JP2000319256A - ３，７−二置換インドール誘導体並びにその光学活性体の製造方法 - Google Patents
３，７−二置換インドール誘導体並びにその光学活性体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置
換インドール誘導体を光学分割法により効率的に製造す
る方法を提供する。また、(±)-３-(２'-アミノアルキ
ル)-７-置換インドール誘導体を効率的に製造する方法
を提供する。 【解決手段】 第１の課題は、光学活性な３-(２'-アミ
ノアルキル)-７-置換インドール誘導体と光学活性な有
機酸からなる新規な塩を形成させ、この塩を複分解する
ことにより解決される。また第２の課題は、上記過程で
副生成した不要な鏡像体を水素雰囲気下にラネー触媒と
加熱することにより、あるいは、３-(２'-ニトロ-１'-
アルケニル)-７-置換インドール誘導体を還元すること
により解決される。
換インドール誘導体を光学分割法により効率的に製造す
る方法を提供する。また、(±)-３-(２'-アミノアルキ
ル)-７-置換インドール誘導体を効率的に製造する方法
を提供する。 【解決手段】 第１の課題は、光学活性な３-(２'-アミ
ノアルキル)-７-置換インドール誘導体と光学活性な有
機酸からなる新規な塩を形成させ、この塩を複分解する
ことにより解決される。また第２の課題は、上記過程で
副生成した不要な鏡像体を水素雰囲気下にラネー触媒と
加熱することにより、あるいは、３-(２'-ニトロ-１'-
アルケニル)-７-置換インドール誘導体を還元すること
により解決される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学不活性な３-
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体から、
光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドー
ル誘導体と光学活性な有機酸からなる新規な塩を経由し
て、光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体を製造する方法に関する。また本発明は、
上記方法における有用な中間体である光学活性な３-
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体と光学
活性な有機酸からなる新規な塩、ならびに、出発物質で
ある光学不活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イ
ンドール誘導体の効率的な製造方法に関する。
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体から、
光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドー
ル誘導体と光学活性な有機酸からなる新規な塩を経由し
て、光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体を製造する方法に関する。また本発明は、
上記方法における有用な中間体である光学活性な３-
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体と光学
活性な有機酸からなる新規な塩、ならびに、出発物質で
ある光学不活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イ
ンドール誘導体の効率的な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】以下の式III:
【化８】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または低級環式アルキル基を表す]で
示される光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体は、β3アドレナリン受容体刺激作用
を有する化合物の中間体として有用であることが知られ
ている(国際特許出願ＷＯ９６−１６９３８号)。しか
し、当該誘導体を光学分割法によって効率良く製造する
方法は知られていない。
は低級アルキル基または低級環式アルキル基を表す]で
示される光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体は、β3アドレナリン受容体刺激作用
を有する化合物の中間体として有用であることが知られ
ている(国際特許出願ＷＯ９６−１６９３８号)。しか
し、当該誘導体を光学分割法によって効率良く製造する
方法は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、(±)-３-
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体を光学
分割して、β3アドレナリン受容体刺激作用を有する化
合物の中間体として有用な光学活性な３-(２'-アミノア
ルキル)-７-置換インドール誘導体を製造する方法を提
供することを目的とする。
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体を光学
分割して、β3アドレナリン受容体刺激作用を有する化
合物の中間体として有用な光学活性な３-(２'-アミノア
ルキル)-７-置換インドール誘導体を製造する方法を提
供することを目的とする。
【０００４】また本発明は、上記方法において有用な光
学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール
誘導体と光学活性な有機酸からなる新規な塩を提供する
ことを目的とする。
学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール
誘導体と光学活性な有機酸からなる新規な塩を提供する
ことを目的とする。
【０００５】更に本発明は、上記方法の出発物質である
(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導
体の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導
体の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以下の式
II：
II：
【化９】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基、Ａ*Ｈは
光学活性な有機酸、ｎは０.５〜１の係数を表す]で示さ
れる光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体と光学活性な有機酸との塩が、光学活性な
３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体を
光学分割によって製造する上で有用な中間体になること
を見い出した。
は低級アルキル基または環式低級アルキル基、Ａ*Ｈは
光学活性な有機酸、ｎは０.５〜１の係数を表す]で示さ
れる光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体と光学活性な有機酸との塩が、光学活性な
３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体を
光学分割によって製造する上で有用な中間体になること
を見い出した。
【０００７】即ち、本発明は、以下の式Ｉ：
【化１０】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インド
ール誘導体に、適当な溶媒中、式：Ａ*Ｈで示される光
学活性な有機酸を０．５〜１当量作用させて、以下の式
II：
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インド
ール誘導体に、適当な溶媒中、式：Ａ*Ｈで示される光
学活性な有機酸を０．５〜１当量作用させて、以下の式
II：
【化１１】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基、Ａ*Ｈは
光学活性な有機酸、ｎは０.５〜１の係数を表す]で示さ
れる光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体と光学活性な有機酸との塩を生成させ、当
該塩を単離した後に複分解することを特徴とする、以下
の式III：
は低級アルキル基または環式低級アルキル基、Ａ*Ｈは
光学活性な有機酸、ｎは０.５〜１の係数を表す]で示さ
れる光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体と光学活性な有機酸との塩を生成させ、当
該塩を単離した後に複分解することを特徴とする、以下
の式III：
【化１２】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または低級環式アルキル基を表す]で
示される光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体の製造方法を提供するものである。
は低級アルキル基または低級環式アルキル基を表す]で
示される光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００８】また本発明は、上記式IIで示される光学活
性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導
体と光学活性な有機酸との新規な塩を提供するものであ
る。
性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導
体と光学活性な有機酸との新規な塩を提供するものであ
る。
【０００９】さらに本発明者らは、上記式Ｉで示される
化合物の効率的な再生方法を見い出した。即ち、本発明
は、上記方法により上記式IIIで示される化合物を製造
する過程で副成する以下の式IV：
化合物の効率的な再生方法を見い出した。即ち、本発明
は、上記方法により上記式IIIで示される化合物を製造
する過程で副成する以下の式IV：
【化１３】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される化合物を、水素雰囲気下、適当な溶媒中、ラネ
ー触媒と加熱してラセミ化させることを特徴とする、上
記式Ｉで示される化合物の再生方法を提供するものであ
る。
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される化合物を、水素雰囲気下、適当な溶媒中、ラネ
ー触媒と加熱してラセミ化させることを特徴とする、上
記式Ｉで示される化合物の再生方法を提供するものであ
る。
【００１０】また本発明は、以下の式Ｖ：
【化１４】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される３-(２'-ニトロ-１'-アルケニル)-７-置換イン
ドール誘導体を、適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することによって、以下の式VI：
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される３-(２'-ニトロ-１'-アルケニル)-７-置換イン
ドール誘導体を、適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することによって、以下の式VI：
【化１５】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される３-(２'-ニトロアルキル)-７-置換インドール
誘導体に変換し、次いでこの誘導体を適当な溶媒中で接
触還元することを特徴とする、上記式Ｉで示される化合
物の製造方法を提供するものである。
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される３-(２'-ニトロアルキル)-７-置換インドール
誘導体に変換し、次いでこの誘導体を適当な溶媒中で接
触還元することを特徴とする、上記式Ｉで示される化合
物の製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明において、式Ｉ〜式VI中の
Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル等の炭素数１〜４の直鎖
もしくは分岐鎖の低級アルキル基、またはベンジル、ベ
ンズヒドリル、(４-メトキシフェニル)メチル等のアラ
ルキル基を表す。式Ｉ〜式VI中のＲ1は、好ましくはメ
チルまたはベンジルであり、更に好ましくはベンジルで
ある。
Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル等の炭素数１〜４の直鎖
もしくは分岐鎖の低級アルキル基、またはベンジル、ベ
ンズヒドリル、(４-メトキシフェニル)メチル等のアラ
ルキル基を表す。式Ｉ〜式VI中のＲ1は、好ましくはメ
チルまたはベンジルであり、更に好ましくはベンジルで
ある。
【００１２】また、式Ｉ〜式VI中のＲ2は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル等の炭素数１〜４の直鎖もし
くは分岐鎖の低級アルキル基、またはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭
素数１〜６の環式低級アルキル基を表す。式Ｉ〜式VI中
のＲ2は、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたは
イソプロピルであり、更に好ましくはメチルである。
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル等の炭素数１〜４の直鎖もし
くは分岐鎖の低級アルキル基、またはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭
素数１〜６の環式低級アルキル基を表す。式Ｉ〜式VI中
のＲ2は、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたは
イソプロピルであり、更に好ましくはメチルである。
【００１３】式：Ａ*Ｈで示される光学活性な有機酸と
しては、適当な溶媒中で式Ｉで示される(±)-３-(２'-
アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体に作用させ
たときに、式IIIで示される光学活性な３-(２'-アミノ
アルキル)-７-置換インドール誘導体と良好な結晶性の
塩を形成し、式IIで示される塩を選択的に析出させる光
学活性な有機酸であればどのような有機酸であっても良
い。例えば、Ｌ-マンデル酸、(Ｓ)-２-(４-イソブチル
フェニル)プロピオン酸またはＤ-カンファースルホン酸
等の一塩基酸、およびＬ-ジトルオイル酒石酸、Ｄ-ジベ
ンゾイル酒石酸またはＬ-酒石酸等の二塩基酸が挙げら
れるが、好ましい光学活性な有機酸はＬ-ジトルオイル
酒石酸である。
しては、適当な溶媒中で式Ｉで示される(±)-３-(２'-
アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体に作用させ
たときに、式IIIで示される光学活性な３-(２'-アミノ
アルキル)-７-置換インドール誘導体と良好な結晶性の
塩を形成し、式IIで示される塩を選択的に析出させる光
学活性な有機酸であればどのような有機酸であっても良
い。例えば、Ｌ-マンデル酸、(Ｓ)-２-(４-イソブチル
フェニル)プロピオン酸またはＤ-カンファースルホン酸
等の一塩基酸、およびＬ-ジトルオイル酒石酸、Ｄ-ジベ
ンゾイル酒石酸またはＬ-酒石酸等の二塩基酸が挙げら
れるが、好ましい光学活性な有機酸はＬ-ジトルオイル
酒石酸である。
【００１４】式II中のｎは係数であり、用いた光学活性
な有機酸および溶媒によって変化し、０.５〜１の任意
の値をとることができる。
な有機酸および溶媒によって変化し、０.５〜１の任意
の値をとることができる。
【００１５】Ｒ1がベンジル基であり、Ｒ2がメチル基で
ある式Ｉで示される化合物に対して最も好ましいＡ*Ｈ
はＬ-ジトルオイル酒石酸であり、この場合、ｎは０.５
である。ただし、Ａ*Ｈとして好適な化合物は、Ｒ1およ
びＲ2で示される置換基の種類に依存するため、必ずし
もこれに限定されるものではない。
ある式Ｉで示される化合物に対して最も好ましいＡ*Ｈ
はＬ-ジトルオイル酒石酸であり、この場合、ｎは０.５
である。ただし、Ａ*Ｈとして好適な化合物は、Ｒ1およ
びＲ2で示される置換基の種類に依存するため、必ずし
もこれに限定されるものではない。
【００１６】式IIで示される塩は、適当な溶媒中、式Ｉ
で示される化合物に０.５〜１.０当量の式：Ａ*Ｈで示
される光学活性な有機酸を作用させ、析出した塩を濾取
することによって得ることができる。例えば、Ａ*Ｈと
してＬ-ジトルオイル酒石酸を使用するときは、Ｒ1がベ
ンジル基であり、Ｒ2がメチル基である式Ｉで示される
化合物に対し、０．５当量使用することができる。この
様にして得た式IIで示される塩の純度は、必要に応じて
適当な溶媒から再結晶することによって、さらに高める
ことができる。
で示される化合物に０.５〜１.０当量の式：Ａ*Ｈで示
される光学活性な有機酸を作用させ、析出した塩を濾取
することによって得ることができる。例えば、Ａ*Ｈと
してＬ-ジトルオイル酒石酸を使用するときは、Ｒ1がベ
ンジル基であり、Ｒ2がメチル基である式Ｉで示される
化合物に対し、０．５当量使用することができる。この
様にして得た式IIで示される塩の純度は、必要に応じて
適当な溶媒から再結晶することによって、さらに高める
ことができる。
【００１７】式IIで示される塩の最初の析出と再結晶に
用いる溶媒としては、式IIで示される塩を選択的に析出
させる溶媒であればどの様な溶媒であっても良い。この
様な溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテ
ル系溶媒、炭化水素系溶媒、水などを挙げることができ
る。溶媒は、単一溶媒または二種以上の混合溶媒系であ
って良い。式IIで示される塩の最初の析出の際に使用す
る溶媒の容量(ml)は、式Ｉで示される化合物の重量(g)
に対して、５〜１０倍であり、好ましくは６〜８倍であ
る。式IIで示される塩の再結晶に使用する溶媒の容量(m
l)は、式IIで示される塩の重量(g)に対し、５〜２０倍
であり、好ましくは７〜１２倍である。
用いる溶媒としては、式IIで示される塩を選択的に析出
させる溶媒であればどの様な溶媒であっても良い。この
様な溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテ
ル系溶媒、炭化水素系溶媒、水などを挙げることができ
る。溶媒は、単一溶媒または二種以上の混合溶媒系であ
って良い。式IIで示される塩の最初の析出の際に使用す
る溶媒の容量(ml)は、式Ｉで示される化合物の重量(g)
に対して、５〜１０倍であり、好ましくは６〜８倍であ
る。式IIで示される塩の再結晶に使用する溶媒の容量(m
l)は、式IIで示される塩の重量(g)に対し、５〜２０倍
であり、好ましくは７〜１２倍である。
【００１８】Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルである
式Ｉで示される化合物に対して、Ａ *ＨとしてＬ-ジトル
オイル酒石酸を用いる場合には、式IIで示される塩の最
初の析出と再結晶には低級アルコールと水との混合溶媒
を使用することができる。低級アルコールとしては、メ
タノール、エタノール、１-プロパノールまたは２-プロ
パノールが好ましく、メタノールが経済的で最も好まし
い。低級アルコールと水との混合比は０.５：１〜８：
１が好ましい。この場合に最も好ましい溶媒の種類とそ
の組成は、メタノール：水＝４：１である。この様にし
て得られるＲ1がベンジル基であり、Ｒ2がメチル基であ
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸である式IIで示され
る塩においては、ｎは０.５となる。
式Ｉで示される化合物に対して、Ａ *ＨとしてＬ-ジトル
オイル酒石酸を用いる場合には、式IIで示される塩の最
初の析出と再結晶には低級アルコールと水との混合溶媒
を使用することができる。低級アルコールとしては、メ
タノール、エタノール、１-プロパノールまたは２-プロ
パノールが好ましく、メタノールが経済的で最も好まし
い。低級アルコールと水との混合比は０.５：１〜８：
１が好ましい。この場合に最も好ましい溶媒の種類とそ
の組成は、メタノール：水＝４：１である。この様にし
て得られるＲ1がベンジル基であり、Ｒ2がメチル基であ
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸である式IIで示され
る塩においては、ｎは０.５となる。
【００１９】式IIで示される塩の最初の析出および再結
晶は、当該塩と上記溶媒との混合物を加熱し、次いで放
冷することによって実施することができる。更に、必要
に応じて放冷の途中で再加熱(熱戻し)することによっ
て、式IIで示される塩の収率と精製の効率を高めること
ができる。再加熱(熱戻し)は、何度行っても良い。
晶は、当該塩と上記溶媒との混合物を加熱し、次いで放
冷することによって実施することができる。更に、必要
に応じて放冷の途中で再加熱(熱戻し)することによっ
て、式IIで示される塩の収率と精製の効率を高めること
ができる。再加熱(熱戻し)は、何度行っても良い。
【００２０】Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであ
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸であり、ｎが０.５
である式IIで示される塩を最初に析出させる際には、初
めに６０〜７５℃まで加熱し、次いで３０〜４０℃まで
放冷し、再び５０〜６０℃まで加熱(熱戻し)し、最後に
１０〜３０℃まで冷却すると良い。また、Ｒ1がベンジ
ルであり、Ｒ2がメチルであり、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイ
ル酒石酸であり、ｎが０.５である式IIで示される塩を
再結晶する際には、初めに６０〜７５℃まで加熱し、次
いで３０〜４０℃まで放冷し、再び５０〜６０℃まで加
熱(熱戻し)し、同温度にしばらく維持した後、１５℃〜
室温まで冷却すると良い。
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸であり、ｎが０.５
である式IIで示される塩を最初に析出させる際には、初
めに６０〜７５℃まで加熱し、次いで３０〜４０℃まで
放冷し、再び５０〜６０℃まで加熱(熱戻し)し、最後に
１０〜３０℃まで冷却すると良い。また、Ｒ1がベンジ
ルであり、Ｒ2がメチルであり、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイ
ル酒石酸であり、ｎが０.５である式IIで示される塩を
再結晶する際には、初めに６０〜７５℃まで加熱し、次
いで３０〜４０℃まで放冷し、再び５０〜６０℃まで加
熱(熱戻し)し、同温度にしばらく維持した後、１５℃〜
室温まで冷却すると良い。
【００２１】更に、式IIで示される塩の最初の析出およ
び再結晶の過程において、別途調製した式IIで示される
塩の純粋な標品を接種すると、式IIで示される塩が優先
的に析出するので有利である。この様にして得られる式
IIで示される塩のジアステレオマー純度は、９９％de
(ジアステレオマー過剰率)以上である。
び再結晶の過程において、別途調製した式IIで示される
塩の純粋な標品を接種すると、式IIで示される塩が優先
的に析出するので有利である。この様にして得られる式
IIで示される塩のジアステレオマー純度は、９９％de
(ジアステレオマー過剰率)以上である。
【００２２】式IIで示される塩をアルカリもしくは酸で
処理することによって、式IIIで示される光学活性な３-
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体を得る
ことができる。式IIで示される塩を水に懸濁させ、これ
に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水
溶液、または塩酸、硫酸などの酸の水溶液を加えて複分
解する。使用するアルカリまたは酸の量は、式IIで示さ
れる塩に対して１当量以上、好ましくは１.８〜２.５当
量である。この複分解により得られる式IIIで示される
化合物の光学純度は９９％ee（エナンチオマー過剰率）
以上である。
処理することによって、式IIIで示される光学活性な３-
(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体を得る
ことができる。式IIで示される塩を水に懸濁させ、これ
に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水
溶液、または塩酸、硫酸などの酸の水溶液を加えて複分
解する。使用するアルカリまたは酸の量は、式IIで示さ
れる塩に対して１当量以上、好ましくは１.８〜２.５当
量である。この複分解により得られる式IIIで示される
化合物の光学純度は９９％ee（エナンチオマー過剰率）
以上である。
【００２３】式IIで示される塩をアルカリ水溶液で複分
解する場合には、当該塩を水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ水溶液に懸濁し、０℃〜室温の温
度で３０分〜２時間撹拌する。使用するアルカリの量
は、式IIで示される塩に対して１.５〜３.０当量、好ま
しくは１.８〜２.５当量である。反応温度としては２０
〜２５℃が好ましく、反応時間は４５分〜１.５時間が
好ましい。
解する場合には、当該塩を水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ水溶液に懸濁し、０℃〜室温の温
度で３０分〜２時間撹拌する。使用するアルカリの量
は、式IIで示される塩に対して１.５〜３.０当量、好ま
しくは１.８〜２.５当量である。反応温度としては２０
〜２５℃が好ましく、反応時間は４５分〜１.５時間が
好ましい。
【００２４】式IIで示される塩を濾取した後の母液と洗
液を合わせ、これを減圧濃縮して得た残渣を酸もしくは
アルカリで処理して、式IVで示される化合物(式IIIで示
される化合物の鏡像体)を得ることができる。これに
は、式IIで示される塩の複分解と同様の条件を適用する
ことができる。即ち、濃縮残渣を水に懸濁させ、これに
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶
液、または塩酸、硫酸などの酸の水溶液を加えれば良
い。使用するアルカリまたは酸の量は、濃縮残渣として
得られる式IVで示される化合物を含む塩に対して１当量
以上、好ましくは１.８〜２.５当量である。
液を合わせ、これを減圧濃縮して得た残渣を酸もしくは
アルカリで処理して、式IVで示される化合物(式IIIで示
される化合物の鏡像体)を得ることができる。これに
は、式IIで示される塩の複分解と同様の条件を適用する
ことができる。即ち、濃縮残渣を水に懸濁させ、これに
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶
液、または塩酸、硫酸などの酸の水溶液を加えれば良
い。使用するアルカリまたは酸の量は、濃縮残渣として
得られる式IVで示される化合物を含む塩に対して１当量
以上、好ましくは１.８〜２.５当量である。
【００２５】この複分解をアルカリ水溶液で行なう場合
には、当該塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ水溶液に懸濁し、０℃〜室温の温度で３０分
〜２時間撹拌する。使用するアルカリの量は、式IVで示
される化合物とｎＡ*Ｈとから成る塩に対して１.５〜
３.０当量、好ましくは１.８〜２.５当量である。反応
温度としては２０〜２５℃が好ましく、反応時間は４５
分〜１.５時間が好ましい。
には、当該塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ水溶液に懸濁し、０℃〜室温の温度で３０分
〜２時間撹拌する。使用するアルカリの量は、式IVで示
される化合物とｎＡ*Ｈとから成る塩に対して１.５〜
３.０当量、好ましくは１.８〜２.５当量である。反応
温度としては２０〜２５℃が好ましく、反応時間は４５
分〜１.５時間が好ましい。
【００２６】Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであ
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸であり、ｎが０.５
である式IIで示される塩を、メタノール：水＝４：１の
混合溶媒系から析出させ、１０〜３０℃で濾取した後、
母液と洗液を合せて、減圧濃縮した。この様にして得ら
れた残渣を、式IIで示される塩を複分解して式IIIで示
される化合物を得た条件と同様の条件に付した。この場
合、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルである式IVで示
される化合物の光学純度は、６１.９〜７２.８％eeであ
った。
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸であり、ｎが０.５
である式IIで示される塩を、メタノール：水＝４：１の
混合溶媒系から析出させ、１０〜３０℃で濾取した後、
母液と洗液を合せて、減圧濃縮した。この様にして得ら
れた残渣を、式IIで示される塩を複分解して式IIIで示
される化合物を得た条件と同様の条件に付した。この場
合、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルである式IVで示
される化合物の光学純度は、６１.９〜７２.８％eeであ
った。
【００２７】式IVで示される化合物を、水素雰囲気下、
芳香族炭化水素溶媒中、ラネー触媒と加熱することによ
って、式Ｉで示される化合物を得ることができる。水素
雰囲気の初期圧は、好ましくは１.０kg/cm2以上、更に
好ましくは１.８〜２.５kg/cm 2である。使用する芳香族
炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、クメンな
どが挙げられるが、トルエンまたはキシレンが好まし
い。ラネー触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバ
ルトなどを使用することができるが、ラネーコバルトが
最も好ましい。使用するラネー触媒の量は、体積(ml)と
して、式IVで示される化合物の重量(g)の０.５〜２.０
倍であり、好ましくは０.５〜１.５倍である。反応には
必要に応じてオートクレーブを使用する。反応温度は好
ましくは１００〜２００℃、更に好ましくは１２０〜１
５０℃である。反応時間は１５〜４０時間、好ましくは
２０〜３０時間である。
芳香族炭化水素溶媒中、ラネー触媒と加熱することによ
って、式Ｉで示される化合物を得ることができる。水素
雰囲気の初期圧は、好ましくは１.０kg/cm2以上、更に
好ましくは１.８〜２.５kg/cm 2である。使用する芳香族
炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、クメンな
どが挙げられるが、トルエンまたはキシレンが好まし
い。ラネー触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバ
ルトなどを使用することができるが、ラネーコバルトが
最も好ましい。使用するラネー触媒の量は、体積(ml)と
して、式IVで示される化合物の重量(g)の０.５〜２.０
倍であり、好ましくは０.５〜１.５倍である。反応には
必要に応じてオートクレーブを使用する。反応温度は好
ましくは１００〜２００℃、更に好ましくは１２０〜１
５０℃である。反応時間は１５〜４０時間、好ましくは
２０〜３０時間である。
【００２８】上記のような方法により式IVで示される化
合物をラセミ化させて得られる式Ｉで示される化合物
は、式IVで示される化合物として４％ee以下の光学純度
を有している。この様にして得た化合物から、式Ｉで示
される化合物を完全なラセミ体として得るためには、適
当な光学純度を有する式IIIで示される化合物を、必要
な量だけ添加すれば良い。
合物をラセミ化させて得られる式Ｉで示される化合物
は、式IVで示される化合物として４％ee以下の光学純度
を有している。この様にして得た化合物から、式Ｉで示
される化合物を完全なラセミ体として得るためには、適
当な光学純度を有する式IIIで示される化合物を、必要
な量だけ添加すれば良い。
【００２９】また、式Ｉで示される化合物は、上記式Ｖ
で示される３-(２'-ニトロ-１'-アルケニル)-７-置換イ
ンドール誘導体を、適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することによって、上記式VIで示される３-
(２'-ニトロアルキル)-７-置換インドール誘導体に変換
し、次いでこの誘導体を適当な溶媒中で接触還元するこ
とによって得ることができる。
で示される３-(２'-ニトロ-１'-アルケニル)-７-置換イ
ンドール誘導体を、適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することによって、上記式VIで示される３-
(２'-ニトロアルキル)-７-置換インドール誘導体に変換
し、次いでこの誘導体を適当な溶媒中で接触還元するこ
とによって得ることができる。
【００３０】式Ｖで示される化合物の式VIで示される化
合物への変換に使用する水素化ホウ素ナトリウムの量
は、式Ｖで示される化合物に対して０.２５当量以上で
あれば良く、好ましくは０.５〜２.５当量であり、更に
好ましくは０.７５〜１.５当量である。溶媒としては、
メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパ
ノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、およびジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒を使用することができる。好まし
い溶媒はアルコール系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶
媒系であり、更に好ましくはメタノールとテトラヒドロ
フランとの混合溶媒系である。アルコール系溶媒とエー
テル系溶媒の混合比は１：１〜１：１０であり、好まし
くは１：２〜１：５である。使用する溶媒の量は、体積
(ml)として、式VIで示される化合物の重量(g)の２〜１
５倍であり、好ましくは３〜１０倍である。反応温度は
１５〜７０℃であり、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は３０分〜１０時間であり、好ましくは３〜９
時間である。
合物への変換に使用する水素化ホウ素ナトリウムの量
は、式Ｖで示される化合物に対して０.２５当量以上で
あれば良く、好ましくは０.５〜２.５当量であり、更に
好ましくは０.７５〜１.５当量である。溶媒としては、
メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパ
ノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、およびジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒を使用することができる。好まし
い溶媒はアルコール系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶
媒系であり、更に好ましくはメタノールとテトラヒドロ
フランとの混合溶媒系である。アルコール系溶媒とエー
テル系溶媒の混合比は１：１〜１：１０であり、好まし
くは１：２〜１：５である。使用する溶媒の量は、体積
(ml)として、式VIで示される化合物の重量(g)の２〜１
５倍であり、好ましくは３〜１０倍である。反応温度は
１５〜７０℃であり、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は３０分〜１０時間であり、好ましくは３〜９
時間である。
【００３１】式VIで示される化合物から式Ｉで示される
化合物への接触還元に使用する触媒としては、パラジウ
ム、白金、ラネーニッケルなどを使用することができる
が、ラネーニッケルの使用が好ましい。ラネーニッケル
を使用する場合、使用する触媒の量は、体積(ml)とし
て、式VIで示される化合物の重量(g)の０.１〜１.０倍
であり、好ましくは０.２〜０.６倍である。溶媒として
は、ニトロ基のアミノ基への接触還元を阻害しないもの
であればどのような種類の溶媒でも許容される。好まし
い溶媒はトルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素
溶媒であり、最も好ましくはトルエンである。使用する
溶媒の量は、体積(ml)として、式VIで示される化合物の
重量(g)の２〜３０倍であり、好ましくは５〜２０倍で
ある。反応温度は室温〜１００℃であり、好ましくは３
０〜７０℃である。反応時間は３〜２０時間であり、好
ましくは１０〜１６時間である。当該反応は常圧でも進
行するが、加圧下で反応の進行が加速される。
化合物への接触還元に使用する触媒としては、パラジウ
ム、白金、ラネーニッケルなどを使用することができる
が、ラネーニッケルの使用が好ましい。ラネーニッケル
を使用する場合、使用する触媒の量は、体積(ml)とし
て、式VIで示される化合物の重量(g)の０.１〜１.０倍
であり、好ましくは０.２〜０.６倍である。溶媒として
は、ニトロ基のアミノ基への接触還元を阻害しないもの
であればどのような種類の溶媒でも許容される。好まし
い溶媒はトルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素
溶媒であり、最も好ましくはトルエンである。使用する
溶媒の量は、体積(ml)として、式VIで示される化合物の
重量(g)の２〜３０倍であり、好ましくは５〜２０倍で
ある。反応温度は室温〜１００℃であり、好ましくは３
０〜７０℃である。反応時間は３〜２０時間であり、好
ましくは１０〜１６時間である。当該反応は常圧でも進
行するが、加圧下で反応の進行が加速される。
【００３２】以下に参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００３３】参考例１ ７-ベンジルオキシインドール-
３-カルバルデヒド 内温を１〜５℃に保ちつつ、氷冷したＤＭＦ(７３.１
ｇ、ｄ ０.９４４、７７.４ml)にＰＯＣl3(３４.４８
ｇ、０.２２mol)を５０分かけて滴下した。内温２〜４
℃で３０分間撹拌した後、７-ベンジルオキシインドー
ル(４４.６６ｇ、０.２０mol)のＤＭＦ溶液(５０ml)を
内温３〜８℃で５０分かけて滴下した。内温が３５℃に
なる様に徐々に加熱して、内温３４〜３６℃で６０分間
撹拌を続けた。反応混合物に氷(７５ｇ)を加えると、発
熱が起こり内温が５０℃まで上昇した。氷冷して内温を
３５℃まで下げた後、得られた混合物を氷(５０ｇ)と水
(２５ｇ)の混合物にあけた。４８％ＮaＯＨ水溶液(１８
５ｇ、２.２２mol)を水(９６ml)で希釈することにより
調製したＮaＯＨ水溶液の１/３量を、内温２０〜３４℃
で加えた。１０分間の撹拌の後、先に調製したＮaＯＨ
水溶液の残り２/３量を内温３４〜４７℃で加えた。 混
合物を内温９５℃まで加熱してゆっくりと還流させた
後、内温４０℃まで放冷した。更に、内温０〜５℃で１
時間冷却した。析出した固体を濾取し、再度水(５００m
l)に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。結晶を濾取し、
水洗(７５ml×３)した後、５０℃で送風乾燥して７-ベ
ンジルオキシインドール-３-カルバルデヒド(４９.９４
ｇ；９９.４％)を得た。ｍｐ１５６.３〜１５７.３℃
(未補正)。
３-カルバルデヒド 内温を１〜５℃に保ちつつ、氷冷したＤＭＦ(７３.１
ｇ、ｄ ０.９４４、７７.４ml)にＰＯＣl3(３４.４８
ｇ、０.２２mol)を５０分かけて滴下した。内温２〜４
℃で３０分間撹拌した後、７-ベンジルオキシインドー
ル(４４.６６ｇ、０.２０mol)のＤＭＦ溶液(５０ml)を
内温３〜８℃で５０分かけて滴下した。内温が３５℃に
なる様に徐々に加熱して、内温３４〜３６℃で６０分間
撹拌を続けた。反応混合物に氷(７５ｇ)を加えると、発
熱が起こり内温が５０℃まで上昇した。氷冷して内温を
３５℃まで下げた後、得られた混合物を氷(５０ｇ)と水
(２５ｇ)の混合物にあけた。４８％ＮaＯＨ水溶液(１８
５ｇ、２.２２mol)を水(９６ml)で希釈することにより
調製したＮaＯＨ水溶液の１/３量を、内温２０〜３４℃
で加えた。１０分間の撹拌の後、先に調製したＮaＯＨ
水溶液の残り２/３量を内温３４〜４７℃で加えた。 混
合物を内温９５℃まで加熱してゆっくりと還流させた
後、内温４０℃まで放冷した。更に、内温０〜５℃で１
時間冷却した。析出した固体を濾取し、再度水(５００m
l)に懸濁させ、室温で３時間撹拌した。結晶を濾取し、
水洗(７５ml×３)した後、５０℃で送風乾燥して７-ベ
ンジルオキシインドール-３-カルバルデヒド(４９.９４
ｇ；９９.４％)を得た。ｍｐ１５６.３〜１５７.３℃
(未補正)。
【００３４】参考例２ ７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニ
トロ-１'-プロぺニル)インドール ＰhＭe(１００ml)に、７-ベンジルオキシインドール-３
-カルバルデヒド(２２.６２ｇ、９０mmol)、ＥtＮＯ
2(２０.２７ｇ、２７０mmol)およびＡcＯＮＨ4(３.４７
ｇ、４５mmol)を加えた。得られた懸濁液を撹拌下に加
熱して、共沸脱水条件下に内温９３〜１０５℃で３時間
還流した。このとき内温８０℃で内容物は溶解し、均一
な溶液になった。反応混合物を撹拌下に室温まで放冷す
ると、結晶の析出が開始した。内温０〜５℃で２時間冷
却した後、沈殿した固体を濾取した。ＭeＯＨ(２０ml×
２)で洗った後、５０℃で減圧乾燥して７-ベンジルオキ
シ-３-(２'-ニトロ-１'-プロぺニル)インドール(２５.
２０ｇ；９０.８％)を得た。更に濾液と洗液から、１.
１６ｇ(４.２％)の７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロ-
１'-プロぺニル)インドールを回収した。合計収量２６.
３６ｇ(９５.０％)；ｍｐ１４７.６〜１４８.５℃(未補
正)。
トロ-１'-プロぺニル)インドール ＰhＭe(１００ml)に、７-ベンジルオキシインドール-３
-カルバルデヒド(２２.６２ｇ、９０mmol)、ＥtＮＯ
2(２０.２７ｇ、２７０mmol)およびＡcＯＮＨ4(３.４７
ｇ、４５mmol)を加えた。得られた懸濁液を撹拌下に加
熱して、共沸脱水条件下に内温９３〜１０５℃で３時間
還流した。このとき内温８０℃で内容物は溶解し、均一
な溶液になった。反応混合物を撹拌下に室温まで放冷す
ると、結晶の析出が開始した。内温０〜５℃で２時間冷
却した後、沈殿した固体を濾取した。ＭeＯＨ(２０ml×
２)で洗った後、５０℃で減圧乾燥して７-ベンジルオキ
シ-３-(２'-ニトロ-１'-プロぺニル)インドール(２５.
２０ｇ；９０.８％)を得た。更に濾液と洗液から、１.
１６ｇ(４.２％)の７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロ-
１'-プロぺニル)インドールを回収した。合計収量２６.
３６ｇ(９５.０％)；ｍｐ１４７.６〜１４８.５℃(未補
正)。
【００３５】実施例１ ７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニ
トロプロピル)インドール ＴＨＦ(６０ml)とＭeＯＨ(１０ml)の混合溶媒に７-ベン
ジルオキシ-３-(２'-ニトロ-１'-プロぺニル)インドー
ル(１５.４２ｇ、５０mmol)を加え、得られた溶液を内
温４０℃まで加温した。内温を３９〜４０℃に保ちつ
つ、ＮaＢＨ4(１.８９ｇ、５０mmol)を６時間かけて少
量ずつ加えた。更に、内温３９〜４０℃で１時間撹拌し
た。ＡcＯＨ(３.５ｇ)で中和した後、混合物を減圧濃縮
した。残渣をＰhＭe(１００ml)に溶解し、水洗(２０ml
×２)し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)した。乾燥剤を濾別して、少
量のＰhＭeで洗った。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮し
て油状物(１６.６５ｇ)を得た。これにＭeＯＨ(３０ml)
を加え、加熱下に内温５８〜６０℃で溶解させた。活性
炭(約０.１ｇ)を加えて脱色した後、濾過した。濾別し
た活性炭は、少量のＭeＯＨで洗った。濾液と洗液を合
わせ、内温０〜５℃で１時間冷却した。析出した固体を
濾取して、少量のＭeＯＨで洗浄した。５０℃で減圧乾
燥して７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロプロピル)イ
ンドール(１２.２８ｇ；７９.１％)を得た。ｍｐ８８.
１〜９０.１℃(未補正)。
トロプロピル)インドール ＴＨＦ(６０ml)とＭeＯＨ(１０ml)の混合溶媒に７-ベン
ジルオキシ-３-(２'-ニトロ-１'-プロぺニル)インドー
ル(１５.４２ｇ、５０mmol)を加え、得られた溶液を内
温４０℃まで加温した。内温を３９〜４０℃に保ちつ
つ、ＮaＢＨ4(１.８９ｇ、５０mmol)を６時間かけて少
量ずつ加えた。更に、内温３９〜４０℃で１時間撹拌し
た。ＡcＯＨ(３.５ｇ)で中和した後、混合物を減圧濃縮
した。残渣をＰhＭe(１００ml)に溶解し、水洗(２０ml
×２)し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)した。乾燥剤を濾別して、少
量のＰhＭeで洗った。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮し
て油状物(１６.６５ｇ)を得た。これにＭeＯＨ(３０ml)
を加え、加熱下に内温５８〜６０℃で溶解させた。活性
炭(約０.１ｇ)を加えて脱色した後、濾過した。濾別し
た活性炭は、少量のＭeＯＨで洗った。濾液と洗液を合
わせ、内温０〜５℃で１時間冷却した。析出した固体を
濾取して、少量のＭeＯＨで洗浄した。５０℃で減圧乾
燥して７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロプロピル)イ
ンドール(１２.２８ｇ；７９.１％)を得た。ｍｐ８８.
１〜９０.１℃(未補正)。
【００３６】実施例２ (±)-３-(２'-アミノプロピル)
-７-ベンジルオキシインドール ７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロプロピル)インドー
ル(３.１０ｇ、１０mmol)のＰhＭe(５０ml)溶液に、ラ
ネーニッケル(川研ファインケミカル ＮＤＨＴ-９５；
約１ml；使用前にＭeＯＨとＰhＭeで洗浄)を加え、水素
雰囲気下、常圧で内温４９〜５０℃で１３時間撹拌し
た。室温まで冷却し、触媒を濾別し、少量の温ＰhＭeで
洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮して残渣(２.
５４ｇ)を得た。これは、ＡcＯＥt(５ml)を加えると結
晶化した。析出した結晶を濾取した後、少量のＡcＯＥt
で洗浄した。５０℃で減圧乾燥して３-(２'-アミノプロ
ピル)-７-ベンジルオキシインドール(２.２２ｇ；７９.
３％)を得た。ｍｐ１２９.２〜１３０.５℃(未補正)。
-７-ベンジルオキシインドール ７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロプロピル)インドー
ル(３.１０ｇ、１０mmol)のＰhＭe(５０ml)溶液に、ラ
ネーニッケル(川研ファインケミカル ＮＤＨＴ-９５；
約１ml；使用前にＭeＯＨとＰhＭeで洗浄)を加え、水素
雰囲気下、常圧で内温４９〜５０℃で１３時間撹拌し
た。室温まで冷却し、触媒を濾別し、少量の温ＰhＭeで
洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮して残渣(２.
５４ｇ)を得た。これは、ＡcＯＥt(５ml)を加えると結
晶化した。析出した結晶を濾取した後、少量のＡcＯＥt
で洗浄した。５０℃で減圧乾燥して３-(２'-アミノプロ
ピル)-７-ベンジルオキシインドール(２.２２ｇ；７９.
３％)を得た。ｍｐ１２９.２〜１３０.５℃(未補正)。
【００３７】実施例３ (±)-３-(２'-アミノプロピル)
-７-ベンジルオキシインドール ７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロプロピル)インドー
ル(３.１０ｇ、１０mmol)のＰhＭe(５０ml)溶液に、ラ
ネーニッケル(川研ファインケミカル ＮＤＨＴ-９５；
約０.５ml；使用前にＭeＯＨとＰhＭeで洗浄)を加え、
水素雰囲気下(初期圧５kg/cm2)に内温５４〜５７℃で
２.５時間撹拌した。室温まで冷却し、触媒を濾別し、
少量のアセトンで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧
濃縮して残渣(２.１８ｇ)を得た。これは、ＡcＯＥt(５
ml)を加えると結晶化した。析出した結晶を濾取した
後、少量のＡcＯＥtで洗浄した。５０℃で減圧乾燥して
３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドー
ル(２.０４ｇ；７２.９％)を得た。
-７-ベンジルオキシインドール ７-ベンジルオキシ-３-(２'-ニトロプロピル)インドー
ル(３.１０ｇ、１０mmol)のＰhＭe(５０ml)溶液に、ラ
ネーニッケル(川研ファインケミカル ＮＤＨＴ-９５；
約０.５ml；使用前にＭeＯＨとＰhＭeで洗浄)を加え、
水素雰囲気下(初期圧５kg/cm2)に内温５４〜５７℃で
２.５時間撹拌した。室温まで冷却し、触媒を濾別し、
少量のアセトンで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧
濃縮して残渣(２.１８ｇ)を得た。これは、ＡcＯＥt(５
ml)を加えると結晶化した。析出した結晶を濾取した
後、少量のＡcＯＥtで洗浄した。５０℃で減圧乾燥して
３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドー
ル(２.０４ｇ；７２.９％)を得た。
【００３８】実施例４ ビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロ
ピル)-７-ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-
ジトルオイル酒石酸塩 ＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；４５ml)に(±)-３-(２'-アミノ
プロピル)-７-ベンジルオキシインドール(６.８０ｇ、
２４.３mmol)を加え、内温７０℃に加熱して溶解させ
た。この溶液に、Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸
(４.７１ｇ、１２.２mmol)のＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；５.
０ml)溶液を滴下した。滴下終了後、滴下漏斗をＭeＯＨ
-Ｈ2Ｏ(４:１；８.０ml)で洗い流した。内温が４９℃ま
で低下したところで、９５.５％deのビス[(Ｒ)-３-(２'
-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドール] Ｌ-
(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸塩を接種した。接種
後、撹拌下に内温３０℃まで放冷した。もう一度内温４
５℃まで加熱(熱戻し)した後、撹拌下に内温２５℃まで
放冷した。氷冷下に内温を１５〜１７℃に１時間保持
し、析出した結晶を濾取した。ＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；
１０ml×２)で洗浄した後、５０℃で送風乾燥して粗製
のビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオ
キシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸
塩(４.７１ｇ、４１.０％)を得た。この一部をアルカリ
で処理し、(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジル
オキシインドールを遊離させ、その光学純度を後記の方
法で測定したところ９４％eeであった。
ピル)-７-ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-
ジトルオイル酒石酸塩 ＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；４５ml)に(±)-３-(２'-アミノ
プロピル)-７-ベンジルオキシインドール(６.８０ｇ、
２４.３mmol)を加え、内温７０℃に加熱して溶解させ
た。この溶液に、Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸
(４.７１ｇ、１２.２mmol)のＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；５.
０ml)溶液を滴下した。滴下終了後、滴下漏斗をＭeＯＨ
-Ｈ2Ｏ(４:１；８.０ml)で洗い流した。内温が４９℃ま
で低下したところで、９５.５％deのビス[(Ｒ)-３-(２'
-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドール] Ｌ-
(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸塩を接種した。接種
後、撹拌下に内温３０℃まで放冷した。もう一度内温４
５℃まで加熱(熱戻し)した後、撹拌下に内温２５℃まで
放冷した。氷冷下に内温を１５〜１７℃に１時間保持
し、析出した結晶を濾取した。ＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；
１０ml×２)で洗浄した後、５０℃で送風乾燥して粗製
のビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオ
キシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸
塩(４.７１ｇ、４１.０％)を得た。この一部をアルカリ
で処理し、(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジル
オキシインドールを遊離させ、その光学純度を後記の方
法で測定したところ９４％eeであった。
【００３９】上記のようにして得た塩(４.７０ｇ)を、
加熱下に内温６５℃でＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；４７ml)に
溶解させた。撹拌下に内温５８℃まで放冷し、９９％de
のビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオ
キシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸
塩を接種した。内温３５℃まで放冷した後、再び内温を
５５℃まで昇温させた(熱戻し)。内温５５℃で３０分間
保持した後、撹拌下に内温２５℃まで放冷し、撹拌を停
止した。内温２５℃で一晩静置し、析出した結晶を濾取
した。ＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；５ml×２)で洗浄した後、
５０℃で送風乾燥してビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピ
ル)-７-ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジ
トルオイル酒石酸塩(４.２６ｇ；９０.６％)を得た。
(±)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシイン
ドールからの通算収率は３７.１％であった。ｍｐ１６
６.６〜１６８.２℃(未補正)；[α]D 20 = -７１.８°
(ｃ=０.５０、ＭeＯＨ)；ＩＲ(ＫＢr)ν ３４１２(s)、
３０３４(s)、２９４４(s)、１７１５(s)、１６１１(v.
s)、１５７８(s)、１４９９(m)、１４４３(m)、１３７
２(s)、１２６６(v.s)、１１７９(s)、１０９６(s)、１
０２２(m)、７５４(s)cm -1。この一部をアルカリで処理
し、(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシ
-インドールを遊離させ、その光学純度を下記の方法で
測定したところ９９.５％eeであった。
加熱下に内温６５℃でＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；４７ml)に
溶解させた。撹拌下に内温５８℃まで放冷し、９９％de
のビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオ
キシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸
塩を接種した。内温３５℃まで放冷した後、再び内温を
５５℃まで昇温させた(熱戻し)。内温５５℃で３０分間
保持した後、撹拌下に内温２５℃まで放冷し、撹拌を停
止した。内温２５℃で一晩静置し、析出した結晶を濾取
した。ＭeＯＨ-Ｈ2Ｏ(４:１；５ml×２)で洗浄した後、
５０℃で送風乾燥してビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピ
ル)-７-ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジ
トルオイル酒石酸塩(４.２６ｇ；９０.６％)を得た。
(±)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシイン
ドールからの通算収率は３７.１％であった。ｍｐ１６
６.６〜１６８.２℃(未補正)；[α]D 20 = -７１.８°
(ｃ=０.５０、ＭeＯＨ)；ＩＲ(ＫＢr)ν ３４１２(s)、
３０３４(s)、２９４４(s)、１７１５(s)、１６１１(v.
s)、１５７８(s)、１４９９(m)、１４４３(m)、１３７
２(s)、１２６６(v.s)、１１７９(s)、１０９６(s)、１
０２２(m)、７５４(s)cm -1。この一部をアルカリで処理
し、(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシ
-インドールを遊離させ、その光学純度を下記の方法で
測定したところ９９.５％eeであった。
【００４０】(Ｒ)-ならびに(Ｓ)-３-(２'-アミノプロピ
ル)-７-ベンジルオキシインドールのＨＰＬＣによる光
学純度測定法： カラム：CHIRALPAC AD ２５０mm×４.６mmφ(ダイセル
化学製) 移動相：n-ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチ
ルアミン＝９０／１０／０.２ 流速：１.０ml／分 カラム温度：２５℃ 検出：２５４nm 分析用試料：１mg／mlの濃度のエタノール溶液として１
μl Ｒ体の保持時間：２３.０５分 Ｓ体の保持時間：１７.２０分
ル)-７-ベンジルオキシインドールのＨＰＬＣによる光
学純度測定法： カラム：CHIRALPAC AD ２５０mm×４.６mmφ(ダイセル
化学製) 移動相：n-ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチ
ルアミン＝９０／１０／０.２ 流速：１.０ml／分 カラム温度：２５℃ 検出：２５４nm 分析用試料：１mg／mlの濃度のエタノール溶液として１
μl Ｒ体の保持時間：２３.０５分 Ｓ体の保持時間：１７.２０分
【００４１】実施例５ (Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)
-７-ベンジルオキシインドール ９９.５％deのビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-
ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオ
イル酒石酸塩(４.００ｇ、８.４５mmol)をＨ2Ｏ(２０m
l)に懸濁させ、これに４５％ＮaＯＨ水溶液(１.６５
ｇ、１８.６mmol)を加えた。室温(２５℃)で１時間撹拌
した後、析出した結晶を濾取した。水洗後に５０℃で送
風乾燥して、光学純度９９.７％eeの(Ｒ)-７-ベンジル
オキシ-３-(２'-アミノプロピル)インドール(２.２９
ｇ；９６.６％)を得た。
-７-ベンジルオキシインドール ９９.５％deのビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-
ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオ
イル酒石酸塩(４.００ｇ、８.４５mmol)をＨ2Ｏ(２０m
l)に懸濁させ、これに４５％ＮaＯＨ水溶液(１.６５
ｇ、１８.６mmol)を加えた。室温(２５℃)で１時間撹拌
した後、析出した結晶を濾取した。水洗後に５０℃で送
風乾燥して、光学純度９９.７％eeの(Ｒ)-７-ベンジル
オキシ-３-(２'-アミノプロピル)インドール(２.２９
ｇ；９６.６％)を得た。
【００４２】実施例６ (Ｓ)-３-(２'-アミノプロピル)
-７-ベンジルオキシインドールならびに低光学純度の
(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシイン
ドールの回収 ビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキ
シインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸塩
の最初の析出過程で得られた濾液と洗液を合わせ、減圧
下にＭeＯＨを留去した。残渣(７.５ｇ)をＨ2Ｏ(２０m
l)に懸濁させ、これに４５％ＮaＯＨ水溶液(２.６０
ｇ、２９.０mmol)を加えた。室温(２５℃)で１時間撹拌
した後、析出した結晶を濾取した。水洗後に減圧乾燥し
て、粗結晶(４.１６ｇ)を得た。これをＡcＯＥt(１０m
l)に懸濁させ、１５分間撹拌した。氷冷して３０分後
に、析出した結晶を濾取した。少量のＡcＯＥtで洗浄
し、５０℃で減圧乾燥して６１.９％eeの(Ｓ)-３-(２'-
アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドール[３.８
５ｇ；(±)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキ
シインドールからの収率＝５６.６％]を得た。
-７-ベンジルオキシインドールならびに低光学純度の
(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシイン
ドールの回収 ビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキ
シインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオイル酒石酸塩
の最初の析出過程で得られた濾液と洗液を合わせ、減圧
下にＭeＯＨを留去した。残渣(７.５ｇ)をＨ2Ｏ(２０m
l)に懸濁させ、これに４５％ＮaＯＨ水溶液(２.６０
ｇ、２９.０mmol)を加えた。室温(２５℃)で１時間撹拌
した後、析出した結晶を濾取した。水洗後に減圧乾燥し
て、粗結晶(４.１６ｇ)を得た。これをＡcＯＥt(１０m
l)に懸濁させ、１５分間撹拌した。氷冷して３０分後
に、析出した結晶を濾取した。少量のＡcＯＥtで洗浄
し、５０℃で減圧乾燥して６１.９％eeの(Ｓ)-３-(２'-
アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドール[３.８
５ｇ；(±)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキ
シインドールからの収率＝５６.６％]を得た。
【００４３】ビス[(Ｒ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-
ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオ
イル酒石酸塩の再結晶の過程で得られた濾液と洗液を合
わせ、減圧下にＭeＯＨを留去した。残渣(０.５ｇ)をＨ
2Ｏ(５.０ml)に懸濁させ、これに４５％ＮaＯＨ水溶液
(０.３５ｇ、３.９mmol)を加えた。室温(２５℃)で１時
間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。水洗後に５０
℃で送風乾燥して、４５.１％eeの(Ｒ)-３-(２'-アミノ
プロピル)-７-ベンジルオキシインドール[０.３０ｇ；
(±)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシイン
ドールからの収率＝４.４％]を得た。
ベンジルオキシインドール] Ｌ-(２Ｒ,３Ｒ)-ジトルオ
イル酒石酸塩の再結晶の過程で得られた濾液と洗液を合
わせ、減圧下にＭeＯＨを留去した。残渣(０.５ｇ)をＨ
2Ｏ(５.０ml)に懸濁させ、これに４５％ＮaＯＨ水溶液
(０.３５ｇ、３.９mmol)を加えた。室温(２５℃)で１時
間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。水洗後に５０
℃で送風乾燥して、４５.１％eeの(Ｒ)-３-(２'-アミノ
プロピル)-７-ベンジルオキシインドール[０.３０ｇ；
(±)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシイン
ドールからの収率＝４.４％]を得た。
【００４４】実施例７ (Ｓ)-３-(２'-アミノプロピル)
-７-ベンジルオキシインドールのラセミ化 ラネーコバルト(川研ファインケミカル ＤＦＴ-５５；
１ml)をメスシリンダーに取り、デカント法で水洗(×
２)し、ＭeＯＨ(６.０ml×３)および２-プロパノール
(６.０ml×２)で洗い、脱水し、最後にＰhＭe(６.０ml
×５)で洗った。この様にして前処理したラネーコバル
ト(０.５ml)を、(Ｓ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベ
ンジルオキシインドール(６１.９％ee；０.５０ｇ)のＰ
hＭe溶液(４０ml)に加えた。この混合物をオートクレー
ブ中、水素雰囲気下(初期圧２kg/cm2)、１３５℃に加熱
して２５時間撹拌した。室温に冷却した後、上澄を濾過
した。残渣にアセトン(２０ml)を加え、析出した(±)-
３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドー
ルの結晶を溶解させた。沈殿したラネーコバルトを濾別
し、アセトン(５ml)で洗った。濾液と洗液をすべて合わ
せ、減圧濃縮した。残渣をＡcＯＥt(２.５ml)に懸濁さ
せ、室温で１５分間撹拌した。結晶を濾別し、ＡcＯＥt
(１.０ml)で洗い、減圧乾燥して(±)-３-(２'-アミノプ
ロピル)-７-ベンジルオキシインドール(０.３５ｇ、７
０％)を得た[ここで実際に得られたのは、厳密には光学
純度３.７％eeの(Ｓ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベ
ンジルオキシインドールである]。
-７-ベンジルオキシインドールのラセミ化 ラネーコバルト(川研ファインケミカル ＤＦＴ-５５；
１ml)をメスシリンダーに取り、デカント法で水洗(×
２)し、ＭeＯＨ(６.０ml×３)および２-プロパノール
(６.０ml×２)で洗い、脱水し、最後にＰhＭe(６.０ml
×５)で洗った。この様にして前処理したラネーコバル
ト(０.５ml)を、(Ｓ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベ
ンジルオキシインドール(６１.９％ee；０.５０ｇ)のＰ
hＭe溶液(４０ml)に加えた。この混合物をオートクレー
ブ中、水素雰囲気下(初期圧２kg/cm2)、１３５℃に加熱
して２５時間撹拌した。室温に冷却した後、上澄を濾過
した。残渣にアセトン(２０ml)を加え、析出した(±)-
３-(２'-アミノプロピル)-７-ベンジルオキシインドー
ルの結晶を溶解させた。沈殿したラネーコバルトを濾別
し、アセトン(５ml)で洗った。濾液と洗液をすべて合わ
せ、減圧濃縮した。残渣をＡcＯＥt(２.５ml)に懸濁さ
せ、室温で１５分間撹拌した。結晶を濾別し、ＡcＯＥt
(１.０ml)で洗い、減圧乾燥して(±)-３-(２'-アミノプ
ロピル)-７-ベンジルオキシインドール(０.３５ｇ、７
０％)を得た[ここで実際に得られたのは、厳密には光学
純度３.７％eeの(Ｓ)-３-(２'-アミノプロピル)-７-ベ
ンジルオキシインドールである]。
【００４５】
【発明の効果】本発明により、β3アドレナリン受容体
刺激作用を有する化合物の中間体として有用な光学活性
な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体
を、光学分割法によって効率的に製造する方法が提供さ
れた。さらに、(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体を効率的に製造する方法が提供され
た。
刺激作用を有する化合物の中間体として有用な光学活性
な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インドール誘導体
を、光学分割法によって効率的に製造する方法が提供さ
れた。さらに、(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体を効率的に製造する方法が提供され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤間 義人 兵庫県神戸市西区室谷２丁目２番３号 長 瀬産業株式会社研究開発センター内 (72)発明者 賀登 志朗 大阪府堺市家原寺町２丁６番18号 (72)発明者 原田 博史 大阪府吹田市南金田１丁目８番25−703 (72)発明者 藤井 昭仁 大阪府茨木市穂積台３番905号 Ｆターム(参考） 4C204 AB13 AB18 BB04 CB02 DB10 DB13 EB02 FB01 GB25
Claims (8)
- 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される(±)-３-(２'-アミノアルキル)-７-置換インド
ール誘導体に、適当な溶媒中、式：Ａ*Ｈで示される光
学活性な有機酸を０．５〜１当量作用させて、以下の式
II： 【化２】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基、Ａ*Ｈは
光学活性な有機酸、ｎは０.５〜１の係数を表す]で示さ
れる光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体と光学活性な有機酸との塩を生成させ、当
該塩を単離した後に複分解することを特徴とする、以下
の式III： 【化３】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または低級環式アルキル基を表す]で
示される光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換
インドール誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであ
る式Ｉで示される化合物に、アルコール／水の混合溶媒
中、Ａ*ＨとしてＬ-ジトルオイル酒石酸を０．５当量作
用させて、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであり、
Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸であり、ｎが０.５であ
る式IIで示される塩を生成させ、当該塩を単離した後に
複分解することにより、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメ
チルである式IIIで示される化合物を得ることからなる
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 以下の式II： 【化４】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基、Ａ*Ｈは
光学活性な有機酸、ｎは０.５〜１の係数を表す]で示さ
れる光学活性な３-(２'-アミノアルキル)-７-置換イン
ドール誘導体と光学活性な有機酸との塩。 - 【請求項４】 Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであ
り、Ａ*ＨがＬ-ジトルオイル酒石酸であり、ｎが０.５
である請求項３に記載の塩。 - 【請求項５】 請求項１に記載の方法を実施したときに
副成する以下の式IV： 【化５】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される化合物を、水素雰囲気下、適当な溶媒中、ラネ
ー触媒と加熱してラセミ化させることを特徴とする、請
求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。 - 【請求項６】 Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであ
る式IVで示される化合物を、水素雰囲気下、芳香族炭化
水素溶媒中、ラネーコバルト触媒と加熱してラセミ化さ
せることにより、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルで
ある請求項１に記載の式Ｉで示される化合物を得ること
からなる請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 以下の式Ｖ： 【化６】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される３-(２'-ニトロ-１'-アルケニル)-７-置換イン
ドール誘導体を、適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することによって、以下の式VI： 【化７】 [式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基、Ｒ2
は低級アルキル基または環式低級アルキル基を表す]で
示される３-(２'-ニトロアルキル)-７-置換インドール
誘導体に変換し、次いでこの誘導体を適当な溶媒中で接
触還元することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで
示される化合物の製造方法。 - 【請求項８】 Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチルであ
る式Ｖで示される化合物を、エーテル系溶媒とアルコー
ル系溶媒との混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還
元することによって、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチ
ルである式VIで示される化合物に変換し、次いでこの化
合物を芳香族炭化水素溶媒中、ラネーニッケル上で接触
還元することにより、Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がメチ
ルである請求項１に記載の式Ｉで示される化合物を得る
ことからなる請求項７に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12858699A JP2000319256A (ja) | 1999-05-10 | 1999-05-10 | ３，７−二置換インドール誘導体並びにその光学活性体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12858699A JP2000319256A (ja) | 1999-05-10 | 1999-05-10 | ３，７−二置換インドール誘導体並びにその光学活性体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000319256A true JP2000319256A (ja) | 2000-11-21 |
Family
ID=14988425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12858699A Pending JP2000319256A (ja) | 1999-05-10 | 1999-05-10 | ３，７−二置換インドール誘導体並びにその光学活性体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000319256A (ja) |
-
1999
- 1999-05-10 JP JP12858699A patent/JP2000319256A/ja active Pending
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