形態で投与する。したがっ
て、１および１０ｍｇ／ｋｇの用量に対し、それぞれ濃
度０．１％および１％のチルドロン酸を用いる。対照グ
ループには、水を注射用製剤のプラセボとして投与す
る。注射は、皮層胸筋の上の領域に皮下注射を行う。

【００３０】メンドリは、温度および湿度をコントロー
ルした同じ建物内の独立したケージに収容する。各動物
は、翼に付けたリング上の数字にて区別される。メンド
リには、同じ産卵メンドリ用標準飼料を、実験期間を通
して自由に与える。飲用水もまた自由に与える。この種
のメンドリに産卵兆候が現れる平均齢は、２０週齢であ
る。したがって、処置と産卵兆候齢の間の平均の遅延期
間は、３〜５週間でなければならない。実験期間は４０
週間である。実験が終了する時点で、メンドリは、５５
週齢である。小柱骨および骨髄骨の体積を測定するため
の、足根中足骨の１つの基部に近い領域の石灰質を除い
た切片を用いる組織形態学的試験を行うために、初卵を
産んだ時点で総数の半分のメンドリを屠殺する。残りの
半分のメンドリは、５５週齢（すなわち、産卵後３４週
間）までモニターし、この時点ですべてを屠殺する。こ
れらにおいて、初卵産卵後に屠殺したメンドリで行った
ものと同じ骨試験を行う。一因子変数分析（用量因子）
を用いて、骨パラメーターを比較する。組織形態学的試
験から、評価すべき骨の構造における変化がわかる。

【００３１】１．足根中足小柱骨の体積 産卵兆候の時点では、小柱骨の体積は、グループ間で有
意な差異がある（ｐ＝０．０１）ことがわかる（表１参
照）。グループの２×２比較を行うと、チルドロン酸で
処置した２つのグループ間の有意な差異がさらに明確に
明らかになり、その２つの処置グループ間の差異は、用
量−効果の関係を表す。したがって、１０ｍｇ／ｋｇの
用量では、産卵開始に先立つ小柱骨の損失は、比較的小
さいことが明らかである。対照と比較すると、１０ｍｇ
／ｋｇの用量では、小柱骨の体積の増加は、１２％であ
る。５５週齢の時点では、グループ間に非常に大きな有
意な差異がある（ｐ＜０．０１）。ここでもまた、明白
な用量−効果関係があり、１０ｍｇ／ｋｇの用量での小
柱骨の体積は、対照の小柱骨の体積よりも、有意に高く
なる。１ｍｇ／ｋｇの用量および対照の間の差異もまた
大きいものである。さらに、１ｍｇ／ｋｇの用量では、
産卵中に小柱骨の損失が起こらないことに留意すべきで
ある。

【００３２】

【表１】チルドロン酸の用量（ｍｇ／ｋｇ）との関数と
しての産卵兆候時および５５週齢時のメンドリの足根中
足骨の小柱骨の体積（％）

【００３３】小柱骨は、骨の構造保全を維持するのに寄
与する。この実験で得られる結果から、チルドロン酸
が、産卵中の骨の再造形にともなう小柱骨損失の予防に
おいて有意な効果をもつことが示される。１０ｍｇ／ｋ
ｇの用量において得られる結果からは、このような予防
効果は投与された用量の関数として達成されうるけれど
も、産卵開始前の骨髄骨の形成にともなう小柱骨損失の
予防における効果の程度はやや低い。産卵兆候の２，３
週間前にチルドロン酸を１回注射で投与する場合に、こ
れらの効果がすべて非常に顕著である。すなわち、数週
間または数ヶ月前でも、これらの効果は観察された。こ
れらの効果の結果として、産卵の進行にともなって、メ
ンドリの骨の構造保全が維持される。これは、メンドリ
の骨粗鬆症の予防における決定的因子である。

【００３４】２．足根中足骨髄骨の体積 産卵開始の時点では、骨髄骨の体積は、まだ非常に小さ
い。このことは、骨髄骨が新しく形成されることを表す
ものであり、その形成は産卵兆候の約２週間前に開始さ
れる。個体による変動が、特に大きい。統計的分析から
は、グループ間に、どのような有意な差異も現れない。
対照よりもチルドロン酸で処置された動物において平均
値が小さいことがわかる。５５週齢の時点では、平均骨
髄骨の体積は、グループ間で有意な差異はない。したが
って、チルドロン酸を投与しても、産卵中の骨の再造形
は、実質的には変更されない。この結果は、産卵兆候前
に処置され、産卵兆候後約１８週の時点で試験される動
物において骨髄骨の体積が有意に減少するという、アレ
ンドロン酸で得られる結果とは異なる。その段階でもま
だ個体差が大きい。しかし、産卵中の骨髄骨の再造形の
強度については、対照動物とチルドロン酸で処置された
動物との間の差異は明らかである。骨髄骨の体積は、対
照においては、産卵の３４週間後に平均して６倍になる
が、１ｍｇ／ｋｇの用量では、９倍に、１０ｍｇ／ｋｇ
の用量では１３倍になる。この用量において、骨髄骨の
体積は、対象動物よりも平均２０％大きい。

【００３５】

【表２】チルドロン酸の用量（ｍｇ／ｋｇ）との関数と
しての産卵兆候時および５５週齢時のメンドリの足根中
足骨の骨髄骨の体積（％）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 家禽の骨粗鬆症を予防および処置するた
   めの医薬製品の製造における、チルドロン酸、その製薬
   的に許容される塩のうちの１つ、その水和物のうちの１
   つおよびそれらの混合物からなる群から選択される活性
   物質の使用。
2. 【請求項２】 前記家禽が家畜雌鶏である、請求項１に
   記載の使用。
3. 【請求項３】 前記骨粗鬆症の予防および処置が、卵産
   生の収率に悪影響を与えることなく行われる、請求項１
   に記載の使用。
4. 【請求項４】 前記骨粗鬆症の予防および処置が、産卵
   期間の骨髄骨の発達を阻害することなく行われる、請求
   項１に記載の使用。
5. 【請求項５】 前記骨粗鬆症の予防および処置が、確実
   に産卵開始の前および後の骨減少を阻害する、請求項１
   に記載の使用。
6. 【請求項６】 前記活性物質が、チルドレン酸のナトリ
   ウム塩、好ましくは、二ナトリウム塩である、請求項１
   に記載の使用。
7. 【請求項７】 前記医薬製品が経口、非経口または経鼻
   投与に適切なものである、請求項１に記載の使用。
8. 【請求項８】 前記投与が産卵開始の平均年齢の６週間
   前に始まる、請求項７に記載の使用。
9. 【請求項９】 前記投与が産卵の開始前に１回のみ行わ
   れるか、または定期的な間隔で行われる、請求項７に記
   載の使用。
10. 【請求項１０】 投与される各用量が体重１ｋｇあたり
    ０．５〜５０ｍｇの活性物質を含有する、請求項７に記
    載の使用。