JP2000502059A - 診断用イメージングのための脂肪酸アナログの立体異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、脂肪酸アナログの実質的に純粋な立体異性体に空間的に近接する放射性核種の形態で、障害及び疾患の臨床的な診断を行うための新規なイメージング試薬を提供する。本発明はまた、該新規なイメージング試薬を用いるための方法、及び本発明の新規なイメージング試薬を一種またはそれ以上含むキットも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 診断用イメージングのための脂肪酸アナログの立体異性体 本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＨ ｅａｌｔｈ）により政府の支援を受けて成された。政府は本発明において一定の 権利を有する。 本発明は核医学の分野に関する。更に特定すると本発明は、放射性核種を含む 脂肪酸アナログの実質的に純粋な立体異性体を用いる診断用イメージングに関す る。 発明の背景 臨床におけるイメージング技術は、障害及び疾患の進行を診断する際に重要な 役割を果たしている。動物の身体のいかなる部分も現在では、さまざまなイメー ジング技術を用いて診断目的で視覚的に検査することができる。ｘ線写真は、外 部より発生したＸ線が透過する身体の部分を画像化するために長い間用いられて きた。コンピュータ処理される軸方向の断層撮影法（ＣＡＴ）は、身体の平面の 断面ｘ線画像を提供する。特定の組織や器官は、ポジトロン放出断層撮影法（Ｐ ＥＴ）、一光子放出コンピュータ処理断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、及びシンチグ ラム造影法で標的とすることができる。ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ及びシンチグラム造 影法では、標的となる組織または器官においてある程度になるまでとどめておく 能力のある放射性医薬品を患者に体内投与し、留まった放射性医薬品から生じる 放射活性の放出線を検出することによって画像を形成する。放射性医薬品には、 例えば²⁰¹Ｔｌ、^99mＴｃ、¹³³Ｘｅなどのような核種、核種のキレート、例えば^{1 1} Ｃ−デオキシ−Ｄ−グルコース、¹⁸Ｆ−２−フルオロデオキシ−Ｄ−グルコー ス、［１−¹¹Ｃ］−及び［¹²³Ｉ］−β−メチル脂肪酸アナログ、¹³Ｎ−アンモ ニアなどのような核種で標識した代謝性薬剤、例えば^99mＴｃ−テトラサイクリ ン、^99mＴｃ−ピロリン酸塩、²⁰³Ｈｇ−水銀製剤、⁶⁷Ｇａ−クエン酸塩などのよ うな梗塞親和性薬剤、それに核種で標識したモノクローナル抗体が含まれる。赤 血球や白血球のような完全細胞もまた、放射性核種で標識することができ、放射 性医薬品として機能する。 ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、及びシンチグラム画像処理法から得ることのできる臨床 情報の量およびタイプは、標的の組織または器官に隔離されて留まる放射性医薬 品の能力にある程度関係する。放射性医薬品の多くは入手して用いられるイメー ジング装置で臨床的に使用することができるが、概してその医薬品は画像を形成 する解析度に限界を有している。特定のイメージング剤について得られる解析度 は、損傷部位の周りの健全な組織に結合してしまう放射性医薬品の親和性に比較 して損傷部位に結合する放射性医薬品の親和性が高いことに大きく依存している 。 このような限界があるにもかかわらず放射性医薬晶はさまざまなタイプの研究 において異なる種類の情報を得るために用いられている。例えば、心臓の血流や 血液溜りの研究で用いられる放射性医薬晶は、雑音、チアノーゼ性心疾患、及び 虚血性心疾患についての情報を提供する。シンチグラム試薬を潅流することによ って、冠動脈疾患の検出、冠動脈造影後の病状の評価、冠動脈疾患の手術前及び 手術後の評価、並びに急性心筋梗塞の検出において有用な血流量を測定すること ができる。梗塞親和性薬剤は、「ホットスポット（hotspot）」梗塞イメージン グを行うために用いられる。特異的な心臓受容体に結合できるようになっている 放射性医薬品は今はまだ概して開発段階であるが、そのような放射性医薬品を用 いれば、心臓血管系において高い特異性で結合することが検出されるであろう。 心臓のミオシンの重鎖に対して向かう放射性核種含有抗体は、急性心筋壊死の領 域を確認するために提供されており、また^99mＴｃ標識された低密度リポ蛋白質 は、内皮の損傷が開始したあとの早期の段階でアテローム性障害を検出するため に用いることができる。^99mＴｃ−ＨＭＰＯ及び¹²³Ｉ−ヨウ化アンフェタミンは 、ＳＰＥＣＴによって脳の血流の変化を調べる際に用いられる。受容体−リガン ド相互作用、グルコースの利用、蛋白質合成、及び他の生理学的パラメータも、 ＰＥＴで他の放射性医薬品を利用して研究される。 代謝速度及び代謝量を検出することのできる放射性医薬品は臨床的な核医学の 進歩にとって特に重要であるが、それはそれらの放射性医薬品を用いれば疾患が 進行してゆく種々の段階でのエネルギー消費について研究することが可能なため である。例えば心臓の代謝産物は現在、標識した生理学上のトレーサーを用いて 、また代謝産物と同じ様式ではあるが代謝経路の数個の反応だけを経由して輸送 され、その後で化学的に知られた形態で組織にトラップされる「天然の」代謝産 物のアナログを用いて調べることができる。グルコースアナログである［¹⁸Ｆ］ −２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは、低酸素症や無酸素症が関係 する可能性のある心臓や他の標的器官において、グルコース代謝が変化した領域 を検出するとともに、その結果虚血性障害や心筋症の広がり区域を決定する手助 けをするために用いることができる。脂肪酸は心臓の主要なエネルギー源である ため、放射性標識を施した脂肪酸またはそれに近いアナログが心臓代謝の完全性 を研究するために用いられている。β−メチル−脂肪酸アナログは代謝のトレー サーとして用いられる脂肪酸の一つの群である。 多くのβ−メチル−脂肪酸アナログのラセミ混合物は米国特許第4,524,059号 に開示されている。一つのβ−メチル−脂肪酸アナログである［¹²³Ｉ］−１５ −（ｐ−ヨードフェニル）−３−Ｒ，Ｓ−メチルペンタデカン酸（［¹²³Ｉ］− ＢＭＩＰＰ）は、心臓筋のイメージングを行うために日本で利用されている。し かしながら［¹²³Ｉ］−ＢＭＩＰＰにはラセミの性質があるためイメージングの 研究が最適のものとはならないが、これは取り込み及び代謝がＲとＳの立体異性 体では異なっており、そのため心臓組織に対するその試薬の特異性が小さくなっ てしまうからである。β−メチル−脂肪酸アナログの立体異性体を使用すればよ いと示唆されるが、意味のあるほど純粋なレベルでそのような異性体を得ること は困難である。 障害や疾患の正確なイメージング診断は、用いた薬剤に大きく依存しているた め、組織及び器官の特異性が改良された放射性医薬品に対する必要性が存在し続 けている。 発明の概要 本発明は、障害及び疾患の状態について診断用イメージングを行うための改良 された新規な放射性医薬品（試薬）を提供する。本発明のイメージング試薬は放 射性核種含有の脂肪酸のアナログであり、特に心臓血管及び脳をイメージングす るのに適当である。本発明のイメージング試薬は実質的に、脂肪酸アナログの純 粋な立体異性体である。 一態様において本発明は、次の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪 酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬 を提供する。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基（an iodoaryl group）、ヨウ化 アリル基（an iodoallyl group）、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択 され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基 、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群よ り選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、 ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。 別の態様において本発明は、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの異性体に空間 的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を提供する。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基（An aryl group）、置換されたアリー ル基、アリル基（an allyl group）、置換されたアリル基、ビニル基、置換され たビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、 第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル 基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メ チレン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎ は１０以上である。 もう一つの態様において本発明は、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異 性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を提供する。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、 置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基 からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級 アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリ ール 基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基 、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素、ア ルキル基、及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基、及 びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上である 。 別の態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射 性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と、該哺乳動物に蓄積 された試薬の空間的な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物の心臓血管または 脳組織をイメージングする方法を提供する。 別の態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射 性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と、ある領域で検出さ れた試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障害が起 こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系に蓄積された試薬の空間 的な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法を提 供する。 もう一つの態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接す る放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と、ある領域で 検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異なることにより障 害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の脳に蓄積された試薬の空間的 な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物の脳障害を検出する方法を提供する。 別の態様において本発明は、脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する放射 性核種を含む少なくとも一つのイメージング試薬と、薬学的に許容される担体と を含むイメージング用キットを提供する。 別の態様において本発明は、キレート試薬と組み合わせた脂肪酸アナログの少 なくとも一つの立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含むイメージング用 キットを提供する。 好ましい態様の詳細な説明 本明細書で言及する特許及び科学文献によって、当業者は利用可能な知識を確 立する。本明細書に引用した発行された米国特許及び認められた出願は、参考文 献として本明細書に組み入れられる。 本発明は、脂肪酸アナログの実質的に純粋な立体異性体に空間的に近接する放 射性核種を一般的に含むイメージング試薬である。本発明によると核種と立体異 性体との間の空間的な近接性は、標的組織に対する立体異性体の特異性を保存す る方式で影響を受けるらしい。例えば核種と立体異性体との間の空間的な近接性 は、共有結合または非−共有結合によって影響を受ける可能性がある。このよう な化学結合はキレート物質や他の補助的分子により影響を受けることもある。ま た核種と立体異性体との間の空間的な近接性は、ミセルまたはリポソーム内に核 種と立体異性体を導入することによって、標的組織に対するその立体異性体の親 和性が維持されるという様式で影響を受ける可能性もある。核種と立体異性体と の間の空間的な近接性はまた、ミクロスフェアのようなマトリックスに核種と立 体異性体を付着させることによっても影響を受ける。 本明細書で定義される「実質的に」純粋な立体異性体とは、脂肪酸アナログの 一種の立体異性体を７５％以上含むものである。好ましくは、本発明の実質的に 純粋な立体異性体は、脂肪酸アナログの一種の立体異性体を７５％以上含んでい る。より好ましくは本発明の実質的に純粋な立体異性体は、脂肪酸アナログの一 個の立体異性体を８０％以上含んでいる。最も好ましくは本発明の実質的に純粋 な立体異性体は、脂肪酸アナログの一種の立体異性体を８５％以上含んでいる。 ある態様において本発明のイメージング試薬は、次の化学式を持ち、異性体純 度が７５％以上のβ−メチル（即ち２−メチル）脂肪酸アナログの立体異性体に 空間的に近接する放射性核種を含んでいる。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ化 チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級ア ミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置 換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基 、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され 、かつｎは１２以上である。この態様では立体異性体はＲ−立体異性体であって もよいし、またＳ−立体異性体であってもよい。この態様は、示されているよう にＣ３ 位にＲ₃が結合している上記の化学式を持つ立体異性体を含んでおり、またさら に、同じ化学式を持っている脂肪族脂肪酸のアナログではあるがＲ₃が脂肪酸の 鎖の他の炭素部分に結合しているようなアナログも含んでいる。例えばＲ₃は、 カルボキシル炭素から数えて脂肪族脂肪酸の鎖のＣ５、Ｃ７、またはＣ９位に結 合していてもよい。このような脂肪酸のアナログのラセミ混合物は米国特許第4, 524,059号に開示されている。 上記に定義した様な７５％以上の純度を持つβ−メチル脂肪酸アナログの立体 異性体は、以下に列挙する合成法のいずれかを用いて合成することができる。一 般的には本発明の立体異性体は、スキーム１及び２で示したように、光学活性な 支持体か光学活性な要素を用いる最終的なクロマトグラフィー分離を組み合わせ た不斉合成法によって合成することができる。また別法として、出発物質の立体 異性体を既知の方法を用いて分離し、続いて本発明の立体異性体の合成を光学活 性部分の配置を変化させないで完成させてもよい。この合成法の全ての前駆体、 中間体、及び最終産物は、脂肪酸アナログの立体異性体の純度を高めるために、 選択的に追加の不斉クロマトグラフィー分離にかけることができる。 Ｒ−３メチル脂肪酸の不斉合成法 Ｘ，Ｙ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アシル、アルコキシ、 ＳｎＢｕ₃−、ジアゾニウム−、トリアジン−の組み合せ 最終的な光学活性の生成物は、不斉クロマトグラフィー法を行うことによって更 に質を高めることができる。 Ｓ−３メチル脂肪酸の不斉合成法 Ｘ，Ｙ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アシル、アルコキシ、 ＳｎＢｕ₃−、ジアゾニウム−、トリアジン−の組み合せ 最終的な光学活性の生成物は、不斉クロマトグラフィー法を行うことによって更 に質を高めることができる。 LDA=リチウムジイソプロピルアミド THF＝テトラハイドロフラン Ｒ型またはＳ型の３−メチル置換された脂肪酸の変形合成法 ＲまたはＳ型の３−メチル脂肪酸 ｘ＝ハロゲン、アルキル、アリール、アシル、ＳｎＢｕ₃−、 ジアゾニウム−、トリアジン− このスキームでは、前駆体１の光学異性体の合成及び分離が、最終的な脂肪酸２ を化学合成する前に行われる。２の光学異性体は不斉クロマトグラフィー法を行 うことによってさらに質を高めることができる。 本発明はまた、次の化学式を持つα，β置換の（即ち２，３−置換の）脂肪酸 アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬と しても具体化される。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基及びヨウ化チ オフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミ ン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換 されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ₄はアルキル基であり、Ｒ₅はアル キル基であり、かつｎは１２以上である。この態様では、イメージング試薬は２ Ｓ，３Ｓ−立体異性体、２Ｓ，３Ｒ−立体異性体、２Ｒ，３Ｒ−立体異性体、ま たは２Ｒ，３Ｓ−立体異性体である可能性がある。上記に定義したような７５％ 以上の純度を持つα，β−置換の脂肪酸アナログの立体異性体は、合成スキーム １〜３の変形法を用いて合成することができるが、ただしこの際のα−炭素の水 素はＲ₄部分で置換されている。 本発明はまた、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの異性体に空間的に近接する 放射性核種を含むイメージング試薬として具体化することもできる。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、 置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基 からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級 アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリ ール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄、 及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。この態様のイメー ジング試薬は、以下に列挙する合成スキームによって合成することができる。 オキシルアニル脂肪酸の合成法 ベータオキシルアニル脂肪酸の変形合成法 本発明はさらに、次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近 接する放射性核種を含むイメージング試薬として具体化される。 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基、 置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン基 からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級 アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリ ール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステ ル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水素 、アルキル基、及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基 、及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上で ある。この態様では、立体異性体はＲ，cis−立体異性体、Ｒ，trans−立体異性 体、Ｓ，cis−立体異性体、またはＳ，trans−立体異性体である可能性がある。 上述したような７５％以上の純度を持つ立体異性体は、以下に列挙する合成スキ ームにより合成することができる。 モノ不飽和脂肪酸の合成法 上記に記載したイメージング試薬は、本発明にかかる放射性核種を含んでいて もよい。好ましくは本発明のイメージング試薬は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメ ージングで用いるのに適当な放射性核種を含んでいる。より好ましくは本発明の イメージング試薬は、¹²³Ｉ、 ^99mＴｃ、¹⁸Ｆ、 ⁶⁸Ｇａ、 ⁶²Ｃｕ、及び¹¹¹Ｉｎ などからなる群より選択される放射性核種を含んでいる。このような放射性核種 は、脂肪酸部分の原子に直接的に共有結合することによってイメージング試薬に 導入してもよいし、またはその放射性核種はキレート構造を形成して脂肪酸部分 と非共有結合させても共有結合させてもよい。適当なキレート構造は、放射性核 種とその試薬の脂肪酸部分との間に共有結合または非共有結合させるのに用いる ことができる。たくさんのこのようなキレート構造が当技術分野において知られ ている。好ましくは、キレート構造は、Ｎ₂Ｓ₂構造、Ｎ₄構造、イソニトリル、 ヒドラジン、ＨＹＮＩＣ（ヒドラジノニコチン酸）基、及びリンを含有する置換 基などからなる群より選択される。このキレート構造はイメージング試薬のいず れかの部分と共有的にまたは非共有的に結合することができる。例えばこのキレ ート構造は、脂肪酸アナログのＲ₁部分か、脂肪酸アナログのＲ₂部分か、または そのアナログの（ＣＨ₂）。部分と結合しうる。本発明によると脂肪酸アナログ の立体異性体は、キレート基を含むように合成することもできるし、またはキレ ート基を合成後にその立体異性体に添加することもできる。¹²³Ｉが放射性核種である場合、脂肪酸アナログの立体異性体は下記に列挙し た一般的な放射性ヨウ素化反応のプロトコールにしたがって標識することができ る。 一般的な放射性ヨウ素化反応法 立体異性体を放射性ヨウ素化するための他の方法として、例えばボルトン−ハ ンター（Bolton-Hunter）放射性ヨウ素化反応、クロルアミンＴ放射性ヨウ素化 反応などを用いることもできる。 放射性核種が^99mＴｃである場合、このイメージング試薬は以下に列挙する一 般的な標識導入プロトコールによって標識することができる。 脂肪酸の^99mＴｃ−標識化法 ｎ＝２〜６、ｍ＝２〜６ Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アシル、アルコキシ、 アリル、ハロアリル ^*Ｔｃ＝^99mＴＣ 他のＮ₂Ｓ₂脂肪酸の配置には、例えば次の式のものがありうる。 本発明の心臓血管イメージング試薬は、例えば核医学の専門家などの当業者が 本発明の方法にしたがって用いることによって、哺乳動物の心臓血管または脳の 組織をイメージングしたり、または哺乳動物の心臓血管障害または脳障害を検出 したりすることができる。画像の中に、例えば標識した心臓または標識した脳の 中に、壊死した組織の存在を示す暗いスポットが出現している場合、幾分かの心 臓血管障害または脳障害が起きていることの証明となる。また癌性の障害がある 場合は、その画像中に、腫瘍の部位に多くの代謝産物が認められる領域を示すよ り明るいスポットとして検出することができる。特に有用なイメージング法では 、同時に検査を行うために複数のイメージング試薬が用いられる。例えば潅流と 代謝機能とを同時に調べると、流れと代謝の結合性及び非結合性についての検査 が可能となり、したがって心臓損傷後の組織の生存性を容易に調べることができ る。このような検査は、心臓の虚血症、心筋症、組織の生存性、ハイブリネイテ ィング・ハート(hybrinating heart)、及び他の心臓異常を診断する際に有用で ある。 本発明のイメージング試薬は次のように用いられる。有効量のイメージング試 薬（１〜５０ｍＣｉ）を、イメージング検査で利用できる薬学的に許容される担 体と組み合わせてもよい。本発明によると、本発明のイメージング試薬の「有効 量」とは、臨床的に使用すべく入手可能な装置を用いて許容されるイメージを十 分に得るための量であると定義される。有効量の本発明のイメージング試薬は一 回以上の注射で投与してもよい。本発明のイメージング試薬の有効量は、その個 体の感受性の程度、その個体の年齢、性別、及び体重、その個体の特異体質的な 応答性、並びに線量測定法のような要因によって変わってくると考えられる。有 効量の本発明のイメージング試薬は、装置およびフィルム関連要素によっても変 化すると考えられる。このようなファクターの最適化は、当業者のレベル内で十 分に行える。 本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」とは、溶媒、分散媒体、被 膜剤、抗細菌性及び抗真菌性の薬剤、等張性の薬剤、吸収遅延化剤などのいずれ かまたは全てが含まれる。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体や薬剤を 使用することは当技術分野では周知である。本発明のイメージング試薬はさらに 、適当な希釈剤もしくはアジュバントに入れて個体に投与してもよいし、酵素阻 害剤と同時に投与したり、または例えばヒト血清アルブミンもしくはリポソーム のような適当な担体に入れて投与してもよい。追加の活性な化合物も本発明のイ メージング試薬に導入することができる。薬学的に許容される希釈剤には、食塩 水および水性の緩衝溶液が含まれる。本明細書で企図されるアジュバントには、 レゾルシノール、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデ シルポリエチレンエーテルのような非イオン性の表面活性剤が含まれる。酵素阻 害剤には、膵臓のトリプシン阻害剤、ジエチルピロカーボネート、及びトラシロ ールが含まれる。リポソームには、従来のリポソーム（Strelanらの、(1984)J.N euroimmunol．7，27参照）はもちろんのこと、水中油中水滴型（water-in-oil-i n-water）のＣＧＦエマルジョンが含まれる。 好ましくは本発明のイメージング試薬は静脈内投与され、またこのイメージン グ試薬は、滅菌性で、発熱源がなく、非経口的に許容される水性溶液として処方 することができる。このような非経口的に許容される溶液を、ｐＨ、等張性、安 定性などに関して合成することは当業者の技術の範囲内で行える。注射するのに 好ましい配合剤には、心臓血管イメージング試薬に加えて、例えば塩化ナトリウ ム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナ トリウム注射液、乳酸リンゲル注射液、または当技術分野で既知の他の賦形剤の ような等張性の賦形剤を含んでいなくてはならない。本発明で用いられる配合剤 はまた、安定化剤、保存料、緩衝剤、酸化防止剤、または当業者に既知の他の添 加物を含んでいてもよい。 診断目的で用いられるイメージング試薬の量及びイメージング検査の期間は、 治療が行われる症状の特徴や深刻度に、また患者に行われてきた治療方法の特徴 に、また患者の特異体質的な応答性に依存する。最終的には関わっている医者が 、個々の患者に投与するイメージング試薬の量とイメージング検査を行う期間を 決定すると思われる。 もう一つの態様において本発明は、上述したイメージング試薬の一種またはそ れ以上を、ヒト血清アルブミンのような担体またはマンニトールもしくはグルコ ネートのような補助的な分子を含む薬学的に許容される溶液と組み合わせて含む イメージング用キットを提供する。本発明のキットで用いられるヒト血清アルブ ミンは、何らかの方法、例えばヒト血清からその蛋白質を精製したり、またはヒ ト血清アルブミンをコードする遺伝子を含有するべクターを組換え発現させたり して作成することができる。本発明のこの態様に従って、他の物質、例えば洗浄 剤、希釈アルコール、炭水化物などを担体として用いることもできる。ある態様 において本発明にかかるキットは、約１〜約３０ｍＣｉのイメージング試薬を含 みうる。別の態様ではキットは、キレート試薬と共有結合または非共有結合した 標識されていない脂肪酸の立体異性体と、マンニトールやグルコネートなどの補 助的な分子とを含んでいてもよい。非標識の脂肪酸の立体異性体／キレート試薬 は、溶液中に含むか凍結乾燥した形で提供することができる。放射性核種である 例えば^99mＴｃは商業的に入手可能な⁹⁹Ｍｏ／^99mＴｃ発生装置より得られるが、 それは十分な時間と温度で標識されていない脂肪酸の立体異性体／キレート化剤 と結合することによって、放射性核種を脂肪酸の立体異性体／キレート試薬にキ レート化することができ、こうして得られたイメージング試薬が患者に注入され る。本発明のキットはまた、この発明の方法を容易に実施させる他の構成要件を 含んでいてもよい。例えば、緩衝剤、シリンジ、フィルム、使用説明書などを本 発明のキットの構成要件として選択的に含むことができる。 本発明の数個の実験的態様を上記に詳細に説明したが、当業者は本発明の新規 な技術及び効果を実質的に逸脱することなく、この例示的な態様に多くの修飾が 可能であることを容易に認識すると思われる。例えば他の多くの化学置換基は、 診断用イメージングを行う目的のための立体異性の脂肪酸アナログの活性を有意 に変えることなく、種々の置換された部分と相互に変換することができる。した がってこのような全ての修飾は、次の請求の範囲で定義される本発明の範囲内に 含まれると解釈される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立体異性体 に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基（iodoaryl group）、ヨウ化 アリル基（iodoallyl group）、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択さ れ、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、 置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より 選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエステル基、メトキシ基、ハ ロゲン、及びアミンからなる群より選択され、かつｎは１２以上である。 ２．立体異性体がＲ−立体異性体である、請求項１記載の試薬。 ３．立体異性体がＳ−立体異性体である、請求項１記載の試薬。 ４．放射性核種が、¹²³Ｉ、^99mＴｃ、¹⁸Ｆ、⁶⁸Ｇａ、⁶²Ｃｕ、及び¹¹¹Ｉｎから なる群より選択される、請求項１記載の試薬。 ５．キレート構造をさらに含む、請求項１記載の試薬。 ６．キレート構造が、Ｎ₂Ｓ₂構造、Ｎ₄構造、イソニトリル、ヒドラジン、ＨＹ ＮＩＣ基、及びリンを含有する置換基からなる群より選択される、請求項５記載 の試薬。 ７．次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核 種を含むイメージング試薬： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基（aryl group）、置換されたアリー ル基、アリル基（allyl group）、置換されたアリル基、ビニル基、置換された ビニル基、及びヨウ化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第 １級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基 、アリール基、及び置換されたアリール基からなる群より選択され、Ａは、メチ レン基、エチレン基、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは １０以 は１０以上である。 ８．放射性核種が、¹²³I、^99mＴｃ、¹⁸Ｆ、⁶⁸Ｇａ、⁶²Ｃｕ、及び¹¹¹Ｉｎからな る群より選択される、請求項７記載の試薬。 ９．キレート構造をさらに含む、請求項７記載の試薬。 １０．キレート構造が、Ｎ₂Ｓ₂構造、Ｎ₄構造、イソニトリル、ヒドラジン、Ｈ ＹＮＩＣ基、及びリンを含有する置換基からなる群より選択される、請求項９記 載の試薬。 １１．次の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性 核種を含むイメージング試薬： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基 、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン 基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３ 級ァミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたア リール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエス テル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水 素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基 及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上であ る。 １２．請求項１記載のイメージング試薬と薬学的に許容される担体とを含むキッ ト。 １３．請求項７記載のイメージング試薬と薬学的に許容される担体とを含むキッ ト。 １４．請求項１１記載のイメージング試薬と薬学的に許容される担体とを含むキ ット。 １５．次の化学式を持つ脂肪酸アナログを含みキレート試薬と結合する立体異性 体と、薬学的に許容される担体とを含む、キット： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ 化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級 アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び 置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸 基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択さ れ、かつｎは１２以上である。 １６．次の化学式を持つ脂肪酸アナログを含みキレート試薬と結合する立体異性 体と、薬学的に許容される担体とを含む、キット： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基 、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン 基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３ 級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたア リール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄 、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。 １７．次の化学式を持つ脂肪酸アナログを含みキレート試薬と結合する立体異性 体と、薬学的に許容される担体とを含む、キット： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基 、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン 基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３ 級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたア リール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエス テル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水 素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基 及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上であ る。 １８．ａ）下記の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立 体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投 与する段階と ｂ）該哺乳動物に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階 とを含む、哺乳動物の心臓血管または脳組織をイメージングする方法： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ 化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級 アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び 置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸 基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択さ れ、かつｎは１２以上である。 １９．ａ）下記の化学式を持ち、異性体純度が７５％以上の脂肪酸アナログの立 体異性体のイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異 なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系 に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階 とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、ヨウ化アリール基、ヨウ化アリル基、及びヨウ 化チオフェン基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級 アミン、第３級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び 置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸 基、ケトエステル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択さ れ、かつｎは１２以上である。 ２０．ａ）下記の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する 放射性核種を含むイメージング試薬を哺乳動物に投与する段階と ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異 なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系 に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階 とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基 、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン 基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３ 級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたア リール基からなる群より選択され、Ａは、メチレン基、エチレン基、酸素、硫黄 、及び窒素からなる群より選択され、かつｎは１０以上である。 ２１．ａ）下記の化学式を持つ脂肪酸アナログの立体異性体のイメージング試薬 を哺乳動物に投与する段階と ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異 なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の心臓血管系 に蓄積された該試薬の空間的な分布を検出する段階 とを含む、哺乳動物の心臓血管障害を検出する方法： 式中、Ｒ₁は、水素、フッ素、アリール基、置換されたアリール基、アリル基 、置換されたアリル基、ビニル基、置換されたビニル基、及びヨウ化チオフェン 基からなる群より選択され、Ｒ₂は、水素、第１級アミン、第２級アミン、第３ 級アミン、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、及び置換されたア リール基からなる群より選択され、Ｒ₃は、水素、メチル基、水酸基、ケトエス テル基、メトキシ基、ハロゲン、及びアミンからなる群より選択され、Ａは、水 素、アルキル基及びハロゲンからなる群より選択され、Ｂは、水素、アルキル基 及びハロゲンからなる群より選択され、ｎは３以上であり、かつｍは３以上であ る。 ２２．ａ）脂肪酸アナログの立体異性体に空間的に近接する放射性核種を含むイ メージング試薬を哺乳動物に投与する段階と ｂ）ある領域で検出された試薬の蓄積が他の領域で検出された試薬の蓄積と異 なることにより障害が起こっていることの指標となる、該哺乳動物の脳に蓄積さ れた該試薬の空間的な分布を検出する段階 とを含む、哺乳動物の脳障害を検出する方法。