JP2000514437A - Ｉｇｆ―１レベルを増加させるためのｌ―アセチルカルニチン、ｌ―イソバレリルカルニチン、ｌ―プロピオニルカルニチンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＩＧＦ−１関連の細胞性障害または疾患の治療または予防のためにＩＧＦ−１レベルを増大させる、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＧＦ−１レベルを増加させるためのＬ−アセチルカルニチン、 Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンの使用 本発明は、ＩＧＦ−１関連の細胞性障害または疾患の治療または予防のために ＩＧＦ−１(インシュリン様成長因子１)レベルを増大させる、Ｌ−アセチルカル ニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその 薬理学的に許容される塩の新しい医療的使用に関する。さらに具体的には、本発 明は、ＩＧＦ−１が特定疾患の病因となっているか、あるいは細胞性障害の原因 となっている患者の治療または予防のために／Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イ ソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容 される塩の使用に関する。 他の成長因子と同様、ＩＧＦ−１は、細胞増殖および分化を促進する。分子生 物学的手法により精製したタンパク質として得られたＩＧＦ−１を投与すること により、インビトロでの細胞や動物モデル、ヒトにおいて観察されるその効果を 確認することが可能になった。実質的に、ＩＧＦ−１の作用は、インシュリンの 作用に類似しており、即ち、グルコース摂取の増大、血清中のケトンおよび脂肪 酸の減少、およびタンパク質合成の増大である。このような代謝効果でもって、 様々な疾患におけるＩＧＦ−１の効果を調べる臨床研究が実施されている。ＩＧ Ｆ−１は、II型糖尿病の患者、カヘキシー患者、神経、心筋または腎臓レベルで の虚血損傷患者に投与されており、組織を修復および再生すると報告されている (W.L．Lowe，Insulin-like Growth Factors，Scientific American Science and Medicine p．62，March 1996)。 上記から、ＩＧＦ−１の投与が様々な疾患状態において医療上有用であること は明らかである。ＩＧＦ−１の投与により予防、治療または改善され得る疾患ま たは障害の例としては、眼神経および嗅神経の神経障害、三叉神経の神経痛、ベ ル麻痺、筋萎縮性側索硬化症や他の運動ニューロン疾患、網膜の変性、骨粗髭症 、関節症、関節炎、頚部脊椎症および椎間板ヘルニア、縮小身長の臨床症候群 (clinical symdromes of reduced height)、カヘキシー、急性または慢性肝臓壊 死、ターナー症候群、サルコペニア(sarcopoenia)、成長ホルモン不感症候群、 糖尿病、肥満、無力症、一般に具体的には、筋無力症および心臓無力症、免疫不 全症、および再潅流障害がある。ＩＧＦ−１は更に、創傷の瘢痕形成、潰瘍の治 癒、火傷の治療、組織再生、一般に具体的には、皮膚、腸および肝臓の組織の再 生や、歯の象牙質の形成にも有用であると思われる。 残念ながら、ヒトにＩＧＦ−１を投与すると、浮腫、顎関節の痛みや関節痛と いう望ましくない作用を引き起こす。これらの症状は、ＩＧＦ−１投与の推奨を 妨げるものであり、また治療を妨害する原因でもある。よって、ＩＧＦ−１の産 生を誘導できる新規物質を見出だす必要がある。 本発明によるＬ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プ ロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩を投与すると、外因性 ＩＧＦ−１の投与によって起きる望ましくない作用なしに、ＩＧＦ−１の産生を 誘導することができる。 下記の説明において、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン またはＬ−プロピオニルカルニチンの薬理学的に許容される塩とは、望ましくな い毒性または副作用を生じない、酸と上記カルニチンとのあらゆる塩を意味する 。これらの酸は、薬理学者および製薬分野の専門家に周知である。 これらの塩の限定的でない例として、塩化物、臭化物、ヨー化物、アスパラギ ン酸塩、特に水素アスパラギン酸塩、クエン酸塩、特に水素クエン酸塩、酒石酸 塩、リン酸塩、特に水素リン酸塩、フマル酸塩、特に水素フマル酸塩、グリセロ リン酸塩、グルコースリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、特に水素マレイン酸塩 、オロチン酸塩、シュウ酸塩、特に水素シュウ酸塩、硫酸塩、特に水素硫酸塩、 トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびメタンスルフォン酸塩がある。 下記の説明では、単純かつ明確にするために、Ｌ−アセチルカルニチンについ てのみ記述しているが、上記Ｌ−イソバレリルカルニチンおよびＬ−プロピオニ ルカルニチンおよびその薬理学的に許容される塩にも等しく適用されると理解す べきである。 心筋の不整脈や虚血、動脈の機能的末梢血管症、老人性痴呆症および末梢神経 障害の治療のためのＬ−アセチルカルニチン、Ｌ-イソバレリルカルニチンおよ びＬ−プロピオニルカルニチンの医療的使用については、既に以前から知られて いる。しかしながら、これらの既知の医療的使用と本発明の主題との間に相関関 係はない。 驚くべきことに、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ −プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩は、ヒト生物体液 におけるＩＧＦ−１レベルを増大せしめ得ることが判明した。強調すべきことは 、多くの科学文献では、代謝レベルでのＬ−アセチルカルニチンの作用メカニズ ムに焦点が当てられており、特に具体的には、ミトコンドノリアに関する保護作 用が示されているのに対し、本発明ではＩＧＦ−１の産生が仲介する作用が明ら かにされたことである。 本発明の一実施態様では、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニ チン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩は、血管 拡張性、血管用、内分泌学的、免疫学的、細胞増殖抑制性、免疫調整性、抗炎症 性またはコルチゾンの医薬産物、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１結合タンパク質、成長 ホルモンおよび他の成長因子、例えば、上皮細胞増殖因子や赤血球生成促進因子 と共に投与する。 次の実施例は、本発明を説明する目的のものであって、決して本発明の範囲を 限定する意味を含むものであると解してはならない。 実施例１ ＨＩＶ感染者１３名を対象とした。Ｌ−アセチルカルニチンの用量３ｇ／日、 ８週間の経口投与する前後に採血した。ＩＧＦ−１のレベルは、Amersham Itali a s.r.l.，Milanから調達したキットを用いて測定し、その結果をＩＧＦ−１ng ／血清１００μｌで示した。 表１ 患者＃ 前 後 １ ０.０３ ４.１６ ２ ０.０３ ５ ３ ０.０３ ０.０６ ４ ０.０２ ５ ５ ０.０２ ０.０５ ６ ０.０４ ３.２５ ７ ０.２５ ５ ８ ０.０２ ０.０３ ９ ０.１ ５ １０ ０.０７ ５ １１ ０.０３ ５ １２ ０.１６ ３.４９ １３ ０.０３ ０.１８ 平均 ０.０６ ３.１７ 標準偏差 ０.０７ ２.２２ 標準誤差 ０.０２ ０.６２ スチューデント検定 ０.０００２ ＨＩＶ感染者の血清中のＩＧＦ−１レベルは様々であることが分かる。本試験 が示すところによると、Ｌ−アセチルカルニチンの経口投与は末梢血中のＩＧＦ −１レベルを増大せしめる。 実施例２ ７０歳以上で健常な患者４人をＬ−アセチルカルニチン２ｇ/日で７日間非経 口的に処置した。処置前後のＩＧＦ−１量の結果は、表２に示す。 表２ 患者＃ 前 後 １ ０.０１ ２.１ ２ ０.０２ ３.６ ３ ０.０５ １.８ ４ ０.０３ ３.８ 平均 ０.０３ ２.８３ 標準偏差 ０.０２ １.０２ 標準誤差 ０.００８ ０.５１ スチューデント検定 ０.０１

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年７月２２日（１９９８．７．２２） 【補正内容】 障害および筋疾患の処置に対するＬ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカ ルニチンおよびＬ−プロピオニルカルニチンの医療的使用については、既に以前 から知られている。例えば、EP0 516 594 A1は、筋疾患、ニューロン変性を処置 する、およびタンパク質分解を阻害するためのプロピオニルーおよびイソバレリ ル−Ｌ−カルニチンの使用を開示している。Cardiov．Res．1986，20．536-541 は、プロピオニルＬ−カルニチンによる虚血性心筋の保護について記載している 。Docum．Ophthal．1988，70，89-96は、視覚系の合併症におけるアセチルＬ− カルニチンの治療上の可能性を示唆している。しかしながら、これらの既知の使 用と本発明の主題との間に相関関係はない。 驚くべきことに、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチンおよ びＬ−プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩は、ヒト生物 体液におけるＩＧＦ−１レベルを増大せしめ得ることが判明した。強調すべきこ とは、多くの科学文献では代謝レベルでＬ−アセチルカルニチンの作用メカニズ ムに焦点が当てられており、特に具体的には、ミトコンドノリアに関する保護作 用が示されていたのに対し、本発明ではＩＧＦ−１の産生が媒介する作用が明ら かにされたことである。 本発明の一実施態様では、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニ チンおよびＬ−プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩は、 血管拡張性、血管用、内分泌学的、免疫学的、細胞増殖抑制性、免疫調整性、抗 炎症性またはコルチゾンの医薬産物、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１結合タンパク質、 成長ホルモンおよび他の成長因子、例えば、上皮細胞増殖因子や赤血球生成促進 因子と共に投与する。 次の実施例は、本発明を説明する目的のものであって、いかなる意味でも本発 明の範囲を限定する意味を含むものであると解してはならない。 実施例１ ＨＩＶ感染者１３名を対象とした。Ｌ−アセチルカルニチンを用量３ｇ／日で ８週間、経口投与する前後に採血した。ＩＧＦ−１のレベルは、Amersham Itali a s.r.l.，Milanから調達したキットを用いて測定し、その結果をＩＧＦ−１ng/ 血清１００μｌで示した。表１ 患者＃ 前 後 １ ０.０３ ４.１６ ２ ０.０３ ５ ３ ０.０３ ０.０６ 請求の範囲 １．眼神経および嗅神経の神経障害、三叉神経の神経痛、ベル麻痺、筋萎縮性側 索硬化症、骨粗穀症、関節症、関節炎、頚部脊椎症および椎間板ヘルニア、縮小 身長の臨床症候群、カヘキシー、急性または慢性肝臓壊死、ターナー症候群、サ ルコペニア(sarcopoenia)、成長ホルモン不感症候群、肥満、無力症、筋無力症 および心臓無力症、免疫不全症および再潅流障からなる群から選択されるＩＧＦ −１関連の細胞性障害または疾患の治療または予防のために、および創傷の瘢痕 形成、潰瘍の治癒、火傷の治療、組織再生、特に皮膚、腸および肝臓の組織の再 生および歯の象牙質の形成のために、ＩＧＦ−１レベルを増大させる医薬産物を 製造するための、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ− プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩の使用。 ２．Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチンまたはＬ−プロピオ ニルカルニチンまたはその薬理学的に許容される塩を、血管拡張性、血管用、内 分泌学的、免疫学的、細胞増殖抑制性、免疫調整性、抗炎症性またはコルチゾン の医薬産物、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１結合タンパク質、成長ホルモン、上皮細胞 増殖因子および赤血球生成促進因子と共に投与する、請求項１の使用。 ３．有効成分がＬ−アセチルカルニチンである、請求項１または２の使用。 ４．有効成分がＬ−イソバレリルカルニチンである、請求項１または２の使用。 ５．有効成分がＬ−プロピオニルカルニチンである、請求項１または２の使用。 ６．有効成分として、ＩＧＦ−１レベルの増大に有効な量のＬ−アセチルカルニ チン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬 理学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含 んでなる、眼神経および嗅神経の神経障害、三叉神経の神経痛、ベル麻痺、筋萎 縮性側索硬化症、骨粗髭症、関節症、関節炎、頚部脊椎症および椎間板ヘルニア 、縮小身長の臨床症候群、カヘキシー、急性または慢性肝臓壊死、ターナー症候 群、サルコペニア(sarcopoenia)、成長ホルモン不感症候群、肥満、無力症、筋 無力症および心臓無力症、免疫不全症および再潅流障からなる群から選択される ＩＧＦ−１関連の細胞性障害または疾患の治療または予防用に、および創傷の瘢 痕形 成、潰瘍の治癒、火傷の治療、組織再生、特に皮膚、腸および肝臓の組織の再生 および歯の象牙質の形成用に、ＩＧF−１レベルを増大させるための、経口非経 口、経鼻または局所的に投与し得る医薬組成物。 ７．１日当り有効成分０.０１mg〜１５ｇを経口非経口、経鼻または局所投与す るのに適した、請求項６の組成物。 ８．１日当り有効成分０.１mg〜１０ｇを経口非経口、経鼻または局所投与する のに適した、請求項６の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 21/04 21/04 25/02 １０１ 25/02 １０１ 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＩＧＦ−１関連の細胞性障害または疾患の治療または予防のためにＩＧＦ− １レベルを増大させる医薬産物を製造するための、Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ −イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬理学的に 許容される塩の使用。 ２．眼神経および嗅神経の神経障害、三叉神経の神経痛、ベル麻痺、筋萎縮性側 索硬化症や他の運動ニュ一ロン疾患、網膜の変性、骨粗髭症、関節症、関節炎、 頚部脊椎症および椎間板ヘルニア、縮小身長の臨床症候群、カヘキシー、急性ま たは慢性肝臓壊死、ターナー症候群、サルコペニア(sarcopoenia)、成長ホルモ ン不感症候群、糖尿病、肥満、無力症、一般に具体的には、筋無力症および心臓 無力症、免疫不全症および再潅流障害の治療または予防用の、および創傷の癲痕 形成、潰瘍の治癒、火傷の治療、組織再生、一般に具体的には、皮膚、腸および 肝臓の組織の再生および歯の象牙質の形成用の医薬産物を製造するための、請求 項１の使用。 ３．Ｌ−アセチルカルニチン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニル カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩を、血管拡張性、血管用、内分泌 学的、免疫学的、細胞増殖抑制性、免疫調整性、抗炎症性またはコルチゾンの医 薬産物、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１結合タンパク質、成長ホルモンおよび他の成長 因子、例えば、上皮細胞増殖因子や赤血球生成促進因子と共に投与する、請求項 １または２の使用。 ４．有効成分がＬ−アセチルカルニチンである、請求項１〜３のいずれか１項の 使用。 ５．有効成分がＬ−イソバレリルカルニチンである、請求項１〜３のいずれか１ 項の使用。 ６．有効成分がＬ−プロピオニルカルニチンである、請求項１〜３のいずれか１ 項の使用。 ７．有効成分として、ＩＧＦ−１レベルの増大に有効な量のＬ−アセチルカルニ チン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬 学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬理学的に許容できる賦形剤を含 んでなる、ＩＧＦ−１レベルを増大させてＩＧＦ−１関連の細胞性障害または疾 患を治療または予防するために、経口、非経口経鼻または局所的に投与し得る医 薬組成物。 ８．有効成分として、ＩＧＦ−１レベルの増大に有効な量のＬ−アセチルカルニ チン、Ｌ−イソバレリルカルニチン、Ｌ−プロピオニルカルニチンまたはその薬 理学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬理学的に許容できる賦形剤を 含んでなる、眼神経および嗅神経の神経障害、二叉神経の神経痛、ベル麻痺、筋 萎縮性側索硬化症や他の運動ニューロン疾患、網膜の変性、骨粗穀症、関節症、 関節炎、頚部脊椎症および椎間板ヘルニア、縮小身長の臨床症候群、カヘキシー 、急性または慢性肝臓壊死、ターナー症候群、サルコペニア(sarcopoenia)、成 長ホルモン不感症候群、糖尿病、肥満、無力症、一般に具体的には、筋無力症お よび心臓無力症、免疫不全症および再潅流障害の治療または予防用の、および創 傷の癒痕形成、潰瘍の治癒、火傷の治療、組織再生、一般に具体的には、皮膚、 腸および肝臓の組織の再生および歯の象牙質の形成用の、請求項７の医薬組成物 。 ９．１日当り有効成分０.０１mg〜１５ｇを経口非経口経鼻または局所投与する のに適した、請求項７または８の組成物。 １０．１日当り有効成分０.１mg〜１０ｇを経口、非経口、経鼻または局所投与 するのに適した、請求項７または８の組成物。