JP2000517281A - 珪素置換アパタイトおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、0.1〜5重量％の珪素を含む、珪素置換合成アパタイトまたはヒドロキシアパタイトを提供する。珪素置換アパタイトまたはヒドロキシアパタイト材料は、骨代用品、インプラント、充填材およびセメント並びに金属製インプラントの被覆およびヒドロキシアパタイト-ポリマー複合体の製造に使用されるような人工骨材料として用いることができる。珪素置換アパタイトは、カルシウム塩または水酸化カルシウムをオルトリン酸またはオルトリン酸塩と、珪素含有化合物の存在下、（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比１：0.5〜１：0.7および（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比少なくとも１：0.2で反応させ、これにより、珪素置換アパタイトの沈殿物を形成する。珪素置換アパタイトは、温度500〜1400℃で加熱および／または焼結すると、珪素置換アパタイトはその一部または実質的に全て、珪素置換ヒドロキシアパタイトに変換する。

Description

【発明の詳細な説明】 珪素置換アパタイトおよびその製法 本発明は、珪素置換アパタイトおよびその製法に関する。 鉱石のアパタイト（リン灰石）群はリン酸カルシウムをベースとし、天然産ア パタイトのカルシウム／リンのモル比は1.67である。近年、式：Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ のヒドロキシアパタイトおよびヒドロキシアパタイト-ガラス複合体は、骨格修 復材料として使用されており、このような生体活性材料の生体組織への結合は、 身体環境下に生体組織表面への骨様アパタイト相の形成によって達成されること が観察されている。このように、インプラント材料への骨様アパタイト相の形成 は、インプラントの骨埋入において重要な役割を果たす。 K．HataらのJ.Am．Ceram．Soc.，78 1049-1053(1995)によれば、疑似体液中に おいて酸化カルシウムおよび二酸化珪素ガラス-セラミックの表面に骨様アパタ イト相が形成されることがわかっている。この著者によれば、アパタイト相の形 成メカニズムは、ガラス表面からのカルシウムおよび珪酸イオンの溶解からなり 、これにより、珪酸イオンを含むアパタイト相の形成が促進され、核形成部位が 得られると、示唆している。別のメカニズム（Henchら、J.Biomed．Mater．Res. ，2，117，1971）によれば、インプラント表面のｐＨは、イオンの溶解によって アルカリ性になり、これにより過飽和となって、骨様アパタイト相が堆積される ものと、提案されている。Li J．Sci．ら〔Mater．Med.，3，452,1992〕の提案 も含め、他のメカニズムとして、ガラスからの無定形リン酸カルシウムの溶解に よって、負に荷電した表面が形成され、これによりカルシウムイオンがインプラ ント表面に吸引され、最後にアパタイト相が形成されると、提案されている。 シリケートスルフェートアパタイトは、固相法によって合成され〔K.S.Leshki vichら、J.Mater.Sci.Mater.Med.,4,86-94，1993〕、インビボテストにおいて優 れた生体適合性を示すことがわかっているが、この材料は、低荷重に耐性を示す 骨用グラフト材料としての用途しか示唆されていない。 珪素は、少量で、生体の硬質組織の発育や成長に対し実質的に作用を示すこと が、わかっている。 EP-A-0 540 819は、抗菌活性を示すリン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムを 開示し、これらの材料は、銀および珪素の担体として使用されている。JP-A-716 5518は、抗菌性無機粉末を開示する。JP-A-7008550は、Ｘ線のコントラスト改善 のためにBa、Bi、Zr、SrまたはSiを含む、外科代用品に使用されるヒドロキシア パタイト材料を開示する。JP-A-6024848は、魚類または哺乳類の骨から得られる アパタイト並びにZr、Al、SiおよびZnの酸化物を含んでなる歯または骨修復用組 成物を開示する。 本発明者らは、純粋なヒドロキシアパタイトよりも生体活性が高く、人工骨材 料として使用しうる珪素置換アパタイト材料を開発した。 したがって、本発明は、0.1〜5重量％の珪素を含んでなる、珪素置換合成アパ タイトまたはヒドロキシアパタイトを提供する。本明細書に用いられる「珪素置 換」なる用語は、先行技術とは対照的に、珪素が結晶格子内で置換していること を意味し、珪素を単に添加しているのではない。珪素は、ホスフェート部位の格 子内に侵入しているようである。また珪素は、珪素イオンまたは珪酸イオンとし て存在および／または置換しているようである。 本発明の珪酸置換アパタイトまたはヒドロキシアパタイト材料は、本質的に単 一相の純物質であってよい。 好適には、珪素置換合成アパタイトまたはヒドロキシアパタイトは、約0.1〜 約1.6重量％、好適には約0.5〜約1.0重量％の珪素を含んでなる。 本発明は、温度約500〜約1400℃、例えば約1200℃で加熱および所望により焼 結すると、純ヒドロキシアパタイトに匹敵する結晶構造を有する本質的に単一相 の材料を形成するような、化学量論量で珪素置換したアパタイトの製造を提供す る。したがって、本発明は、酸化カルシウムまたはリン酸三石灰（TCP）のよう な不純物相を実質的に全く含まない、珪素置換ヒドロキシアパタイトからなる本 質的に純粋な相材料の製造が可能である。 珪素置換アパタイトまたはヒドロキシアパタイト材料は、例えば骨代用品、イ ンプラント、充填材およびセメント並びに金属製インプラントの被覆およびヒド ロキシアパタイト-ポリマー複合体の製造に使用されるような、歯科材料を含む 人工骨材料として用いることができる。 本発明の別の要旨によれば、本発明は、珪素置換アパタイトの製造法を提供し 、この製法は、カルシウム塩または水酸化カルシウムをオルトリン酸またはオル トリン酸塩と、珪素含有化合物の存在下、（カルシウムイオン）対（リン含有イ オン）のモル比約１：0.5〜約１：0.7および（カルシウムイオン）対（珪素含有 イオン）のモル比少なくとも約１：0.2で反応させ、これにより、珪素置換アパ タイトの沈殿物を形成することを含む。以上の条件下に、珪素含有化合物は、珪 素含有イオン、例えば珪素イオンおよび／または珪酸イオンを形成し、これらが 、アパタイト格子内で置換を生じるものと考えられる。 （カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比は、好適には約１：0.55 〜約１：0.65であり、（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比は、 好適には少なくども１：0.16である。 本発明の方法は、有利にはカルシウム塩または水酸化カルシウムおよび珪素化 合物を含む水溶液（ｐＨ約9〜約13）をオルトリン酸塩含有水溶液（ｐＨ約9〜約 13）と反応させることによって実施する。カルシウム塩は、好適には硝酸カルシ ウム、特に硝酸カルシウム四水和物である。オルトリン酸塩は、好適にはオルト リン酸ジアンモニウムまたはオルトリン酸トリアンモニウムである。前記カルシ ウム塩水溶液および／または前記オルトリン酸塩水溶液の前記ｐＨは、好適には アンモニア、例えば濃アンモニア水を用いて調整する。各溶液の好適なｐＨは、 約11である。 本発明の方法を実施する別の態様は、水酸化カルシウムおよび珪素含有化合物 を含む水溶液を、オルトリン酸水溶液と反応させる。水酸化カルシウムの水溶液 のｐＨは、好適には約10〜約14、より好適には約12.3である。オルトリン酸水溶 液のｐＨは、好適には約1〜約3、より好適には約1〜約1.5である。 本発明の方法の具体例によれば、珪素含有化合物は、好適には珪素含有塩、例 えばカルボン酸珪素を含んでなる。有利には、珪素含有化合物は、酢酸珪素、特 に酢酸珪素四水和物である。 沈殿した珪素置換アパタイトは、例えばろ過によって反応混合物から分離し、 次いで洗浄および乾燥して、珪素置換アパタイト材料を得ることができる。次い で、乾燥フィルターケーキ材料を常法によって粉末化することができる。 乾燥した珪素置換アパタイト材料は、次いで常法によって、例えば約1200℃の 温度で加熱および所望により焼結することができる。加熱によって、珪素置換ア パタイト材料は、珪素置換ヒドロキシアパタイト材料に変換するが、ある種の材 料は、その材料の化学組成に応じてヒドロキシアパタイトと酸化カルシウムとの 混合物またはヒドロキシアパタイトとリン酸三石灰（TCP）との混合物に分解し てもよい。リン酸三石灰は、形成される場合、好適には全てがα-リン酸三石灰 である。理想的には、珪素置換アパタイト材料の分解は、加熱によってほとんど または全く起こらずに、珪素置換ヒドロキシアパタイトからなる本質的に純粋な 相材料を得ることである。相の純度は、Ｘ線回折による測定によると、少なくと も98％、好適には少なくとも99％、より好適にはほぼ100％を達成することがで きる。ある種の相、例えばリン酸三石灰は、体液中に可溶性を示すので、相の高 い純度は、材料の長期間の安定性にとって有利である。しかしながら、本発明に 従い、種々の反応体濃度に応じて、種々の量で珪素置換ヒドロキシアパタイトを 含有する広範な材料を製造することができる。例えば、珪素置換ヒドロキシアパ タイトおよびリン酸三石灰または酸化カルシウムを含む、二相材料は、有用に使 用でき、本発明の範囲内に包含される。 次に、添付の図面を参照しながら、本発明をさらに詳しく説明する。 図１は、以下に記載の実施例６のヒドロキシアパタイト材料についてのＸ線の 強度分布を示す。 以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ 硝酸カルシウム四水和物141.69ｇを再蒸留水600ml中に溶解した。溶液のｐＨ を濃アンモニア溶液で約11.0に調節した。再蒸留水1200mlを次いで溶液に添加し た。溶液をろ過した。酢酸珪素四水和物8.46ｇを一定速度で撹拌した 硝酸カルシウム溶液に添加した。溶液を、撹拌しながら約65℃で約１時間加熱し た。酢酸珪素四水和物は、その大半が溶液中に溶解し、ごくわずかのみが溶液に 懸濁したままであった。溶液を、撹拌し、実験のために所定の温度まで冷却した 。この溶液は、溶液Ａと呼ぶ。 オルトリン酸水素ニアンモニウム47.54ｇを、再蒸留水360ml中に溶解した。溶 液のｐＨを濃アンモニア溶液を用いて約11に調節した。再蒸留水480mlを次いで 一定速度で撹拌した溶液に添加した。溶液をろ過した。この溶液は、溶液Ｂと呼 ぶ。 溶液Ｂを一定速度で撹拌した溶液Ａに、所定の温度３℃、25℃、60℃および90 ℃で約２時間にわたり滴下した。このようにして形成した沈殿物（各々Ａ、Ｂ、 ＣおよびＤ）を、各々、室温で約１時間撹拌し、一夜放置した。各沈殿物をブフ ナーろう斗でろ過し、再蒸留水で数回洗浄した。フィルターケーキを、乾燥器を 用い、ろ過空気によって約85℃で約20時間乾燥した。乾燥した材料を乳棒と乳鉢 を用いて粉末化した。 沈殿物の微結晶構造は、透過型電子顕微鏡（TEM、JEOL 100 CX）を用いて調べ た。炭素被覆200メッシュ銅製グリッドを、沈殿物の希釈懸濁液中に浸漬し、加 速電圧100kVを用い、倍率50000倍で明視野モードによって調べた。透過型電子顕 微鏡写真によれば、沈殿物は、３℃での沈殿で球体の形態であり、60℃および90 ℃の沈殿では、針状形態の割合が増加していることがわかった。 粉末化試料のＸ線回折による分析は、ディフラクトメーター(Siemens D5000) で行った。CuK_α照射（K_α＝1.5418Å）は、直線位置感知検出器およびニッケル 回折ビームモノクロメーターによって適用した。 粉末化試料の分析については、Mtech光音響（PAS）セルを備えたフーリエ変換 赤外分光光度計（FTIR、Nicolet800）を用いた。スペクトルは、分解能４cm^-1お よび平均128回の走査で得た。フーリエ変換赤外分光光度計による、３℃および2 5℃沈殿試料のスペクトルは、1085、1030、961、600および563cm^-1でホスフェー トの吸収帯、1455、1418、1327および883cm^-1でカーボネートの吸収帯並びに356 7cm^-1でヒドロキシルの吸収帯をブロードピークと 共に示した。 製造したアパタイト中のカルシウム、リン、珪素および他の微量元素の分析に ついては、逐次高周波誘動結合プラズマ分光計（ICPS、GBC Integra XM）を用い た。珪素置換アパタイト乾燥粉末中のカーボネート含量は、元素分析器（Contro l Eqipment Corporation Model 240 XA CHN）を用い、炭素として測定した。結 果を以下の表１に示す。 ＨＡ＝ヒドロキシアパタイト実施例２ 酢酸珪素四水和物4.23ｇを用い、実施例１の方法を繰り返した。また、沈殿を 、温度30℃、25℃、60℃および90℃で実施して、沈殿物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを形 成した。沈殿物を、高周波誘動結合プラズマ分光計によって分析した。結果を以 下の表２に示す。 実施例３ 酢酸珪素四水和物1.06ｇおよび12.69ｇを各々用い、実施例１の方法を繰り返 した。沈殿を、温度３℃で実施して、沈殿物ＡおよびＢを各々得た。 沈殿物を、高周波誘動結合プラズマ分光計によって分析した。結果を以下の表 ３に示す。 実施例４ 水酸化カルシウム44.46ｇを再蒸留水600ml中に溶解した。酢酸珪素四水和 物0.564ｇを水酸化カルシウム溶液中に溶解した。この溶液は、溶液Ａと呼ぶ。 オルトリン酸38.02ｇを、再蒸留水360ml中に溶解した。この溶液は、溶液Ｂと 呼ぶ。 溶液Ｂを溶液Ａに、約３℃の温度で約２時間にわたり滴下した。このようにし て形成した沈殿物（以下、沈殿物Ａと言う。）を１時間撹拌し、一夜放置した。 沈殿物Ａをブフナーろう斗でろ過し、再蒸留水で数回洗浄した。フィルターケー キを、乾燥器を用い、ろ過空気によって約85℃で約20時間乾燥した。乾燥した材 料を乳棒と乳鉢を用いて粉末化した。 この方法を、酢酸珪素四水和物2.82ｇ、5.64ｇおよび8.46ｇを用いて繰り返し た。約３℃の温度で沈殿を行って、沈殿物Ｂ、ＣおよびＤを各々得た。 沈殿物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを高周波誘動結合プラズマ分光計により分析した。 結果を以下の表４に示す。 実施例５ 実施例2Aの珪素置換アパタイト材料を圧縮し、約1200℃で焼結した(加熱速度 約2.5℃/分および最終温度での膨潤時間約４時間)。焼結試料をダイヤモンドペ ーパーで研磨し、鏡面状表面を得た。ヒドロキシアパタイトを同じ条件で圧縮、 焼結した。 試料を疑似体液中に浸漬した。１日経過後、薄膜Ｘ線回折スペクトルによれば 、 実施例2Aの焼結珪素置換アパタイト材料は、骨様アパタイト相を形成する一方、 焼結ヒドロキシアパタイトは、浸漬後14日経過の後にしか、同様な相を形成でき ないことがわかった。実施例６ 水酸化カルシウム36.671ｇを再蒸留水1000ml中に溶解した。酢酸珪素四水和物 1.917ｇを水酸化カルシウム溶液に添加した。この溶液は、溶液Ａと呼ぶ。 オルトリン酸33.331ｇ（GPR分析85％）を、再蒸留水1000ml中に溶解した。こ の溶液は、溶液Ｂと呼ぶ。 溶液Ｂを溶液Ａに、約20℃の温度で約２時間にわたり滴下した。混合物のｐＨ を濃アンモニア溶液で約10.5に調節した。このようにして形成した沈殿物（以下 、沈殿物Ａと言う。）を１時間撹拌し、一夜放置した。沈殿物Ａをブフナーろう 斗でろ過し、再蒸留水で数回洗浄した。フィルターケーキを、ろ過空気によって 約85℃で乾燥した。乾燥した材料を乳棒と乳鉢を用いて粉末化した。 得られた粉末を次いで化学分析に付し、その結果、以下の表５に示す。 次に、粉末を約1200℃で約２時間加熱し、存在する相をＸ線回折を用いて測定 した。図１に示すように、加熱した粉末は、単一の相のみを含み、これは、純ヒ ドロキシアパタイトの標準回折パターンと一致した(Joint Comittee for Powder Diffraction Standards,JCPDS Card No.9-432)。 加熱珪素置換ヒドロキシアパタイトの格子パラメーターは、回折データから最 小二乗精密法を用いて算出した。それらの数値を、前記方法によって調製した純 ヒドロキシアパタイト（水酸化カルシウム0.5モルおよびオルトリン酸0.3モルを 含むが、いずれの珪素も含まず。）の数値と共に表６に掲げた。格子パラメータ ーの増加は、ヒドロキシアパタイト格子における珪素置換の事実を証明するもの である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベスト，セレナ・ミシェル イギリス、エムケイ43・０ティエス、ベッ ドフォードシャー、リッジモント、ハイ・ ストリート17番、ジ・オールド・マンス (72)発明者 ボンフィールド，ウィリアム イギリス、エイエル６・０エイティ、ハー トフォードシャー、ウェルウィン、ディッ グズウェル、ハーマー・グリーン・レイン 48番 (72)発明者 ギブソン，イアイン・ロナルド イギリス、エイビー25・１ディジー、アバ ディーン、スプリング・ガーデン111番 (72)発明者 ジャ，ラカン・ジー インド800 025パトナ、ピー・オー・アシ ヤナ・ナガール、マジストレイト・コロニ ー14番 (72)発明者 サントス，ホセ・ドミンゴス・ダ・シルバ ポルトガル、ペ―4465レカ・ド・バリオ、 フェルナンド83番、ルア・デ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．0.1〜5重量％の珪素を含む、珪素置換合成アパタイトまたはヒドロキシア パタイト。 ２．0.1〜1.6重量％の珪素を含む請求項１記載の珪素置換合成アパタイトまた はヒドロキシアパタイト。 ３．0.5〜1.0重量％の珪素を含む請求項１または２記載の珪素置換合成アパタ イトまたはヒドロキシアパタイト。 ４．請求項1〜3のいずれかに記載の珪素置換合成アパタイトまたはヒドロキシ アパタイトを含んでなる人工骨材料。 ５．珪素置換ヒドロキシアパタイトおよび酸化カルシウムまたはリン酸三石灰 を含んでなる請求項４記載の人工骨材料。 ６．酸化カルシウムおよび／またはリン酸三石灰の不純物相を実質的に含まな い、請求項1〜3のいずれかに記載の珪素置換合成ヒドロキシアパタイトからなる 本質的に純粋な相の人工骨材料。 ７．請求項4〜6のいずれかに記載の人工骨材料を医薬上許容される希釈材また は担体と共に含んでなる組成物。 ８．請求項4〜6のいずれかに記載の人工骨材料または請求項７記載の組成物を 含んでなる骨インプラント、充填材またはセメント。 ９．請求項4〜6のいずれかに記載の人工骨材料または請求項７記載の組成物を 含んでなるヒドロキシアパタイト-ポリマー複合材料。 10．珪素置換アパタイトを製造する方法において、 カルシウム塩または水酸化カルシウムをオルトリン酸またはオルトリン酸塩と 、珪素含有化合物の存在下、（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル 比１：0.5〜１：0.7および（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比 少なくとも１：0.2で反応させ、これにより、珪素置換アパタイトの沈殿物を形 成する ことを特徴とする方法。 11．（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比は、１：0.55〜１： 0.65である請求項10記載の方法。 12．（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比は、少なくとも１： 0.16である請求項10または11記載の方法。 13．カルシウム塩および珪素化合物の水溶液（ｐＨ9〜13）をオルトリン酸塩 含有水溶液（ｐＨ9〜13）と反応させる請求項10〜12のいずれかに記載の方法。 14．カルシウム、塩は、硝酸カルシウムを含んでなる請求項10〜13のいずれか に記載の方法。 15．オルトリン酸塩は、オルトリン酸ジアンモニウムを含んでなる請求項10〜 14のいずれかに記載の方法。 16．前記カルシウム塩水溶液および／または前記オルトリン酸塩水溶液の前記 ｐＨは、アンモニアを用いて調整する請求項13〜15のいずれかに記載の方法。 17．各溶液のｐＨは、約11に調整する請求項16記載の方法。 18．水酸化カルシウムおよび珪素含有化合物を含む水溶液を、オルトリン酸含 有水溶液と反応させる請求項10〜12のいずれかに記載の方法。 19．珪素含有化合物は、カルボン酸珪素を含んでなる請求項10〜18のいずれか に記載の方法。 20．カルボン酸珪素は、酢酸珪素を含んでなる請求項19記載の方法。 21．珪素置換アパタイトの沈殿物を溶液から分離し、乾燥する請求項10〜20の いずれかに記載の方法。 22．珪素置換アパタイトは、加熱および／または焼結する請求項10〜21のいず れかに記載の方法。 23．珪素置換アパタイトを、温度500〜1400℃で加熱および／または焼結し、 これにより、珪素置換アパタイトをその一部または実質的に全て、珪素置換ヒド ロキシアパタイトに変換する請求項22記載の方法。 24．請求項1〜3のいずれかに記載の珪素置換合成アパタイトもしくはヒドロキ シアパタイトまたは請求項4〜7のいずれかに記載の人工骨材料についての、外科 または療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法への使用。