JP2001031623A - ２−置換プロピオン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ハロメチルスチレンを他のスチレン誘導体に
変換して、カルボニル化における自己重合性を低減する
ことにより、従来法よりも効率的な２−置換プロピオン
酸の製造方法を提供する。 【解決手段】 ２−シクロペンタノンカルボン酸エステ
ルを塩基の存在下にハロメチルスチレンとカップリング
させ、得られた化合物を金属触媒の存在下に一酸化炭
素、および水またはアルコールと反応させることにより
カルボニル化することを含む式IIIの２−置換プロピオ
ン酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症、鎮痛およ
び解熱などの作用を示す２−置換プロピオン酸の製造方
法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】２−置換プロピオン酸類は、特公昭５８
−４６９９号公報に見られるように、抗炎症、鎮痛およ
び解熱の作用を示す。特に、２−[４−(２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル)フェニル]プロピオン酸
（いわゆるロキソプロフェン）は、優れた鎮痛剤として
市販されているため、これまで様々な製法が開発されて
きた。例えば国際公開公報ＷＯ９７／４７５８１号に
は、遷移金属錯体触媒の存在下に、ｐ−クロロメチルス
チレンのカルボニル化を経てロキソプロフェンを製造す
る方法が提案されている。このカルボニル化反応を利用
する方法は、置換スチレン構造を容易に置換プロピオン
酸エステル構造に変換することができるために、工業的
にも有利な方法である。

【０００３】しかしながら、ｐ−クロロメチルスチレン
はベンゼン環に置換したクロロメチル基の存在により、
熱、光、圧力などによる重合活性が高い。特に遷移金属
錯体触媒の存在下におけるカルボニル化においては、ｐ
−クロロメチルスチレンは重合しやすい。このことは市
販ｐ−クロロメチルスチレンには多くの場合重合禁止剤
が添加されていることや、上記国際公開公報、第６頁に
おいて、カルボニル化に際し重合禁止剤を添加してもよ
いとしていることなどによっても理解される。このよう
に、ｐ−クロロメチルスチレンは自己重合しやすいた
め、前記国際公開公報によれば、上記のようにカルボニ
ル化反応時に重合禁止剤を添加するほか、カルボニル化
の実施例においては、いずれも基質であるｐ−クロロメ
チルスチレンに対し、容積比で数倍から数十倍、多くの
場合十数倍の溶媒を使用することが必要とされている。
しかしながら、基質のｐ−クロロメチルスチレンに対し
上記のように大量の溶媒を用いる必要があることは工業
的に不利である。

【０００４】このように、反応性の高いビニル基を複数
工程の最初の工程で反応させて、より反応性の低い他の
置換基に変換する上記国際公報記載の方法は、実験室ス
ケールにおいては合理的であるが、工業的スケールでは
必ずしも合理的とはいい難い。以上のように、ロキソプ
ロフェンの製造方法としては未だ最適な方法は見出され
ておらず、さらに効率的な方法が求められている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ハロメチル
スチレンを他のスチレン誘導体に変換することにより、
後のカルボニル化における自己重合性を低減し、それに
よって従来法よりも効率的な２−置換プロピオン酸の製
造方法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の方法は、（i）
初めのカップリング反応においてもハロメチルスチレン
の自己重合活性が低いこと、および（ii）これにより得
られる、ハロメチル基が特定の置換基で置換されたスチ
レン誘導体の自己重合性も低いことを見出した結果に基
づくものである。これによりカルボニル化において特に
多量の溶媒は不要になり、従来法よりも効率的に２−置
換プロピオン酸を製造することが可能になった。すなわ
ち、本発明の第１は、２−シクロペンタノンカルボン酸
エステルを塩基の存在下にハロメチルスチレンとカップ
リングさせることにより、一般式〔I〕

【化６】 で表わされる化合物（I）（式中、Ｒは炭素数４以下の
アルキル基を示す）を得て、次いで上記化合物（I）
を、金属触媒の存在下に、一酸化炭素および水またはア
ルコールと反応させることにより、一般式〔II〕

【化７】 で表わされる化合物（II）（式中、Ｒは炭素数４以下の
アルキル基を、Ｒ'は水素原子または炭素数４以下のア
ルキル基を示す）を得ることを特徴とする化合物(II)の
製造方法に関するものである。

【０００７】本発明の第２は、下記工程（１）から
（３）を含むことを特徴とする一般式〔III〕

【化８】 で表わされる２−置換プロピオン酸（「化合物（II
I）」）の製造方法に関するものである。 工程（１）：２−シクロペンタノンカルボン酸エステル
を塩基の存在下にハロメチルスチレンとカップリングさ
せることにより、一般式〔I〕

【化９】 で表わされる化合物（I）（式中、Ｒは炭素数４以下の
アルキル基を示す）を得る工程、 工程（２）：上記化合物（I）を、金属触媒存の在下
に、一酸化炭素および水またはアルコールと反応させる
ことにより、一般式〔II〕

【化１０】 で表わされる化合物（II）（式中、Ｒは炭素数４以下の
アルキル基を、Ｒ'は水素原子または炭素数４以下のア
ルキル基を示す）を得る工程、および 工程（３）：上記化合物（II）を、脱炭酸・加水分解す
ることにより化合物（III）を得る工程。

【０００８】本発明の第３は、本発明の第１または第２
において、２−シクロペンタノンカルボン酸エステル
が、２−シクロペンタノンカルボン酸メチルまたは２−
シクロペンタノンカルボン酸エチルである製造方法に関
する。本発明の第４は、本発明の第１から第３のいずれ
かにおいて、ハロメチルスチレンがクロロメチルスチレ
ンである製造方法に関する。

【０００９】本発明の方法によれば、ハロメチルスチレ
ンのハロメチル基を特定の置換基に置換して、ビニル基
部の自己重合性を低減させることにより、カルボニル化
において特に多量の溶媒を使用する必要がなく、従来法
よりも効率的に２−置換プロピオン酸を製造することが
可能になる。

【００１０】

【発明の実施の形態】工程（１）：［カップリング］ 工程（１）においては、２−シクロペンタノンカルボン
酸エステルに溶媒中で塩基を加え、さらにハロメチルス
チレンとカップリングさせることにより化合物（I）を
得る。このカップリング反応は、塩基の存在下、２−シ
クロペンタノンカルボン酸エステルの二つのカルボニル
基の間に存在する水素原子（エステル基の結合する炭素
原子上の水素原子）を塩基で引き抜いてカルボアニオン
を生成させ、これをハロメチルスチレンのハロゲン原子
と置換するものである。

【００１１】２−シクロペンタノンカルボン酸エステル
としては、Ｍe（メチル）、Ｅt（エチル）、ｎ−Ｐr
（プロピル）、iso−Ｐr、ｎ−Ｂu（ブチル）、iso−Ｂ
u、sec−Ｂuもしくはtert−Ｂuの各基を有するエステル
が用いられるが、好ましくはＭe、Ｅt、ｎ−Ｐrもしく
はiso−Ｐr、さらに好ましくはＭeもしくはＥt基を有す
るエステルである。ハロメチルスチレンとしては、フル
オロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードメチル基を
有するスチレンが用いられ、好ましくはクロロもしくは
ブロモメチルスチレン、さらに好ましくはクロロメチル
スチレンである。特に好ましいものはｐ−クロロメチル
スチレンである。

【００１２】塩基は、市販されている一般的なものを使
用することができる。具体的には、ＬiＯＨ、ＮaＯＨ、
ＫＯＨなどのアルカリ金属水酸化物、Ｎa_２ＣＯ_３、Ｋ
_２ＣＯ_３などのアルカリ金属炭酸塩、ＮaＮＨ_２などの
金属アミド、tert-ＢuＯＫなどのアルカリ金属アルコキ
シドなどが挙げられるが、特にＫ_２ＣＯ_３、ＮaＯＨも
しくはＫＯＨが好ましい。反応溶媒は、用いる塩基によ
って適当なものを選ぶが、極性溶媒（例えばアセトン、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエ
ーテル、水など）、非極性溶媒（例えばベンゼン、トル
エン、キシレンなど）、もしくはこれらの混合溶媒を用
いることが可能である。これらの中でもトルエン、ジメ
チルホルムアミドもしくはアセトンが好ましく、さらに
トルエンもしくはアセトンが好ましい。

【００１３】これらの溶媒の中において、前述の塩基と
２−シクロペンタノンカルボン酸エステルを、０〜２０
０℃、好ましくは１０〜１００℃、さらに好ましくは室
温〜６０℃の温度範囲で、２４時間以内、好ましくは６
時間以内、さらに好ましくは２時間以内で反応させる。
塩基は、２−シクロペンタノンカルボン酸エステルに対
して１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好まし
くは１〜３当量使用する。反応溶媒は、２−シクロペン
タノンカルボン酸エステルに対し容積比で１００倍以
下、好ましくは２〜２０倍、さらに好ましくは３〜１０
倍使用することが好ましい。

【００１４】このようにして得られた反応混合物に、ハ
ロメチルスチレンを２−シクロペンタノンカルボン酸エ
ステルに対して０.１〜２０当量、好ましくは０.５〜２
当量、さらに好ましくは０.７〜１.５当量加えて反応さ
せる。反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１
５０℃、さらに好ましくは室温から還流温度までの範囲
である。反応時間は、２４時間以下、好ましくは０.１
〜２０時間、さらに好ましくは数時間から十数時間であ
る。反応後は、酸で残存する塩基をクエンチし、水に可
溶の反応溶媒は減圧下で除去し、抽出および水洗を行
い、抽出溶媒を除去する。

【００１５】上記の方法により高純度の化合物（I）を
得ることができ、これを次にカルボニル化の工程（２）
に用いる。抽出溶媒は必ずしも全て除去する必要はな
く、残存する抽出溶媒は工程（２）における希釈溶媒と
して利用することができる。上記工程（１）において
は、比較的穏やかな反応条件で反応が進行すること、ま
たカルボニル化反応のように金属系触媒を用いる必要が
ないなどの理由により、ハロメチルスチレン、例えばク
ロロメチルスチレンが自己重合することは少ない。なお
得られた生成物中には一般式〔IV〕

【化１１】 で表わされる化合物（以下、「化合物（IV）」という）
などが微量に生成することもあるが、最終的には目的化
合物（III）になるので混入していても差し支えない。

【００１６】工程（２）：［カルボニル化］ 工程（１）で用いるハロメチルスチレンは自己重合しや
すい性質を有する。特にこれを加熱加圧系で扱う場合に
は、自己重合がさらに加速する傾向がある。このため、
ハロメチルスチレンをカルボニル化する場合は、前記の
ように大量の溶媒を用いて反応系を希釈することが必要
になるが、これは工業的には経済的負担が大きい。しか
しながら、ハロメチルスチレンをシクロペンタノンカル
ボン酸エステルとカップリングさせて得られる化合物
（I）は、自己重合し難い性質を有し、本発明の実施例
が示すように、化合物（I）のカルボニル化において用
いる希釈溶媒は、基質に対して数倍以下の少量で十分で
ある（参考例参照）。また本発明の方法においては、ハ
ロメチルスチレンの自己重合物の副生は少なく、廃棄物
処理の上でも好ましい。従って本発明の方法は、従来の
（i）ｐ−クロロメチルスチレンのカルボニル化、（i
i）シクロペンタノンカルボン酸エステルとのカップリ
ング、および（iii）脱炭酸・加水分解からなる方法よ
りも効率が格段に優れている。

【００１７】工程（２）においては、前記工程（１）で
得た化合物（I）を、触媒と希釈溶媒の存在下に、場合
によっては重合禁止剤を加え、一酸化炭素、および水ま
たはアルコールと反応させることにより化合物（II）を
得る。ここで触媒とは、（i）金属錯体そのもの、（i
i）金属錯体と配位子からなるもの、および（iii）金属
錯体と配位子および添加物からなるもののいずれかを意
味する。（ii）もしくは（iii）の触媒を用いる場合に
は、金属錯体もしくは金属錯体と添加物とを、反応に用
いるアルコールと混合した後、配位子を加えることによ
り、触媒活性を発生させる手法が望ましい。

【００１８】金属錯体としては、遷移金属錯体、好まし
くはVIII族遷移金属錯体が用いられ、さらに好ましくは
コバルト、ロジウム、白金もしくはパラジウム錯体であ
る。具体例としては、Ｃｏ_２(ＣＯ)_８、ＲhＣl(ＰＰ
h_３)_３（Ｐhはフェニル基を表わす）、ＲhＣl(ＣＯ)(Ｐ
Ｐh_３)_２、Ｈ_２ＰtＣl_６、Ｐdカーボン、Ｐdブラック、
Ｐd(ＰＰh_３)_４、Ｐd(ＰＰhＢu_２)_２、Ｐd(ＰＢ
u_３)_２、Ｐd(Ｐ(ＯＰh)_３)_４、Ｐd(Ｐ(ＯＥt)_３)_４、Ｐ
d(Ｃ_２Ｈ_４)(ＰＰh_３)_２、Ｐd(ＰhＣＮ)_２(ＢＦ_４)_２、
Ｐd(ＭeＣＮ)_４(ＢＦ_４)_２、Ｐd(ＰhＣＮ)_２(ＰＰh_３)
_２(ＢＦ_４)_２、Ｐd(ＭeＣＮ)_２(ＰＰh_３)_２(Ｂ
Ｆ_４)_２、Ｐd(acac)_２（acacはアセチルアセトナト基を
表わす）、Ｐd_２(dba)_３ＣＨＣl_３、Ｐd(dba)_２（以
上、dbaはジベンジリデンアセトンを表わす）、ＰdＯ、
ＰdＳ、Ｐd(ＮＯ_３)_２、ＰdＳＯ_４、ＰdＸ_２（ＸはＣ
l、Ｂr、Ｉ、ＯＣＯＣＦ_３またはＯＣＯＭeを表わ
す）、ＰdＸ_２(ＰhＣＮ)_２、ＰdＸ_２(ＭeＣＮ)_２、Ｐd
Ｘ_２(ＣＯ)_２（以上、ＸはＣl、ＢrまたはＩを表わ
す）、Ｐd(ＣＯＤ)_２、ＰdＸ_２(ＣＯＤ)_２（以上、Ｘは
Ｃl、ＢrまたはＩを、ＣＯＤは１,５−シクロオクタジ
エンを表わす）、Ｐd(ＭＡ)(ＰＰh_３)_２（ＭＡは無水マ
レイン酸を表わす）、Ｍ_２ＰdＸ_４（ＸはＣl、Ｂr、Ｉ
またはＯＣＯＭeを、ＭはＨ、ＮＨ_４、Ｌi、Ｎaまたは
Ｋを表わす）、ＰdＸ_２(ＰＡrＡr'Ａr")_２（ＸはＣl、
ＢrまたはＩを、Ａr,Ａr',Ａr"は同一もしくは異なるア
リール基を表わす）、ＰdＸ_２(ＰＰh_３)_２、ＰdＸ_２(Ｐ
ＲＰh_２)_２、ＰdＸ_２(ＰＲ_２Ｐh)_２、ＰdＸ_２(ＰＲ_３)
_２、Ｐd_２Ｘ_４(ＰＲ_３)_２（以上、ＸはＣl、Ｂrまたは
Ｉを、ＲはＭe、Ｅt、Ｐr、Ｂu、ＯＰh、メンチル基ま
たはシクロヘキシル基を表わす）、ＰdＸ _２(dppf)（Ｘ
はＣl、ＢrまたはＩを、dppfはビス(ジフェニルホスフ
ィノ)フェロセンを表わす）、ＰdＸ_２(Ｐh_２Ｐ(ＣＨ_２)
_ｎＰＰh_２)（ＸはＣl、ＢrまたはＩを、ｎは1から４の
整数を表わす）、ＰdＲ_２(ＰＲ'_３)_２（ＲおよびＲ'は
Ｍe、Ｅt、Ｐr、Ｂu、ＯＰhまたはＰhを表わす）、Ｐd
ＸＲ(ＰＲ'_３)_２（ＸはＣl、ＢrまたはＩを、ＲはＨ、
Ｍe、Ｅt、Ｐr、Ｂu、Ｐh、ＣＨ_２ＰhまたはＣＯＭe
を、Ｒ'はＭe、Ｅt、Ｐr、Ｂu、ＯＰh、Ｐhまたはシク
ロヘキシル基を表わす）、[Ｐd(η^３-ＣＨ_２ＣＨＣ
Ｈ_２)Ｘ]_２、[Ｐd(η^３-ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２)Ｘ(ＰＰ
h_３)]、[Ｐd(η^３-ＣＨ_２ＣＨＣＨＣＨ_２Ｘ)Ｘ]_２（以
上、ＸはＣl、ＢrまたはＩを表わす）、Ｐd(η^３-ＣＨ
_２ＣＨＣＨ_２)_２、Ｐd(η^３-ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２)(η^５-
Ｃ_５Ｈ_５)などが挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。金属錯体の使用量は、化合物（I）に対
て、1当量以下、好ましくは０.００００１〜０.１当
量、さらに好ましくは０.０００１〜０.０１当量の範囲
である。

【００１９】配位子は、配位性化合物であり、好ましく
はホスフィン系もしくはホスファイト系化合物、さらに
好ましくはトリアリールホスフィンが用いられる。具体
例としては、ＰＰh_３、ＰＡrＡr'Ａr"（Ａr、Ａr'、Ａ
r"は同一もしくは異なるアリール基を表わす）、ＰＲＰ
h_２、ＰＲ_２Ｐh、ＰＲ_３（以上、ＲはＭe、Ｅt、ｎ−Ｐ
r、iso−Ｐr、ｎ−Ｂu、メンチル基またはシクロヘキシ
ル基を表わす）、Ｐh_２Ｐ(ＣＨ_２)_ｎＰＰh_２（ｎは１〜
４の整数を表わす）、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン、Ｐ(ＯＰh)_３などが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。配位子の使用量は、金属錯体１
当量に対して１０当量以下、好ましくは５当量以下、さ
らに好ましくは２〜４当量である。

【００２０】添加物としては無機物が用いられ、好まし
くは塩化スズ、酸化銅、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩、さらに好ましくはアルカリ金属塩である。
具体例としては、ＳnＣl_２、ＣuＣl_２、ＭgＣl_２、Ｃa
Ｃl_２、ＮaＣl、ＮaＢr、ＬiＣl、ＬiＢr、ＫＣl、ＫＢ
rなどが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。添加物は、用いる金属錯体によっては、ブレンステ
ッド酸もしくはルイス酸でもよい。ブレンステッド酸
は、そのカウンターアニオンが金属原子に弱く配位する
ものもしくは全く配位しないものが好ましい。具体的に
は、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、ＨＢＦ_４、ＨＢＡr_４（Ａr
はアリール基を表わす）、ＨＰＦ_６などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。扱いやすさの点
で、パラトルエンスルホン酸が特に好ましい。ルイス酸
は一般的なものを用いることができるが、Ｂ、Ａl、Ｔ
i、Ｚn、Ｓn、Ｓbなどを含む化合物が好ましく、Ｂ、Ａ
l、Ｔiなどを含む化合物がさらに好ましい。これらの元
素に結合するものはアルコキシ基、ハロゲン、酸素、水
素などが挙げられるが、特にハロゲンが好ましい。ルイ
ス酸の具体例としては、ＴiＸ_４、ＢＸ_３、ＡlＸ_３、Ｚ
nＸ_２、ＳnＸ_４、ＳbＸ_５（以上のＸはハロゲン原子を
表わす）、Ｔi(ＯＲ)_ｎＸ_４−ｎ（Ｒはメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ブチル基を、Ｘはハロゲン原子
を表わし、ｎは１から４の整数を表わす）、ＴiＨ_ｎＣl
_４−ｎ（ｎは１から３の整数を表わす）、Ａl(Ｏ
Ｒ)_３、Ｚn(ＯＲ)_２（以上Ｒはメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基を表わす）、ＴiＯ_２、Ａl_２Ｏ _３、ＺnＯ
_２、ＳnＯ_２、Ｓb_２Ｏ_５などが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。これらのルイス酸はそれ自体
の取り扱いが困難であるため、水、エーテル、アルコー
ル、エステル、カルボン酸、ＴＨＦ（ＴＨＦはテトラヒ
ドロフランを表わす）などが配位した錯体として用いる
ことが好ましい。具体的にはＢＦ_３・ＯＥt_２、ＢＦ_３・
ＯＨ_２、ＢＦ_３・(ＴＨＦ)_２、ＴiＣl_４・(ＴＨＦ)_２、Ａ
lＣl_３・(Ｈ_２Ｏ)_ｎなどが例示される。添加物の使用量
は、金属錯体１当量に対して２０当量以下、好ましくは
０.１〜１０当量、さらに好ましくは１〜４当量であ
る。

【００２１】希釈溶媒としては、一般に市販されている
有機溶媒を用いることができる。具体例としては、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセ
トン、メチルエチルケトン、酢酸エチルなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。希釈溶媒の使
用量は、化合物（I）に対し容積比で２０倍以下、好ま
しくは１０倍以下、さらに好ましくは０.５〜３倍であ
る。

【００２２】重合禁止剤としては、カルボニル化とその
後の反応に支障を招かない化合物を使用することができ
る。具体的には、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヒド
ロキノン、ＣuＣl_２、ＦeＣl_２、４−tert−ブチルカテ
コール、ニトロフェノール、ニトロクレゾール、２,６
−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール、４−メト
キシフェノールなどが挙げられるが、特に限定されな
い。また任意の重合禁止剤を２種類以上混合して用いて
もよい。重合禁止剤の添加量は、化合物（I）に対し重
量比で１０％以下、好ましくは１％以下、さらに好まし
くは０.１％以下である。

【００２３】一酸化炭素は、純度２０％以上、好ましく
は５０％以上、さらに好ましくは８０％以上のものを用
いる。一酸化炭素の量は、化合物（I）に対して１当量
以上供給し得るように用意する。なお、一酸化水素と共
に水素が共存している場合には、共存する水素の分だけ
一酸化水素の分圧が低下するのでその影響はあるが、本
工程の反応は何ら支障なく進行する。

【００２４】アルコールとしては、メチルアルコール、
エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、iso−プ
ロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、sec−ブチ
ルアルコール、tert−ブチルアルコールおよびiso−ブ
チルアルコールが用いられ、好ましくはメチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコールもしく
はiso−プロピルアルコール、さらに好ましくはメチル
アルコールもしくはエチルアルコールである。アルコー
ルの使用量は、化合物（I）に対し１当量以上、好まし
くは１〜３０当量、さらに好ましくは１〜３当量であ
る。

【００２５】前記触媒、化合物（I）、水もしくはアル
コール、および希釈溶媒をオートクレーブに仕込み、反
応温度４０〜２００℃、好ましくは５０〜１４０℃、さ
らに好ましくは７０〜１００℃において、一酸化炭素を
０.１〜３０ＭＰa、好ましくは０.２〜１０ＭＰa、さら
に好ましくは２.５〜７ＭＰaに加圧し、０.１〜１００
時間、好ましくは６〜３０時間、さらに好ましくは８〜
２４時間攪拌する。また触媒、アルコールおよび希釈溶
媒をオートクレーブ中で混合し、前記条件の下に、反応
系中に化合物（I）を逐次添加していく方法で行っても
よい。この場合には、化合物（I）を０.１〜１００時
間、好ましくは５〜２０時間、さらに好ましくは７〜２
０時間をかけて供給する方法が望ましい。反応の終了
後、一酸化炭素を除去し常温常圧とする。反応混合物中
に触媒が沈殿している場合は、濾過により回収して再利
用することができる。適宜に触媒を濾過した後、減圧下
で蒸留分離することにより、高純度の化合物（II）を得
ることができる。特に化合物（II）のｍ−体とｐ−体の
混合物は沸点に差があるため、これらを精密蒸留により
分離することが可能である。これによりロキソプロフェ
ン前駆体であるｐ−体が高純度で得られる。

【００２６】本工程で行うカルボニル化反応において
は、比較的高温であり、しかも金属系触媒が存在するに
もかかわず、ハロメチルスチレン、例えばクロロメチル
スチレンのクロロメチル基が特定の置換基で置換されて
いるために、ビニル基の重合活性が抑制され、その結果
より効率の高い反応が達成される。なお本カルボニル化
反応においては、化合物（II）の異性体である一般式
〔V〕

【化１２】 で表わされる化合物（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキ
ル基を、Ｒ'は水素原子または炭素数４以下のアルキル
基を示す）（以下、「化合物（V）」という）も少量生
成する。また化合物（IV）がカルボニル化された一般式
〔VI〕

【化１３】 で表わされる化合物（Ｒ'は水素原子または炭素数４以
下のアルキル基を示す）なども微量生成するが、最終的
には目的化合物（III）になるので混入していても支障
はない。

【００２７】工程（３）：［脱炭酸・加水分解］ 本工程においては、例えば前記国際公開公報の方法に従
い、硫酸、塩酸等の酸を用いて加水分解および脱炭酸を
行う。そのほか、前記工程（２）で得た化合物（II）
を、水および酸と共に溶媒の存在下で加熱し、脱炭酸と
加水分解を段階的に進行させて化合物（III）を得るこ
ともできる。酸は、一般に市販されている鉱酸でよい。
具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。溶媒
としては、親水性有機溶媒が好ましい。親水性有機溶媒
の存在下で行うと、反応時間を短縮することが可能であ
るため好ましい。親水性有機溶媒の具体例としては、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸
などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。特に酢酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（II）
に対し重量比で２０倍以下、好ましくは０.００１〜１
０倍、さらに好ましくは０.００１〜５倍である。親水
性有機溶媒は、化合物（II）に対し重量比で２０倍以
下、好ましくは０.５〜１０倍、さらに好ましくは１〜
５倍使用する。

【００２８】これらの酸、溶媒および化合物（II）を反
応容器に仕込み、室温から１５０℃、好ましくは５０℃
から１２０℃、さらに好ましくは９０℃から１１０℃に
おいて、１〜１００時間、好ましくは２〜２４時間、さ
らに好ましくは６〜１２時間攪拌する。この加熱攪拌中
に、ディーン−シュタルク装置などを用いて副生するア
ルコールを系外へ除去することにより、反応時間は短縮
される。反応後はトルエンなどの親油性有機溶媒で抽出
し、溶媒を除去することにより未精製の化合物（III）
が得られる。さらにエーテルなどの良溶媒とヘキサンな
どの貧溶媒で再結晶することにより、高純度の化合物
（III）を得ることができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。 ＜実施例１＞ （工程１の１）Ｋ_２ＣＯ_３ ２２.９g（０.１７mol）お
よび２−シクロペンタノンカルボン酸メチル（純度９８
％）１１.０g（０.０８mol）を室温でアセトン２００ml
に加え、４０分間攪拌を行った。この混合物に、クロロ
メチルスチレン（純度９５％；ニトロクレゾール、ニト
ロフェノールおよび４−tert−ブチルカテコールを合計
５００ppm含む；パラ体：メタ体比＝９６：４）１０.６
g（０.０７mol）を加え、６時間加熱還流を行った。反
応混合物に水１００mlと濃塩酸２５mlを加え、減圧下で
アセトンを除去した。残留物をトルエン２００mlで抽出
し、水５０mlで洗浄した。減圧下で溶媒を除去すること
により、淡黄色のオイル状物質２２.１ｇを得た。化合
物（I）（Ｒ＝Ｍe）のガスクロマトグラフィー純度は７
５.６％（パラ体：メタ体比＝９６：４、トルエン１７.
２％）であった。

【００３０】（工程１の２）２−シクロペンタノンカル
ボン酸メチル（純度９８％）１２０.２g（０.８３mol）
とトルエン９００mlの溶液にtert-ＢuＯＫ ９３.８ｇ
（０.８４mol）を室温で加え、９０分間攪拌を行った。
この混合物に、クロロメチルスチレン（純度９５％；ニ
トロクレゾール、ニトロフェノールおよび４−tert−ブ
チルカテコールを合計５００ppm含む；パラ体：メタ体
比＝９６：４）１２１.０ｇ（０.７５mol）を室温で加
え、６時間加熱還流を行った。反応混合物に水３００ml
を加えて分液抽出し、トルエン層を０.４％塩酸水溶液
２００mlで洗浄した。減圧下で溶媒を除去することによ
り、淡黄色のオイル状物質２３２.９ｇを得た。化合物
（I）（Ｒ＝Ｍe）のガスクロマトグラフィー純度は７
０.２％（パラ体：メタ体比＝９６：４、トルエン２０.
６％）であった。得られたオイル状物質１４０mgを薄層
クロマトグラフィーにより処理して（展開溶媒：酢酸エ
チル／ヘキサン＝３０／７０、Ｒf＝０.７５）、無色の
オイル状物質である化合物（I）（Ｒ＝Ｍe）のパラ体９
６mgを単離した。以下の分光学的データおよび質量スペ
クトルによりこの構造を確認した：^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl_３、４００ＭＨz）：δ １.６２
（ｍ,１Ｈ）、１.８２−２.１０（ｍ,３Ｈ）、２.３３
−２.４５（ｍ,２Ｈ）、３.１０（ｄ,Ｊ＝１３.７Ｈz,
１Ｈ）、３.１９（ｄ,Ｊ＝１３.７Ｈz,１Ｈ）、３.７２
（ｓ,３Ｈ)、５.２２（ｄｄ,Ｊ＝１０.８,１.０Ｈz,１
Ｈ）、５.７１（ｄｄ,Ｊ＝１７.６,１.０Ｈz,１Ｈ）、
６.６７（ｄｄ,Ｊ＝１７.６,１０.８Ｈz,１Ｈ）、７.０
８（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ)、７.３０（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈ
z,２Ｈ）。^１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl_３、１００ＭＨz）：δ １９.
４７、 ３１.６９、３８.３６、３８.８５、５２.６
４、６１.４８、１１３.６８、１２６.２３、１３０.３
３、１３６.１７、１３６.２２、１３６.６７、１７１.
３４、２１４.７４． 質量スペクトル：２５８（Ｍ^＋）、１９９、１９８、１
４１、１２８、１１７（１００％）、１１５、１０４,
９１。

【００３１】（工程２の１）２００ｍlオートクレーブ
に、化合物（I）（Ｒ＝Ｍe）（純度９４％；パラ体：メ
タ体比＝９６：４、４−tert−ブチルカテコールを１,
０００ppm添加した）５.１７g（２０mmol）、ＰdＣl
_２(ＰＰh_３)_２ １４０mg（０.２mmol）、エタノール１
０ｍl（１７２mmol）およびトルエン８.３ｍlを仕込
み、温度８０℃で一酸化炭素４.０ＭＰaの加圧下におい
て１６時間反応を行った。反応終了後、反応混合物をガ
スクロマトグラフィーおよびゲルパーミエーションクロ
マトグラフィーにより分析した結果、化合物（II）（Ｒ
＝Ｍe、Ｒ'＝Ｅt）の収率は６９％（パラ体：メタ体比
＝９５：5）であった。化合物（II）（Ｒ＝Ｍe、Ｒ'＝
Ｅt）のパラ体と化合物（V）（Ｒ＝Ｍe、Ｒ'＝Ｅt）の
パラ体の生成比は９０：１０であった。

【００３２】（工程２の２）２００ｍlオートクレーブ
中で、ＰdＣl_２ １３８mg（０.７８mmol）とＮaＣl９５
mg（１.６３mmol）をメタノール １０.０g（０.３１mo
l）に溶解し、これにトルエン１０.０gに溶解したＰＰh
_３ ４３２mg（１.６３mmol）を加えた。この混合物に、
メタノール ２０.０g（０.６２mol）とトルエン１０.０
gを加えた後、温度９０℃で一酸化炭素４.０ＭＰaの加
圧下において、工程１の１と同様に合成した化合物
（I）（Ｒ＝Ｍe）１２７.７ｇ（純度８２.０％；化合物
（I）（Ｒ＝Ｍe）の実質モル量３８８.７mmol、パラ
体：メタ体比＝９５：５、トルエン１１.９％、４−ter
t−ブチルカテコールを１,０００ppm添加した）を、１
６時間かけてポンプで逐次添加した。その後同条件下で
５時間反応を行った。反応終了後、反応生成物をガスク
ロマトグラフィーおよびゲルパーミエーションクロマト
グラフィーにより分析した結果、反応率９９.１％、化
合物（II）(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）の収率８７％（パラ体：メ
タ体比＝９６：４）であった。化合物（II） (Ｒ＝Ｒ'
＝Ｍe）のパラ体と化合物（V） (Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）のパラ
体の生成比は９３：７であった。得られた混合物の一部
を真空フラッシュ蒸留に付したところ、沸点２２０〜２
３０℃（４００Ｐa、３mmHg）の液体を得た。化合物（I
I）(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）のガスクロマトグラフィー純度は９
１.２％（パラ体：メタ体比＝９７：３）であった。

【００３３】（工程２の３）５リットルオートクレーブ
中で、ＰdＣl_２ ２.０６g（０.０１２mol）とＮaＣl
１.４３g（０.０２４mol）をメタノール １４８g（３.
６５mol）に溶解し、これにトルエン１６０gに溶解した
ＰＰh_３ ６.４１g（０.０２４mol）を加えた。この混合
物に、メタノール ３００.０g（７.４１mol）とトルエ
ン３００gを加えた後、温度９０℃で一酸化炭素４.０Ｍ
Ｐaの加圧下において、工程１の１と同様に合成した化
合物（I）（Ｒ＝Ｍe）の溶液 ２,８２０g（純度５５.８
％；化合物（I）(Ｒ＝Ｍe）の実質モル量 ４.９３mol、
パラ体：メタ体比＝９６：４、トルエン４０.７％、４
−tert−ブチルカテコールを１,０００ppm添加した）を
１８時間かけてポンプで逐次添加した。反応終了後、反
応生成物をガスクロマトグラフィーおよびゲルパーミエ
ーションクロマトグラフィーで分析した結果、反応率９
９.９％、化合物（II）(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）の収率８３％
（パラ体：メタ体比＝９６：４）であった。化合物（I
I）(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）のパラ体と化合物（V）(Ｒ＝Ｒ'＝
Ｍe）のパラ体の生成比は９２：８であった。得られた
混合物を真空フラッシュ蒸留に付したところ、沸点２２
４℃（６６７Ｐa、５mmHg）の液体１,２８５gを得た。
化合物（II）(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）のガスクロマトグラフィ
ー純度は８３.８％（パラ体：メタ体比＝９５：５）で
あった。フラッシュ蒸留で得られた液体９１０gをさら
に真空蒸留に付したところ、沸点２２１℃（５３３Ｐ
a、４mmHg）の液体５５８gが得られた。化合物（II）
(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）のガスクロマトグラフィー純度は９９.
２％（パラ体：メタ体比＝１００：０）であった。

【００３４】（工程３）工程２の３で得た化合物（II）
(Ｒ＝Ｒ'＝Ｍe）１０.００g（純度９９.２％；パラ体：
メタ体比＝１００：０）を２５％硫酸水溶液／酢酸混合
溶媒（５０ｍl／５０ｍl）中において、バス温度１２０
℃で３３時間攪拌還流を行った。これをトルエン１５０
ｍlで抽出し、この層を水１５０ｍlで洗浄した。トルエ
ン層より溶媒を除去することにより黄色オイル状の化合
物（III）７.６８gを得た。この化合物（III）の液体ク
ロマトグラフィー純度は９９.２％（パラ体：メタ体比
＝１００：０）であった。このオイル状化合物０.８８g
を、エーテル／ヘキサン（１１ｍl／２７ｍl）により室
温で再結晶させることにより、白色結晶状のロキソプロ
フェン０.６６gを得た。その液体クロマトグラフィー純
度は９９.８％であった。得られたロキソプロフェンの
ＮＭＲデータおよび液体クロマトグラフィーデータは標
品のそれと完全に一致した。

【００３５】＜参考例＞国際公開公報ＷＯ９７／４７５
８１号に記載された実施例４と同様の実験を２０倍のス
ケールで行ったところ、ほぼ同じ値の結果が得られた
（参考例１）。これはガスクロマトグラフィーとゲルパ
ーミエーションクロマトグラフィーの測定結果を用いる
ことにより、正確な収率を算出し得ることを示すもので
ある。スケールを２０倍に拡大した理由は実験操作を簡
便にするためである。参考例１のトルエン量を１／６に
したところ、収率の大幅な低下が見られた（参考例
２）。なお参考例２と同一の条件下で行った本発明の化
合物（I）のカルボニル化（実施例中、工程２の１）に
おける目的物の収率は、参考例２における目的物の収率
を上回る。

【００３６】＜参考例１＞２００ｍlオートクレーブ
に、クロロメチルスチレン（純度９５％；ニトロクレゾ
ール、ニトロフェノールおよび４−tert−ブチルカテコ
ールを合計５００ppm含む；パラ体：メタ体比＝９５：
５）３.０６g（２０mmol）、ＰdＣl_２(ＰＰh_３)_２ １４
０mg（０.２mmol）、エタノール１０ｍl（１７２mmol）
およびトルエン５０ｍlを仕込み、温度８０℃で一酸化
炭素４.０ＭＰaの加圧下において１６時間反応を行っ
た。反応終了後、反応混合物をガスクロマトグラフィー
およびゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより
分析した結果、２−(クロロメチルフェニル)プロピオン
酸エチルの収率は９２％（パラ体：メタ体比＝９５：
５）であった。２−(４−クロロメチルフェニル)プロピ
オン酸エチルと３−(４−クロロメチルフェニル)プロピ
オン酸エチルの生成比は９９：１であった。

【００３７】＜参考例２＞２００ｍlオートクレーブ
に、クロロメチルスチレン（純度９５％；ニトロクレゾ
ール、ニトロフェノールおよび４−tert−ブチルカテコ
ールを合計５００ppm含む；パラ体：メタ体比＝９５：
５）３.０６g（２０mmol）、ＰdＣl_２(ＰＰh_３)_２ １４
０mg（０.２mmol）、エタノール１０ｍl（１７２mmol）
およびトルエン８.３ｍlを仕込み、温度８０℃で一酸化
炭素４.０ＭＰaの加圧下において１６時間反応を行っ
た。反応終了後、反応混合物をガスクロマトグラフィー
およびゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより
分析した結果、２−(クロロメチルフェニル)プロピオン
酸エチルの収率は５５％（パラ体：メタ体比＝９５：
５）であった。２−(４−クロロメチルフェニル)プロピ
オン酸エチルと３−(４−クロロメチルフェニル)プロピ
オン酸エチルの生成比は７９：２１であった。

【００３８】

【発明の効果】本発明は、製造が簡便な新規中間体を経
ることにより、市販の出発物質を用いて、短い工程で効
率よくロキソプロフェンを得る工業的な製造方法を提供
することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC24 AC29 AC46 AC80 BA02 BA03 BA05 BA06 BA11 BA20 BA24 BA25 BA26 BA32 BA34 BA37 BA40 BA42 BA44 BA45 BA48 BA66 BA94 BB11 BB16 BB17 BB20 BB42 BB43 BC10 BC19 BC35 BR70 BS10 BT22 FC22 4H039 CA29 CA65 CF10

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−シクロペンタノンカルボン酸エステ
   ルを塩基の存在下にハロメチルスチレンとカップリング
   させることにより、一般式〔I〕 【化１】 で表わされる化合物（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキ
   ル基を示す；以下、「化合物（I）」という）を得て、
   次いで上記化合物（I）を、金属触媒の存在下に、一酸
   化炭素、および水またはアルコールと反応させることに
   より、一般式〔II〕 【化２】 で表わされる化合物（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキ
   ル基を、Ｒ'は水素原子または炭素数４以下のアルキル
   基を示す；以下、「化合物（II）」という）を得ること
   を特徴とする化合物(II)の製造方法。
2. 【請求項２】 下記工程（１）から（３）を含むことを
   特徴とする一般式〔III〕 【化３】 で表わされる２−置換プロピオン酸（以下、「化合物
   （III）」という）の製造方法、 工程（１）：２−シクロペンタノンカルボン酸エステル
   を塩基の存在下にハロメチルスチレンとカップリングさ
   せることにより、一般式〔I〕 【化４】 で表わされる化合物（I）（式中、Ｒは炭素数４以下の
   アルキル基を示す）を得る工程、 工程（２）：上記化合物（I）を、金属触媒の存在下
   に、一酸化炭素、および水またはアルコールと反応させ
   ることにより、一般式〔II〕 【化５】 で表わされる化合物（II）（式中、Ｒは炭素数４以下の
   アルキル基を、Ｒ'は水素原子または炭素数４以下のア
   ルキル基を示す）を得る工程、および 工程（３）：上記化合物（II）を、脱炭酸・加水分解す
   ることにより化合物（III）を得る工程
3. 【請求項３】 前記２−シクロペンタノンカルボン酸エ
   ステルが、２−シクロペンタノンカルボン酸メチルまた
   は２−シクロペンタノンカルボン酸エチルである請求項
   １または２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 前記ハロメチルスチレンが、クロロメチ
   ルスチレンである請求項１から３のいずれかに記載の製
   造方法。