JP2001151697A - 新規ワクチン組成物及び界面活性剤の免疫用アジュバントとしての使用 - Google Patents
新規ワクチン組成物及び界面活性剤の免疫用アジュバントとしての使用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 実質的に油相を持たないワクチン組成物にお
けるアジュバンドとしての界面活性剤の提供。 【解決手段】 少なくとも一つの抗原、又は少なくとも
一つの、アミノ酸配列を含有する化合物のインビボジェ
ネレーター及び免疫用アジュバントとしての全体のHLB
数が５〜１５を有する界面活性剤又は界面活性剤の混合
物、医薬品としてのその使用、及び前記界面活性剤の免
疫用アジュバントとしての使用である。
けるアジュバンドとしての界面活性剤の提供。 【解決手段】 少なくとも一つの抗原、又は少なくとも
一つの、アミノ酸配列を含有する化合物のインビボジェ
ネレーター及び免疫用アジュバントとしての全体のHLB
数が５〜１５を有する界面活性剤又は界面活性剤の混合
物、医薬品としてのその使用、及び前記界面活性剤の免
疫用アジュバントとしての使用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ワクチン組成物用
の新規アジュバント、及び少なくとも一つの抗原、特
に、ウイルス、細菌、又は寄生生物由来の抗原と、少な
くとも一つのアジュバントを含む組成物に関する。
の新規アジュバント、及び少なくとも一つの抗原、特
に、ウイルス、細菌、又は寄生生物由来の抗原と、少な
くとも一つのアジュバントを含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】不活化ワクチン、又は精製された抗原を
含有するワクチンは、有害な副作用を避けることができ
るので、その開発は、益々重要となっている。しかしな
がら、抗原の特質を改良すると、それらの免疫原性が損
われる。このために、それらは、免疫用アジュバントと
組み合わされる。
含有するワクチンは、有害な副作用を避けることができ
るので、その開発は、益々重要となっている。しかしな
がら、抗原の特質を改良すると、それらの免疫原性が損
われる。このために、それらは、免疫用アジュバントと
組み合わされる。
【０００３】免疫用アジュバントは、ウイルス、微生
物、又は合成物由来の抗原の存在下で投与したときに、
免疫系の反応を増大する生産物である。それらは、投与
部位に、続いて、リンパ節に多量のマクロファージを出
現させ、特定の免疫グロブリン、抗体の産生を増加さ
せ、免疫防御機構に関与する多くの細胞を刺激する。
物、又は合成物由来の抗原の存在下で投与したときに、
免疫系の反応を増大する生産物である。それらは、投与
部位に、続いて、リンパ節に多量のマクロファージを出
現させ、特定の免疫グロブリン、抗体の産生を増加さ
せ、免疫防御機構に関与する多くの細胞を刺激する。
【０００４】これらのアジュバントは、本来、多様であ
る。それらは、例えば、リポソーム又はエマルジョンか
らなり得る。
る。それらは、例えば、リポソーム又はエマルジョンか
らなり得る。
【０００５】極めて効果的なフロイントのアジュバン
ト：それらは、ミネラルオイルとマニトールエステルの
混合物から得られ、死滅したミコバクテリウムを含有し
得る。等しい割合でフロイントのアジュバントと水性抗
原性溶媒を混合することによって調製したワクチンは、
実験室の研究用に、世界中で標準として現在も使用され
ている。それらは、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョン、す
なわち、連続相が油であるエマルジョンの形態である。
これらのエマルジョンは、極めて粘性が高い。このた
め、それらは、注射しにくい；また、それらの調製から
わずか２〜３日後に相移動が観察されるので、それら
は、比較的不安定でもある。
ト：それらは、ミネラルオイルとマニトールエステルの
混合物から得られ、死滅したミコバクテリウムを含有し
得る。等しい割合でフロイントのアジュバントと水性抗
原性溶媒を混合することによって調製したワクチンは、
実験室の研究用に、世界中で標準として現在も使用され
ている。それらは、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョン、す
なわち、連続相が油であるエマルジョンの形態である。
これらのエマルジョンは、極めて粘性が高い。このた
め、それらは、注射しにくい；また、それらの調製から
わずか２〜３日後に相移動が観察されるので、それら
は、比較的不安定でもある。
【０００６】普通のアジュバントとしては、水酸化アル
ミニウム、硝酸セリウム、硫酸亜鉛、コロイド水酸化
鉄、又は塩化カルシウムのような金属塩もある。これら
のうち、水酸化アルミニウムが最もよく用いられてい
る。これらのアジュバントは、Ｒａｊｅｓｈ Ｋ．Ｇｕ
ｐｔａらの論文、“Ａｄｊｕｖａｎｔｓ， ｂａｌａｎ
ｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａ
ｄｊｕｖａｎｔｉｃｉｔｙ” ワクチン、第１１巻、第
３号、１９９３、９９３−３０６頁に記載されている。
しかしながら、それらは、弱い免疫刺激効果を示し、こ
れらの治療用組成物を注射すると、時には、注射部位
に、肉芽腫のような病変及びその他の局所的反応の形成
を引き起こす。
ミニウム、硝酸セリウム、硫酸亜鉛、コロイド水酸化
鉄、又は塩化カルシウムのような金属塩もある。これら
のうち、水酸化アルミニウムが最もよく用いられてい
る。これらのアジュバントは、Ｒａｊｅｓｈ Ｋ．Ｇｕ
ｐｔａらの論文、“Ａｄｊｕｖａｎｔｓ， ｂａｌａｎ
ｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａ
ｄｊｕｖａｎｔｉｃｉｔｙ” ワクチン、第１１巻、第
３号、１９９３、９９３−３０６頁に記載されている。
しかしながら、それらは、弱い免疫刺激効果を示し、こ
れらの治療用組成物を注射すると、時には、注射部位
に、肉芽腫のような病変及びその他の局所的反応の形成
を引き起こす。
【０００７】より最近になって、二価又は三価の金属の
水溶性の塩、とくに、グルコン酸マンガン、グルコン酸
カルシウム、グリセロリン酸マンガン、可溶性酢酸アル
ミニウム、及びサリチル酸アルミニウムは、優れた免疫
のアジュバントであることが発見された。このようなア
ジュバントは、ＷＯ ９６／３２９６４号、及びＷＯ９
８／１７３１１号として公開されている国際特許出願に
記載されている。
水溶性の塩、とくに、グルコン酸マンガン、グルコン酸
カルシウム、グリセロリン酸マンガン、可溶性酢酸アル
ミニウム、及びサリチル酸アルミニウムは、優れた免疫
のアジュバントであることが発見された。このようなア
ジュバントは、ＷＯ ９６／３２９６４号、及びＷＯ９
８／１７３１１号として公開されている国際特許出願に
記載されている。
【０００８】特に、粘膜投与の場合には、他の免疫アジ
ュバントとして、ＷＯ ９８／１５２８８号として公開
されている国際特許出願に記載されている交感神経作動
性化合物を挙げることができる。
ュバントとして、ＷＯ ９８／１５２８８号として公開
されている国際特許出願に記載されている交感神経作動
性化合物を挙げることができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】新規アジュバントの研究開発の過
程で、出願人は、幾つかの界面活性剤自体が、免疫刺激
効果を示すこと、及び、このため、一以上のこれらの物
質を免疫刺激物質として含む、実質的に油相が存在しな
い水性ワクチン組成物を調製できることを発見した。
程で、出願人は、幾つかの界面活性剤自体が、免疫刺激
効果を示すこと、及び、このため、一以上のこれらの物
質を免疫刺激物質として含む、実質的に油相が存在しな
い水性ワクチン組成物を調製できることを発見した。
【００１０】それ故、本発明の目的は、水溶液の形態の
組成物であって、（１）少なくとも一つの抗原、又は少
なくとも一つのアミノ酸配列含有化合物のインビボジェ
ネレーター、及び（２）免疫用アジュバントとしての、
全体のＨＬＢ数が５〜１５である界面活性剤又は界面活
性剤の混合物を含む組成物。
組成物であって、（１）少なくとも一つの抗原、又は少
なくとも一つのアミノ酸配列含有化合物のインビボジェ
ネレーター、及び（２）免疫用アジュバントとしての、
全体のＨＬＢ数が５〜１５である界面活性剤又は界面活
性剤の混合物を含む組成物。
【００１１】「抗原」という語、又は「少なくとも一つ
のアミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター
（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｅｎ
ｅｒａｔｏｒ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｃｏｍｐ
ｒｉｓｉｎｇ ａｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ）」という用語は、死滅した、ウイルス、細
菌、若しくは寄生生物等の微生物、又はこれらの微生物
の精製された部分、あるいはその病原能が減弱した生き
た微生物の何れかを指す。本発明における抗原を構成し
得るウイルスとしては、狂犬病ウイルス、アウエスキー
病ウイルスのようなヘルペスウイルス、インフルエンザ
のようなオルソミクソウイルス、口蹄病ウイルスのよう
なピコルナウイルス、又はＨＩＶのようなレトロウイル
スを挙げることができる。本発明における抗原を構成し
得る細菌型の微生物としては、大腸菌、パスツレラ、フ
ロンキュローシス（Ｆｕｒｏｎｃｕｌｏｓｉｓ）、ビブ
リオ症、ブドウ球菌、及び連鎖球菌属のものを挙げるこ
とができる。寄生生物としては、トリパノソーマ、プラ
スモジウム、及びレイシュマニア属を挙げることができ
る。組換えウイルス、特に、アデノウイルス、ワクシニ
アウイルス、カナリア痘ウイルス、ヘルペスウイルス、
又はバキュロウイルスのようなエンペロープのないウイ
ルスも挙げることができる。エンベロープに覆われてい
ない生きたウイルス性組換えベクターであって、そのゲ
ノムが、好ましくは、対応するエンベロープに覆われて
いるウイルスの複製に不可欠でない部分に、上記エンベ
ロープに覆われている病原性ウイルス又は微生物に対す
る抗体の合成及び／又は防御的な効果を誘導する抗原性
サブユニットをコードする配列を含有する組換えベクタ
ーも挙げることができる；これらの抗原性サブユニット
は、例えば、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、又
はペプチドであり、及び／又はエンベロープに覆われた
ウイルス、細菌、又は寄生生物のような生きた微生物に
よる感染に対して防御的である部分であり得る。微生物
中に挿入される外来遺伝子は、例えば、ＨＩＶ又はアウ
エスキーウイルスに由来し得る。
のアミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター
（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｅｎ
ｅｒａｔｏｒ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｃｏｍｐ
ｒｉｓｉｎｇ ａｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ）」という用語は、死滅した、ウイルス、細
菌、若しくは寄生生物等の微生物、又はこれらの微生物
の精製された部分、あるいはその病原能が減弱した生き
た微生物の何れかを指す。本発明における抗原を構成し
得るウイルスとしては、狂犬病ウイルス、アウエスキー
病ウイルスのようなヘルペスウイルス、インフルエンザ
のようなオルソミクソウイルス、口蹄病ウイルスのよう
なピコルナウイルス、又はＨＩＶのようなレトロウイル
スを挙げることができる。本発明における抗原を構成し
得る細菌型の微生物としては、大腸菌、パスツレラ、フ
ロンキュローシス（Ｆｕｒｏｎｃｕｌｏｓｉｓ）、ビブ
リオ症、ブドウ球菌、及び連鎖球菌属のものを挙げるこ
とができる。寄生生物としては、トリパノソーマ、プラ
スモジウム、及びレイシュマニア属を挙げることができ
る。組換えウイルス、特に、アデノウイルス、ワクシニ
アウイルス、カナリア痘ウイルス、ヘルペスウイルス、
又はバキュロウイルスのようなエンペロープのないウイ
ルスも挙げることができる。エンベロープに覆われてい
ない生きたウイルス性組換えベクターであって、そのゲ
ノムが、好ましくは、対応するエンベロープに覆われて
いるウイルスの複製に不可欠でない部分に、上記エンベ
ロープに覆われている病原性ウイルス又は微生物に対す
る抗体の合成及び／又は防御的な効果を誘導する抗原性
サブユニットをコードする配列を含有する組換えベクタ
ーも挙げることができる；これらの抗原性サブユニット
は、例えば、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、又
はペプチドであり、及び／又はエンベロープに覆われた
ウイルス、細菌、又は寄生生物のような生きた微生物に
よる感染に対して防御的である部分であり得る。微生物
中に挿入される外来遺伝子は、例えば、ＨＩＶ又はアウ
エスキーウイルスに由来し得る。
【００１２】とりわけ、病原性微生物又はウイルスに由
来する外来ヌクレオチド配列が挿入されたヌクレオチド
配列からなる組換えプラスミドを挙げることができる。
後者のヌクレオチド配列の目的は、アミノ酸配列含有化
合物を発現させることであり、該化合物自体の目的は、
宿主生物内で免疫反応を引き起こすことである。
来する外来ヌクレオチド配列が挿入されたヌクレオチド
配列からなる組換えプラスミドを挙げることができる。
後者のヌクレオチド配列の目的は、アミノ酸配列含有化
合物を発現させることであり、該化合物自体の目的は、
宿主生物内で免疫反応を引き起こすことである。
【００１３】「アミノ酸配列含有化合物のインビボジェ
ネレーター」の表記は、前記インビボジェネレーターが
導入された宿主生物中で前記化合物を発現することがで
きる全ての生物的産物を指す。前記アミノ酸配列含有化
合物は、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質であり得
る。これらのインビボジェネレーターは、一般的には、
遺伝子工学に由来する方法によって得られる。より具体
的には、それらは、ヌクレオチド配列、特に外来遺伝子
が挿入された組換えベクターの役割を果たしている生き
た微生物、一般的にはウイルスからなり得る。これらの
化合物は、それ自体公知であり、特に組換えサブユニッ
トワクチンとして使用される。この点で、Ｍ．Ｅｌｏｉ
ｔ等の論文、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ
（１９９０） ７１，２９２５−２４３１、及びＷＯ
−Ａ−９１／００１０７号及びＷＯ−Ａ−９４／１６６
８１号として公開された国際特許出願を参照することが
できる。本発明におけるインビボジェネレーターは、外
来ヌクレオチド配列を含み、アミノ酸配列含有化合物
を、宿主生物内で発現できる組換えプラスミドからもな
り得る。このような組換えプラスミド及びそれらを宿主
生物に投与する方法は、１９９０年に、Ｌｉｎらの、Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２：２２１７，２２２１；Ｃ
ｏｘ ｅｔａｌ．，Ｊ． ｏｆ Ｖｉｒｏｌ，Ｓｅｐ
ｔ．１９９３，６７，９，５６６４−５６６７に、及び
ＷＯ ９５／２５５４２号として公開された国際出願に
記載されている。インビボジェネレーター中に含まれる
ヌクレオチド配列の性質に応じて、前記宿主生物中で発
現されるアミノ酸配列含有化合物は、（１）免疫反応を
引き起こすことができる抗原であり、（２）前記宿主生
物中で引き起こされる、疾病、本質的に機能的な性質の
疾病に対して治療的な作用（ｃｕｒａｔｉｖｅ ａｃｔ
ｉｏｎ）を有し得る。この場合には、前記インビボジェ
ネレーターは、宿主の遺伝子治療型治療を可能とする。
ネレーター」の表記は、前記インビボジェネレーターが
導入された宿主生物中で前記化合物を発現することがで
きる全ての生物的産物を指す。前記アミノ酸配列含有化
合物は、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質であり得
る。これらのインビボジェネレーターは、一般的には、
遺伝子工学に由来する方法によって得られる。より具体
的には、それらは、ヌクレオチド配列、特に外来遺伝子
が挿入された組換えベクターの役割を果たしている生き
た微生物、一般的にはウイルスからなり得る。これらの
化合物は、それ自体公知であり、特に組換えサブユニッ
トワクチンとして使用される。この点で、Ｍ．Ｅｌｏｉ
ｔ等の論文、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ
（１９９０） ７１，２９２５−２４３１、及びＷＯ
−Ａ−９１／００１０７号及びＷＯ−Ａ−９４／１６６
８１号として公開された国際特許出願を参照することが
できる。本発明におけるインビボジェネレーターは、外
来ヌクレオチド配列を含み、アミノ酸配列含有化合物
を、宿主生物内で発現できる組換えプラスミドからもな
り得る。このような組換えプラスミド及びそれらを宿主
生物に投与する方法は、１９９０年に、Ｌｉｎらの、Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２：２２１７，２２２１；Ｃ
ｏｘ ｅｔａｌ．，Ｊ． ｏｆ Ｖｉｒｏｌ，Ｓｅｐ
ｔ．１９９３，６７，９，５６６４−５６６７に、及び
ＷＯ ９５／２５５４２号として公開された国際出願に
記載されている。インビボジェネレーター中に含まれる
ヌクレオチド配列の性質に応じて、前記宿主生物中で発
現されるアミノ酸配列含有化合物は、（１）免疫反応を
引き起こすことができる抗原であり、（２）前記宿主生
物中で引き起こされる、疾病、本質的に機能的な性質の
疾病に対して治療的な作用（ｃｕｒａｔｉｖｅ ａｃｔ
ｉｏｎ）を有し得る。この場合には、前記インビボジェ
ネレーターは、宿主の遺伝子治療型治療を可能とする。
【００１４】例としては、このような治療的な作用は、
インターロイキン、特にインターロイキン−２のような
サイトカインのインビボジェネレーターによる合成から
なり得る。これらのインターロイキンは、癌細胞の選択
的除去に対して誘導された免疫反応を惹起又は強化す
る。
インターロイキン、特にインターロイキン−２のような
サイトカインのインビボジェネレーターによる合成から
なり得る。これらのインターロイキンは、癌細胞の選択
的除去に対して誘導された免疫反応を惹起又は強化す
る。
【００１５】本発明の組成物は、該抗原の性質及び治療
される個体の性質に応じた抗原濃度を含み得る。しかし
ながら、本発明のアジュバントは、必要とされる従来の
抗原用量を顕著に減少させることができることに注目す
べきである。適切な抗原濃度は、当業者によって、慣用
的に決定することができる。一般的には、該用量は、約
０．１μｇ／ｃｍ３〜１ｇ／ｃｍ３、より一般的には、
１μｇ／ｃｍ３〜１００ｍｇ／ｃｍ３である。
される個体の性質に応じた抗原濃度を含み得る。しかし
ながら、本発明のアジュバントは、必要とされる従来の
抗原用量を顕著に減少させることができることに注目す
べきである。適切な抗原濃度は、当業者によって、慣用
的に決定することができる。一般的には、該用量は、約
０．１μｇ／ｃｍ３〜１ｇ／ｃｍ３、より一般的には、
１μｇ／ｃｍ３〜１００ｍｇ／ｃｍ３である。
【００１６】本発明の組成物中の前記インビボジェネレ
ーターの濃度は、ここでも、特に前記ジェネレーターの
性質、及びそれが投与される宿主の性質に依存する。該
濃度は、一般的な実験に基づいて当業者によって容易に
決定することができる。しかしながら、表記すれば、イ
ンビボジェネレーターが組換え微生物であるときには、
本発明の組成物中でのその濃度は、１０２〜１０５微生
物／ｃｍ３、好ましくは、１０５から１０１２微生物／
ｃｍ３であり得るといえる。前記インビボジェネレータ
ーが組換えプラスミドであるときには、本発明の組成物
中でのその濃度は、０．０１〜１００ｇ／ｄｍ３であり
得る。
ーターの濃度は、ここでも、特に前記ジェネレーターの
性質、及びそれが投与される宿主の性質に依存する。該
濃度は、一般的な実験に基づいて当業者によって容易に
決定することができる。しかしながら、表記すれば、イ
ンビボジェネレーターが組換え微生物であるときには、
本発明の組成物中でのその濃度は、１０２〜１０５微生
物／ｃｍ３、好ましくは、１０５から１０１２微生物／
ｃｍ３であり得るといえる。前記インビボジェネレータ
ーが組換えプラスミドであるときには、本発明の組成物
中でのその濃度は、０．０１〜１００ｇ／ｄｍ３であり
得る。
【００１７】本発明のために、ＨＬＢ数は、式：ＨＬＢ
＝２０（１−Ｉｓ／Ｉａ）（ここで、Ｉｓは、前記界面
活性剤又は前記界面活性剤の混合物のけん化価を表し、
Ｉａは、酸価を表す）を用いて算出される。これら二つ
の価、けん化価と酸価は、欧州薬局方に記載されている
方法によって決定される。
＝２０（１−Ｉｓ／Ｉａ）（ここで、Ｉｓは、前記界面
活性剤又は前記界面活性剤の混合物のけん化価を表し、
Ｉａは、酸価を表す）を用いて算出される。これら二つ
の価、けん化価と酸価は、欧州薬局方に記載されている
方法によって決定される。
【００１８】本発明の主たる目的は、前記界面活性剤
が、修飾された脂肪物質から、好ましくは、前記界面活
性剤が、全体のＨＬＢ数が６〜１４である修飾された脂
肪物質から選択される上記組成物である。
が、修飾された脂肪物質から、好ましくは、前記界面活
性剤が、全体のＨＬＢ数が６〜１４である修飾された脂
肪物質から選択される上記組成物である。
【００１９】本発明において使用される修飾された脂肪
物質は、無機物、植物又は動物由来であり得る。無機物
由来の修飾された脂肪物質としては、石油由来の油があ
る。植物由来の修飾された脂肪物質としては、修飾され
た植物油、例えば、修飾されたピーナッツ、オリーブ、
ゴマ、大豆、麦芽、ブドウの種子、ヒマワリ、ヒマ、ア
マ、コーン、コプラ、ヤシ、クルミ、ハシバミの実、又
はセイヨウアブラナの種子の油がある。動物由来の修飾
された脂肪物質としては、例えば、修飾されたスクアラ
ン、修飾されたスクアレン、修飾された鯨蝋油、又は修
飾された獣脂油がある。
物質は、無機物、植物又は動物由来であり得る。無機物
由来の修飾された脂肪物質としては、石油由来の油があ
る。植物由来の修飾された脂肪物質としては、修飾され
た植物油、例えば、修飾されたピーナッツ、オリーブ、
ゴマ、大豆、麦芽、ブドウの種子、ヒマワリ、ヒマ、ア
マ、コーン、コプラ、ヤシ、クルミ、ハシバミの実、又
はセイヨウアブラナの種子の油がある。動物由来の修飾
された脂肪物質としては、例えば、修飾されたスクアラ
ン、修飾されたスクアレン、修飾された鯨蝋油、又は修
飾された獣脂油がある。
【００２０】「修飾された脂肪物質」という語は、特
に、脂肪物質のアルコキシル化誘導体、より具体的に
は、油のアルコキシル化誘導体又は油のアルキルエステ
ルのアルコキシル化誘導体、さらに具体的には、油のエ
トキシル化及び／又はプロポキシル化誘導体、又は前記
油のメチル、エチル、直鎖若しくは分枝プロピル、又は
直鎖若しくは分枝ブチルエステルのエトキシル化及び／
又はプロポキシル化誘導体を指す。より具体的には、本
発明の目的は、前記修飾された脂肪物質が、１〜６０の
ＥＯｓ数を有する油のエトキシル化誘導体から選択され
る上記組成物である。
に、脂肪物質のアルコキシル化誘導体、より具体的に
は、油のアルコキシル化誘導体又は油のアルキルエステ
ルのアルコキシル化誘導体、さらに具体的には、油のエ
トキシル化及び／又はプロポキシル化誘導体、又は前記
油のメチル、エチル、直鎖若しくは分枝プロピル、又は
直鎖若しくは分枝ブチルエステルのエトキシル化及び／
又はプロポキシル化誘導体を指す。より具体的には、本
発明の目的は、前記修飾された脂肪物質が、１〜６０の
ＥＯｓ数を有する油のエトキシル化誘導体から選択され
る上記組成物である。
【００２１】本発明の目的は、とりわけ、前記修飾され
た脂肪物質が、全体のＨＬＢ数が１０〜１４であるコー
ンオイルのアルコキシル化誘導体、若しくはコーンオイ
ルのアルコキシル化誘導体の混合物である上記の組成
物、又は前記修飾された脂肪物質が、全体のＨＬＢ数が
７〜１０であるヒマシ油のエトキシル化誘導体、若しく
はヒマシ油のアルコキシル化誘導体の混合物である上記
の組成物である。このような組成物の例としては、前記
修飾された脂肪物質が、２０〜４０のＥＯ数を有するコ
ーンオイルのエトキシル化誘導体から選択される組成
物、又は前記修飾された脂肪物質が、７に等しいＥＯ数
を有するヒマシ油のエトキシル化誘導体と６０に等しい
ＥＯ数を有するヒマシ油のエトキシル化誘導体との混合
物である組成物がある。
た脂肪物質が、全体のＨＬＢ数が１０〜１４であるコー
ンオイルのアルコキシル化誘導体、若しくはコーンオイ
ルのアルコキシル化誘導体の混合物である上記の組成
物、又は前記修飾された脂肪物質が、全体のＨＬＢ数が
７〜１０であるヒマシ油のエトキシル化誘導体、若しく
はヒマシ油のアルコキシル化誘導体の混合物である上記
の組成物である。このような組成物の例としては、前記
修飾された脂肪物質が、２０〜４０のＥＯ数を有するコ
ーンオイルのエトキシル化誘導体から選択される組成
物、又は前記修飾された脂肪物質が、７に等しいＥＯ数
を有するヒマシ油のエトキシル化誘導体と６０に等しい
ＥＯ数を有するヒマシ油のエトキシル化誘導体との混合
物である組成物がある。
【００２２】本発明の目的である組成物は、０．２ｍｇ
／ｃｍ３〜５００ｍｇ／ｃｍ３のアジュバント、より具
体的には、２ｍｇ／ｃｍ３〜５００ｍｇ／ｃｍ３のアジ
ュバント、好ましくは、５０ｍｇ／ｃｍ３〜２００ｍｇ
／ｃｍ３のアジュバントを含有する。
／ｃｍ３〜５００ｍｇ／ｃｍ３のアジュバント、より具
体的には、２ｍｇ／ｃｍ３〜５００ｍｇ／ｃｍ３のアジ
ュバント、好ましくは、５０ｍｇ／ｃｍ３〜２００ｍｇ
／ｃｍ３のアジュバントを含有する。
【００２３】本発明の第二の具体的側面によれば、本発
明の目的は、前記界面活性剤が、脂肪酸とポリオールと
のエステルのアルコキシル化誘導体、又は脂肪アルコー
ルとポリオールとのエーテルのアルコキシル化誘導体、
より具体的には、アルコキシル化された脂肪酸トリグリ
セリド、脂肪酸のアルコキシル化されたポリグリセロー
ルエステル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｌｋｏｘｙ
ｌａｔｅｄ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉ
ｄｓ）、例えば、ソルビトール若しくはマニトールのよ
うなアルコキシル化された、脂肪酸のヘキソールエステ
ル、又はソルビタン若しくはマンニタンのような、アル
コキシル化された、脂肪酸のヘキソール無水物エステル
から選択される上記組成物である。
明の目的は、前記界面活性剤が、脂肪酸とポリオールと
のエステルのアルコキシル化誘導体、又は脂肪アルコー
ルとポリオールとのエーテルのアルコキシル化誘導体、
より具体的には、アルコキシル化された脂肪酸トリグリ
セリド、脂肪酸のアルコキシル化されたポリグリセロー
ルエステル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｌｋｏｘｙ
ｌａｔｅｄ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉ
ｄｓ）、例えば、ソルビトール若しくはマニトールのよ
うなアルコキシル化された、脂肪酸のヘキソールエステ
ル、又はソルビタン若しくはマンニタンのような、アル
コキシル化された、脂肪酸のヘキソール無水物エステル
から選択される上記組成物である。
【００２４】これらの修飾されたエステルを調製するの
に適した脂肪酸としては、より具体的には、１２〜２２
の炭素原子を含み、有利には、２０℃で液体である脂肪
酸、例えば、１６〜１８個の炭素原子を含むようなも
の、例えば、オレイン酸、リシノール酸、又はイソステ
アリン酸がある。
に適した脂肪酸としては、より具体的には、１２〜２２
の炭素原子を含み、有利には、２０℃で液体である脂肪
酸、例えば、１６〜１８個の炭素原子を含むようなも
の、例えば、オレイン酸、リシノール酸、又はイソステ
アリン酸がある。
【００２５】上記組成物は、特に、一以上の脂肪酸のエ
ステル及びポリオールのエステルのエトキシル化誘導
体、又は１〜６０のＥＯ数を有する、脂肪アルコールの
エーテル及びポリオールのエーテルのエトキシル化誘導
体を含有する。上記該組成物の界面活性剤、又は界面活
性剤の混合物は、より具体的には、全体のＨＬＢ数が１
０〜１４、好ましくは１２〜１３．５である。このよう
な組成物の例としては、前記界面活性剤が、５〜１５、
好ましくは７〜１１のＥＯ数を有するマンニタンオレイ
ン酸のエトキシル化誘導体であるものが存在する。
ステル及びポリオールのエステルのエトキシル化誘導
体、又は１〜６０のＥＯ数を有する、脂肪アルコールの
エーテル及びポリオールのエーテルのエトキシル化誘導
体を含有する。上記該組成物の界面活性剤、又は界面活
性剤の混合物は、より具体的には、全体のＨＬＢ数が１
０〜１４、好ましくは１２〜１３．５である。このよう
な組成物の例としては、前記界面活性剤が、５〜１５、
好ましくは７〜１１のＥＯ数を有するマンニタンオレイ
ン酸のエトキシル化誘導体であるものが存在する。
【００２６】本発明における界面活性剤は、好ましく
は、粘膜に対して薬学的に許容される；特に、重金属が
なく、且つ極めて低い酸又は過酸化物価を有していなけ
ればならない。Ｓ．Ｓ．Ｂｅｒｌｌｉｎ，Ａｎｎａｌｓ
ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，１９６２，２０，４７３に記
載されているもののような無毒性試験、又は欧州薬局方
に記載されている異常毒性試験の基準を満たすことも望
ましい。
は、粘膜に対して薬学的に許容される；特に、重金属が
なく、且つ極めて低い酸又は過酸化物価を有していなけ
ればならない。Ｓ．Ｓ．Ｂｅｒｌｌｉｎ，Ａｎｎａｌｓ
ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，１９６２，２０，４７３に記
載されているもののような無毒性試験、又は欧州薬局方
に記載されている異常毒性試験の基準を満たすことも望
ましい。
【００２７】本発明の組成物は、アブリジン（登録商
標）、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’，Ｎ’−ビス−
（２−ヒドロキシ−エチル）プロパンジアミン、ＭＤＰ
（ムラミルジペプチド）誘導体、特にトレオニル−ＭＤ
Ｐ、ミコール酸誘導体、又はリピドＡ誘導体のような慣
用の免疫刺激物質を含み得る。
標）、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’，Ｎ’−ビス−
（２−ヒドロキシ−エチル）プロパンジアミン、ＭＤＰ
（ムラミルジペプチド）誘導体、特にトレオニル−ＭＤ
Ｐ、ミコール酸誘導体、又はリピドＡ誘導体のような慣
用の免疫刺激物質を含み得る。
【００２８】本発明の組成物は、例えば、グルコン酸カ
ルシウム、グルコン酸マンガン、サリチル酸アルミニウ
ム、又は可溶性酢酸アルミニウムのような一以上の水溶
性金属陽イオン有機塩を含み得る。本発明のアジュバン
ト組成物が、薬学的に許容される塩を含むときには、該
塩は、０．０２〜３０００ｍｇ／ｃｍ３、好ましくは
０．１〜１０００ｍｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．１
〜１５０ｍｇ／ｃｍ３の濃度である。
ルシウム、グルコン酸マンガン、サリチル酸アルミニウ
ム、又は可溶性酢酸アルミニウムのような一以上の水溶
性金属陽イオン有機塩を含み得る。本発明のアジュバン
ト組成物が、薬学的に許容される塩を含むときには、該
塩は、０．０２〜３０００ｍｇ／ｃｍ３、好ましくは
０．１〜１０００ｍｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．１
〜１５０ｍｇ／ｃｍ３の濃度である。
【００２９】本発明の組成物は、交感神経作動化合物を
含み得る。「交感神経作動化合物」という用語は、特
に、アンフェタミン類、カテコールアミン類、フェニル
イソプロピルアミン類、及びチラミンを指す。このよう
な化合物の例としては、特に、イソプロテレノール、Ｌ
−アドレナリン、レバルテレノール、エフェドリン、フ
ェニルエフェドリン、及びサルブタモールを挙げること
ができる。本発明のアジュバント組成物が交感神経作動
化合物を含むときには、該化合物は、１０−１０〜１０
−２Ｍ、好ましくは１０−７〜１０−５Ｍの濃度であ
る。
含み得る。「交感神経作動化合物」という用語は、特
に、アンフェタミン類、カテコールアミン類、フェニル
イソプロピルアミン類、及びチラミンを指す。このよう
な化合物の例としては、特に、イソプロテレノール、Ｌ
−アドレナリン、レバルテレノール、エフェドリン、フ
ェニルエフェドリン、及びサルブタモールを挙げること
ができる。本発明のアジュバント組成物が交感神経作動
化合物を含むときには、該化合物は、１０−１０〜１０
−２Ｍ、好ましくは１０−７〜１０−５Ｍの濃度であ
る。
【００３０】上記界面活性剤のワクチン組成物、より具
体的には油相を有しないワクチン組成物におけるアジュ
バントとしての使用は、本発明の別の側面を成す。
体的には油相を有しないワクチン組成物におけるアジュ
バントとしての使用は、本発明の別の側面を成す。
【００３１】本発明の組成物は、予防用又は治療用医薬
品として使用できる。抗原又はインビボジェネレーター
の性質に応じて、本発明の組成物は、魚、エビのような
甲殻類、家禽、特にガチョウ、七面鳥、鳩、及び鶏、イ
ヌのようなイヌ類、ネコのようなネコ類、ブタ、類人
猿、ウシ類、ヒツジ類（Ｏｖｉｄａｅ）、及びウマに投
与することができる。本発明の組成物は、ヒトにも投与
できる。組成物の投与は、非経口経路を介して、特に、
皮下、筋肉内、若しくは腹腔内投与によって、又は粘膜
経路を介して、特に、経口、直腸、鼻、又は膣に、慣用
的な態様で実施し得る。本発明の別の側面は、感染性疾
患、特に、上述したようなウイルス又は微生物によって
引き起こされた感染性疾患の予防又は治療用のワクチン
を調製するための上記アジュバントの使用からなる。
品として使用できる。抗原又はインビボジェネレーター
の性質に応じて、本発明の組成物は、魚、エビのような
甲殻類、家禽、特にガチョウ、七面鳥、鳩、及び鶏、イ
ヌのようなイヌ類、ネコのようなネコ類、ブタ、類人
猿、ウシ類、ヒツジ類（Ｏｖｉｄａｅ）、及びウマに投
与することができる。本発明の組成物は、ヒトにも投与
できる。組成物の投与は、非経口経路を介して、特に、
皮下、筋肉内、若しくは腹腔内投与によって、又は粘膜
経路を介して、特に、経口、直腸、鼻、又は膣に、慣用
的な態様で実施し得る。本発明の別の側面は、感染性疾
患、特に、上述したようなウイルス又は微生物によって
引き起こされた感染性疾患の予防又は治療用のワクチン
を調製するための上記アジュバントの使用からなる。
【００３２】本発明の最後の他の側面によれば、ガン又
は嚢胞性繊維症のような機能的な性質の疾病の治療用組
成物を調製するための該アジュバントの使用からなる。例１ 界面活性剤、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、及び１０ｍｇ／
ｃｍ３のオボアルブミンを含有する様々な組成物１００
μＬを、平均体重が１８〜２０ｇである５匹のＯＦ１系
統の様々な雌マウスの群に、ｔ＝０において皮下注射
し、ｔ＝２８日において皮下に強化投与した。
は嚢胞性繊維症のような機能的な性質の疾病の治療用組
成物を調製するための該アジュバントの使用からなる。例１ 界面活性剤、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、及び１０ｍｇ／
ｃｍ３のオボアルブミンを含有する様々な組成物１００
μＬを、平均体重が１８〜２０ｇである５匹のＯＦ１系
統の様々な雌マウスの群に、ｔ＝０において皮下注射
し、ｔ＝２８日において皮下に強化投与した。
【００３３】１４、２８、４２、５６、９０、及び１８
０日に、血液サンプルを採取する。
０日に、血液サンプルを採取する。
【００３４】液性免疫応答を決定するためにＩｇＧ１に
ついて、細胞免疫応答を決定するためにＩｇＧ２ａにつ
いて、前記血液に対してＥＬＩＳＡアッセイを行う。局
所反応は、７日目、及び３５日目に評価した。
ついて、細胞免疫応答を決定するためにＩｇＧ２ａにつ
いて、前記血液に対してＥＬＩＳＡアッセイを行う。局
所反応は、７日目、及び３５日目に評価した。
【００３５】組成物は以下のとおりである。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 31/12 31/12 33/00 33/00 (72)発明者 ジェローム・オークチュリエール フランス国、92290 シャトネイ・マラブ リー、アブニュ・ジャン−ジョーレ 26 (72)発明者 バンセン・ギャンヌ フランス国、94210 ラ・バレンヌ・サ ン・イレール、アブニュ・ジャンヌ・ダル ク ７テール (72)発明者 ジェラール・トローブ フランス国、81100 キャストレ、シュマ ン・ドゥ・ローズ 134
Claims (20)
- 【請求項１】 水溶液の形態の組成物であって、 （１）少なくとも一つの抗原又は少なくとも一つの、ア
ミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター、及び （２）免疫用アジュバントとしての、全体のＨＬＢ数が
５〜１５である界面活性剤又は界面活性剤の混合物を含
む組成物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の組成物であって、前記
界面活性剤が、修飾された脂肪物質から選択される組成
物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の組成物であって、前記
界面活性剤が、全体のＨＬＢ数が６〜１４である修飾さ
れた脂肪物質から選択される組成物。 - 【請求項４】 請求項２又は３の何れかに記載された組
成物であって、前記修飾された脂肪物質が、油のアルコ
キシル化誘導体、又は油のアルキルエステルのアルコキ
シル化誘導体から選択される組成物。 - 【請求項５】 請求項４に記載の組成物であって、前記
修飾された脂肪物質が、１〜６０のＥＯｓ数を有する油
のエトキシル化誘導体から選択される組成物。 - 【請求項６】 請求項３又は４の何れか１項に記載の組
成物であって、前記修飾された脂肪物質が、全体のＨＬ
Ｂ数が１０〜１４であるコーン油のアルコキシル化誘導
体、又はコーン油のアルコキシル化誘導体の混合物であ
る組成物。 - 【請求項７】 請求項３又は４に記載の組成物であっ
て、前記修飾された脂肪物質が、全体のＨＬＢ数が７〜
１０であるヒマシ油のエトキシル化誘導体、又はヒマシ
油のアルコキシ化誘導体の混合物である組成物。 - 【請求項８】 請求項６に記載の組成物であって、前記
修飾された脂肪物質が、２０〜４０のＥＯｓ数を有する
コーン油のエトキシル化誘導体から選択される組成物。 - 【請求項９】 請求項７に記載の組成物であって、前記
修飾された脂肪物質が、７に等しいＥ０ｓ数を有するヒ
マシ油のエトキシル化誘導体と６０に等しいＥＯｓ数を
有するヒマシ油のエトキシル化誘導体との混合物である
組成物。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の組成物であって、前
記界面活性剤が、脂肪酸のエステルとポリオールのエス
テルのアルコキシル化誘導体、又は脂肪アルコールのエ
ーテルとポリオールのエーテルのアルコキシル化誘導体
から、より具体的には、アルコキシル化脂肪酸トリグリ
セリド、脂肪酸のポリグリセロールアルコキシ化エステ
ル、脂肪酸とヘキソール、例えばソルビトール又はマニ
トールのアルコキシル化エステル、又は脂肪酸とソルビ
タン若しくはマンニタンのようなヘキソール無水物のア
ルコキシル化エステルから選択される組成物。 - 【請求項１１】 請求項１及び１０に記載の組成物であ
って、前記界面活性剤が、ＥＯｓ数が１〜６０である、
脂肪酸とポリオールとのエステルのエトキシル化誘導
体、又は脂肪アルコールとポリオールとのエーテルのエ
トキシル化誘導体から選択される組成物。 - 【請求項１２】 請求項１０又は１１の何れか１項に記
載の組成物であって、前記界面活性剤、又は界面活性剤
の混合物が、１０〜１４、より好ましくは１２〜１３．
５の全体のＨＬＢ数を有する組成物。 - 【請求項１３】 前記界面活性剤が、５〜１５、好まし
くは７〜１１のＥＯｓ数を有するオレイン酸マンニタン
エステルのエトキシル化誘導体である請求項１１及び１
２に記載の組成物。 - 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れか１項に記載の
組成物であって、アブリジン（登録商標）、ＭＤＰ誘導
体、ミコール酸誘導体、又はリパーゼＡ誘導体のような
免疫刺激物質も含む組成物。 - 【請求項１５】 請求項１〜１４の何れか１項に記載の
組成物であって、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マ
ンガン、サリチル酸アルミニウム、又は可溶性酢酸アル
ミニウムのような、一以上の水溶性金属陽イオン有機塩
も含む組成物。 - 【請求項１６】 請求項１〜１５の何れか１項に記載の
組成物であって、カテコールアミン類、アンフェタミン
類、フェニルイソプロピルアミン類、及びチラミンから
選択される、好ましくは、エフェドリン又はイソプロテ
レノール、Ｌ−エピネフリン、レバルテレノール、フェ
ニルエフェドリン、及びサルブタモールから選択される
交感神経作動化合物も含む組成物。 - 【請求項１７】 ヒト又は動物の身体を治療するための
方法を実施するための請求項１〜１６の何れか１項に記
載の組成物。 - 【請求項１８】 感染性及び／又は機能性疾病、特にウ
イルス、微生物、又は寄生生物によって引き起こされる
疾病を治療又は予防することを意図された請求項１７に
記載の医薬品。 - 【請求項１９】 請求項１〜１３の何れか１項に記載の
界面活性剤、又は界面活性剤の混合物の、ワクチン組成
物、より具体的には、粘膜ワクチン接種、特に、経口、
鼻、直腸、又は膣からの接種を意図されたワクチン組成
物におけるアジュバントとしての使用。 - 【請求項２０】 請求項１〜１３の何れか１項に記載の
界面活性剤、又は界面活性剤の混合物の、ワクチン組成
物における、より具体的には、油相を持たないワクチン
組成物におけるアジュバントとしての使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913618 | 1999-10-29 | ||
| FR9913618A FR2800280B1 (fr) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151697A true JP2001151697A (ja) | 2001-06-05 |
| JP4842430B2 JP4842430B2 (ja) | 2011-12-21 |
Family
ID=9551555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000329349A Expired - Fee Related JP4842430B2 (ja) | 1999-10-29 | 2000-10-27 | 新規ワクチン組成物及び界面活性剤の免疫用アジュバントとしての使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7422748B1 (ja) |
| EP (2) | EP1095662B1 (ja) |
| JP (1) | JP4842430B2 (ja) |
| DE (1) | DE60043972D1 (ja) |
| FR (1) | FR2800280B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2016538279A (ja) * | 2013-11-12 | 2016-12-08 | ソシエテ・デクスプロワタシオン・デ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・セピックＳｏｃｉｅｔｅ Ｄ’Ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ Ｄｅ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｐｏｕｒ Ｌｅｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｓｅｐｐｉｃ | 鳥類のｉｎ ｏｖｏワクチン接種のための抗原性を増強したワクチン |
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| FR2800280B1 (fr) * | 1999-10-29 | 2003-09-19 | Seppic Sa | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite |
| FR2823119B1 (fr) * | 2001-04-05 | 2004-02-20 | Seppic Sa | Adjuvant d'immunite contenant un cation metallique complexe et vaccin le contenant |
| FR2825276B1 (fr) * | 2001-05-31 | 2004-11-26 | Seppic Sa | Adujvant d'immunite sous forme solide et vaccin le contenant |
| WO2005009462A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Merial Limited | Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion |
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| FR2754182A1 (fr) * | 1996-10-07 | 1998-04-10 | Seppic Sa | Nouvelles compositions vaccinales comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique |
| FR2754715A1 (fr) * | 1996-10-18 | 1998-04-24 | Seppic Sa | Adjuvant, notamment sous forme d'une emulsion contenant un cation metallique trivalent et composition vaccinale le comprenant |
Family Cites Families (7)
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