JP2000512999A - エポキシ―アルコールの選択的アルキル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エポキシ−アルコールのヒドロキシ基が、溶媒および強塩基の存在下でのアルキル化剤との反応により、エポキシ基に影響を及ぼすことなく選択的にアルキル化される。例として、ベタキソロール（４）が図式（１）に従って製造され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 エポキシ−アルコールの選択的アルキル化方法 １．本発明の分野 本発明は、アルキル化剤および塩基での中間体アルコキシドの選択的アルキル 化による１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ｝− ３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール塩酸塩の新規製造方法に関する 。 ２．本発明の背景 １−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ｝−３−イ ソプロピルアミノ−プロパン−２−オール（ベタキソロール）を生成させる際に 典型的に用いられる方法は、アルコールがアルキル化され得るようにフェノール 官能基を保護することを伴っていた。このことは保護および後続の脱保護の余分 の工程を伴い（反応を複雑にする）、並びに低い収量（生成物を精製するために クロマトグラフィーを更に必要とし得る）をもたらす。 マノウリー等の米国特許第４，２５２，９８４号は、４−ヒドロキシフェネタ ン酸のフェノール性アルコールのベンジル化 を記載する。エタン酸基は次いでアルコールに還元され、そして引き続いて（ブ ロモメチル）シクロプロパンでアルキル化される。触媒の存在下でのＨ₂での還 元が、当該化合物を脱保護してフェノール化合物に戻す。最終工程において、イ ソプロピルアミンの添加が最終生成物即ちベタキソロールを生成させる。この化 合物を精製するために、シリカゲルカラムが用いられる。 イッポリト等の米国特許第４，７６０，１８２号は、４−ヒドロキシフェネタ ノールを塩基でフェノキシドアニオンに転化しそして次いで該フェノキシドアニ オンをエピクロロヒドリンと反応させて１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フ ェノキシ］−２，３−エポキシプロパンを生成させることによりベタキソロール を生成させる方法を記載する。１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ ］−２，３−エポキシプロパンは第１級アミンと反応されて、ベタキソロールの 中間体を生成する。最終生成物を得るために、保護および脱保護の工程が必要で ある。 ケディング等の米国特許第５，０３４，５３５号は、Ｓ−メトプロロールの製 造の際の中間体を製造するために、４−［２−メトキシエチル］フェノールを（ Ｓ）−５−ヒドロキシメチ ル−３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルと反応させ ることを記載する。 ベタキソロールを生成させる際に典型的に用いられる上記の方法は保護および 脱保護の余分な工程を伴い、反応を複雑にする。特定的に、１−［４−（２−ヒ ドロキシエチル）フェノキシ］−２，３−エポキシプロパンのエポキシドは、通 常のアルキル化条件がこのエポキシ−アルコールの重合を引き起こすので、アル キル化試薬に対して安定でない。これは、その分子が求核中心および求電子中心 の両方を有することに因る。１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］ −２，３−エポキシプロパンのアルコキシドはアルキル化試薬と並びに１−［４ −（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２，３−エポキシプロパンのエポキ シド部と反応し得、しかしてこのことは多種の生成物／ポリマーの形成に通じる 。 それ故、保護および脱保護の工程が除かれ得る方法を得ることが有利で好まし い。加えて、高純度のベタキソロールを生成させる方法を得られれば、更なる利 点になる。 本発明の要約 本発明は、エポキシ−アルコール化合物におけるアルコール の選択的アルキル化方法であって、アルキル化試薬、溶媒および強塩基の存在下 で該エポキシ−アルコール化合物を反応させる工程からなる上記方法に関する。 本発明は更に、ベタキソロールの改良製造方法に関する。 本発明の詳細な記載 本発明は、エポキシド官能基も含有する化合物におけるアルコールヒドロキシ 基の選択的アルキル化をもたらす方法に関する。化合物のアルコールヒドロキシ 基は、エポキシドとアルキル化試薬との反応性に因る該化合物の重合を伴うこと なく、強塩基の存在下でアルキル化試薬と反応し得る。 本発明はまた、ベタキソロールの中間体を製造するための新規方法に関する。 本発明の新規アルキル化方法によってベタキソロールの中間体を製造するための 合成方法は、図式１に示されている。４−ヒドロキシフェネタノール（１）のフ ェノール性アルコールは、通常、同化合物におけるアルコールヒドロキシ部より も容易にアルキル化される。典型的には、アルコールヒドロキシ部がアルキル化 されるためには、フェノール性アルコールは保護されねばならなかった（かくし て、このことは保護および脱保護の余分の工程を追加する）。かかる保護および 脱保護工程は、エタノール部のアルキル化に先立つフェノールのベンジル化およ びその後フェノールに戻す後続の加水素分解を含んでいた。加水素分解後、次い でエポキシドがフェノールに添加され、そしてベタキソロールの合成が続けられ 得た。しかしながら、本発明の方法の場合、かかる保護および脱保護工程は除か れる。本発明の方法はかくして、余分の工程を除き、また生成物のより高い収率 をもたらすことになる。 本発明の選択的アルキル化は、反応性アルキル化試薬および強塩基を利用する 。本発明は、エポキシド官能基も含有する化合物におけるアルコールヒドロキシ 基の選択的アルキル化をもたらす方法に関する。例として、ベタキソロールの製 造において、ベタキソロールは、１回の単離しか必要とされない３つの工程にて 製造され得る。図式１において、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキ シ］−２，３−エポキシプロパン（２）のエタノールヒドロキシ部と導入される アルキル化試薬との反応および１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ ］−２，３−エポキシプロパン（２）のエポキシドとの反応との間の競争が、エ ポキシドとの自己重合が除かれるように最適化された。 図式１ 本発明の選択的アルキル化において用いられる適当なアルキル化剤は、置換ハ ロアルキル、ハロ置換シクロアルキル、ハロ置換シクロアルキルアルキル、ハロ 置換アリールアルキル、ハロ置換アリール、ハロ置換アルコキシ、ハロ置換アリ ールアルコキシ、ハロ置換シクロアルコキシ、ハロ置換シクロアルキルアルコキ シ、ハロ置換複素環式またはハロ置換（複素環式）アルキルを含む。加えて、ス ルホン化置換アルキル化剤が、ハロ置換アルキル化剤の代わりに用いられ得る。 アルキル基は、１ 〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含み、それらはメチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチ ル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、等を含む が、しかしこれらに制限されない。 本発明の選択的アルキル化において用いられる適当な強塩基は、カリウムｔｅ ｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ ）、アルキルリチウム（ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を含むが、しかしこれに制 限されない）およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）並びにフェニルリ チウムを含むが、しかしこれらに制限されない。最も好ましい塩基は、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドである。 本発明について用いられ得る溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ Ａ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、エチルアセテートおよびテトラヒドロ フラン（ＴＨＦ）を含むが、しかしこれらに制限されるようには意図されていな い。 反応の温度は、典型的には、約−１０℃ないし約２５℃にて実施される。一層 好ましい温度範囲は、約−１０℃ないし約１０℃である。非常に好ましい温度範 囲は、約−５℃ないし約５℃である。 本発明の教示によれば、強塩基の存在下での１−［４−（２−ヒドロキシエチ ル）フェノキシ］−２，３−エポキシプロパン（２）の選択的アルキル化は、中 間体即ち１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ｝− ２，３−エポキシプロパン（３）を生成する。１−｛４−［２−（シクロプロピ ルメトキシ）エチル］フェノキシ｝−２，３−エポキシプロパンは、次いでイソ プロピルアミンと反応させられ、そしてその後に酸（塩酸を含むが、しかしこれ に制限されるようには意図されていない）と反応させられてベタキソロール（４ ）を生じ得る。 次の実施例は、塩基の存在下での選択的アルキル化処理操作を利用する本発明 の方法の単なる例である。 実施例１ 反応フラスコに、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２，３ −エポキシプロパン（１４０グラム，０．７２ モル）、ブロモメチルシクロプロパン（９０ミリリットル（ｍＬ），１２５グラ ム，０．９２ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（７００ｍＬ） を仕込んだ。この混合物を窒素でガスシールし、そして室温にて１０分間撹拌し 、次いで０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０グラム，１． １モル）を、ゆっくり添加した。添加が完了した後、この反応混合物を０℃に３ 時間維持した。 この反応混合物を、水性塩酸（７規定，５００ｍＬ）で希釈した。この水性混 合物を、５００ｍＬ部のヘプタンで３回抽出した。一緒にされた有機抽出物を５ ００ｍＬ部の水で２回洗浄し、そして真空蒸留により油に濃縮して１７９グラム (１００％収率)の１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノ キシ｝−２，３−エポキシプロパンが得られ、これを追加的精製なしにベタキソ ロールの製造のために用いた。 実施例２ 実施例１で得られた油（１７９グラム）を、４００ｍＬのイソプロピルアミン 中に溶解した。この反応溶液を２日間還流した後、イソプロピルアミンを蒸留除 去し、そして残渣を２００ｍＬのトルエン中に溶解した。トルエンを真空蒸留に より除去 して２２２グラムの１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェ ノキシ｝−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール（ベタキソロール遊 離塩基）が得られ、これを追加的精製なしに塩酸塩の製造のために用いた。ベタ キソロール遊離塩基を、２０ｍＬのイソプロパノールを含有する３００ｍＬのト ルエン中に溶解した。塩化水素ガスの流れを、反応混合物のｐＨが３．０未満に なるまで上記の溶液に０℃にて通じた。溶媒を真空蒸留により除去し、そして残 渣を４００ｍＬのアセトンから結晶化して１０２グラム（９９％純度）のベタキ ソロール塩酸塩が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バテイア，アシヨク・ブイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、マルベリー・ドライブ・1602

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． エポキシ−アルコール化合物におけるアルコールヒドロキシの選択的アル キル化方法であって、アルキル化試薬、溶媒および強塩基の存在下で該エポキシ −アルコール化合物を反応させる工程からなる上記方法。 ２． アルキル化剤が、ハロアルキル、ハロ置換シクロアルキル、ハロ置換シク ロアルキルアルキル、ハロ置換アリールアルキル、ハロ置換アリール、ハロ置換 アルコキシ、ハロ置換アリールアルコキシ、ハロ置換シクロアルコキシ、ハロ置 換シクロアルキルアルコキシ、ハロ置換複素環式およびハロ置換（複素環式）ア ルキルから成る群から選択される、請求の範囲第１項の方法。 ３． アルキル化剤が、スルホネートで置換されたアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ 、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、複素環式およびハロ置換（複 素環式）アルキルから成る群から選択される、請求の範囲第１項の方法。 ４． 強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジ アザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、アルキルリチウム、リチウムジイソプ ロピルアミドおよびフェニルリチウムから成る群から選択される、請求の範囲第 １項の方法。 ５． 反応の温度が、−１０℃未満ないし約２５℃の温度にて行われる、請求の 範囲第１項の方法。 ６． 反応の温度が、約−１０℃ないし約１０℃の温度にて行われる、請求の範 囲第１項の方法。 ７． 反応の温度が、約−５℃ないし約５℃の温度にて行われる、請求の範囲第 １項の方法。 ８． 溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１−メチル− ２−ピペリドンおよび１−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択される、 請求の範囲第１項の方法。 ９． １−［４−（ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２，３−エポキシプロパ ンのエタノールヒドロキシ部の選択的アルキル化方法であって、アルキル化試薬 、溶媒および強塩基の存在下で１−［４−（ヒドロキシエチル）フェノキシ］− ２，３−エポキシプロパンを反応させる工程からなる上記方法。 １０． アルキル化剤が、ハロアルキル、ハロ置換シクロアルキル、ハロ置換シ クロアルキルアルキル、ハロ置換アリールアルキル、ハロ置換アリール、ハロ置 換アルコキシ、ハロ置換アリールアルコキシ、ハロ置換シクロアルコキシ、ハロ 置換シクロアルキルアルコキシ、ハロ置換複素環式およびハロ置換（複素環式） アルキルから成る群から選択される、請求の範囲第９項の方法。 １１． アルキル化剤が、スルホネートで置換されたアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アリー ルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、複素環式および ハロ置換（複素環式）アルキルから成る群から選択される、請求の範囲第９項の 方法。 １２． 反応の温度が、−１０℃未満ないし約２５℃の温度にて行われる、請求 の範囲第９項の方法。 １３． 反応の温度が、約−１０℃ないし約１０℃の温度にて行われる、請求の 範囲第９項の方法。 １４． 反応の温度が、約−５℃ないし約５℃の温度にて行われる、請求の範囲 第９項の方法。 １５． 強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［ ５．４．０］ウンデセン、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドお よびフェニルリチウムから成る群から選択される、請求の範囲第９項の方法。 １６． 溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ， Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１−メチル −２−ピペリドンおよび１−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択される 、請求の範囲第９項の方法。 １７． ベタキソロールの製造方法であって、次の工程即ちａ）１−［４−（２ −ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２，３−エポキシプロパンを強塩基と反応 させて１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ｝−２ ，３−エポキシプロパンを製造する工程、及び ｂ）１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ｝−２， ３−エポキシプロパンをイソプロピルアミンと反応させてベタキソロールを製造 する工程 からなる上記方法。