JP2000273097A - ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP2000273097A JP2000273097A JP11080749A JP8074999A JP2000273097A JP 2000273097 A JP2000273097 A JP 2000273097A JP 11080749 A JP11080749 A JP 11080749A JP 8074999 A JP8074999 A JP 8074999A JP 2000273097 A JP2000273097 A JP 2000273097A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydrothieno
- pyridine
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *Cc1c([*+])c(CN(*)CC2)c2[s]1 Chemical compound *Cc1c([*+])c(CN(*)CC2)c2[s]1 0.000 description 2
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 反応時間が短く、発生する酸性廃液を少なく
した、４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】 ５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テ
トラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチ
ルエステルのジアゾニウム塩を、水を酢酸エチルとの混
合溶媒中で、銅粉の存在下、次亜リン酸で還元すること
により、５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエス
テルを得る。
した、４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】 ５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テ
トラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチ
ルエステルのジアゾニウム塩を、水を酢酸エチルとの混
合溶媒中で、銅粉の存在下、次亜リン酸で還元すること
により、５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエス
テルを得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、塩酸チクロピジン等血
小板凝集阻害作用を有する化合物を工業的規模で経済的
に製造するのに有用な合成中間体の製造方法に関するも
のである。
小板凝集阻害作用を有する化合物を工業的規模で経済的
に製造するのに有用な合成中間体の製造方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来技術】塩酸チクロピジンの４,５,６,７-テトラヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン骨格の合成については古く
から報告がなされており、大きく2種類の経路に分ける
ことができる。１つはチオフェン誘導体を出発原料とし
て用い、後からテトラヒドロピリジン環を形成する方法
であり、特公昭56-2068号公報、特開昭62-103088号公
報、EP439404A2などに技術内容が開示されている。もう
１つはピペリドン誘導体を出発原料として用い、後から
チオフェン環を形成する方法であり、例えば特開昭63-2
992号公報,特開昭63-126883号公報、EP360293A2、DE2,7
01,511に内容が開示されている。
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン骨格の合成については古く
から報告がなされており、大きく2種類の経路に分ける
ことができる。１つはチオフェン誘導体を出発原料とし
て用い、後からテトラヒドロピリジン環を形成する方法
であり、特公昭56-2068号公報、特開昭62-103088号公
報、EP439404A2などに技術内容が開示されている。もう
１つはピペリドン誘導体を出発原料として用い、後から
チオフェン環を形成する方法であり、例えば特開昭63-2
992号公報,特開昭63-126883号公報、EP360293A2、DE2,7
01,511に内容が開示されている。
【０００３】一方、特開平5-339272号公報、特開平6-27
1582号公報には、安価に入手可能な3,3'-イミノジプロ
ピオニトリルを出発原料とする合成法が開示されてい
る。特開平5-339272号及び特開平6-271582号公報に記載
されている合成は、３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒド
ロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体を重要中
間体としており、特開平6-271582号公報には、３-アミ
ノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2
-カルボン酸誘導体に亜硝酸を反応させてジアゾニウム
塩としたのち、次亜リン酸に代表される還元剤で脱窒素
を行い４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されてい
る。
1582号公報には、安価に入手可能な3,3'-イミノジプロ
ピオニトリルを出発原料とする合成法が開示されてい
る。特開平5-339272号及び特開平6-271582号公報に記載
されている合成は、３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒド
ロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体を重要中
間体としており、特開平6-271582号公報には、３-アミ
ノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2
-カルボン酸誘導体に亜硝酸を反応させてジアゾニウム
塩としたのち、次亜リン酸に代表される還元剤で脱窒素
を行い４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されてい
る。
【０００４】しかし、特開平6-271582号公報に記載され
ている３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2
-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の脱アミノ化反応で
は、ジアゾニウム塩を形成する際の硫酸や還元剤である
次亜リン酸の使用量が多く、大量の酸性廃液が発生する
ことが問題となっていた。また反応終了ののち高純度の
脱アミノ体を反応混合物から分離するには、炭酸塩溶液
による酸性反応混合物の中和、有機溶剤による抽出、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製などが必
要である。さらにこの還元反応では窒素の発生による発
泡のため、反応1回あたりの仕込み量を増やすには制限
があった。このように従来の方法は、反応1回あたりの
処理量、目的物の分離精製、所要人員、所要時間、廃棄
物の処理などを考慮すると決して有利な方法とは言えな
かった。
ている３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2
-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の脱アミノ化反応で
は、ジアゾニウム塩を形成する際の硫酸や還元剤である
次亜リン酸の使用量が多く、大量の酸性廃液が発生する
ことが問題となっていた。また反応終了ののち高純度の
脱アミノ体を反応混合物から分離するには、炭酸塩溶液
による酸性反応混合物の中和、有機溶剤による抽出、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製などが必
要である。さらにこの還元反応では窒素の発生による発
泡のため、反応1回あたりの仕込み量を増やすには制限
があった。このように従来の方法は、反応1回あたりの
処理量、目的物の分離精製、所要人員、所要時間、廃棄
物の処理などを考慮すると決して有利な方法とは言えな
かった。
【本発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、反応時間が短く、発生する酸性廃液を少なくした、
４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カ
ルボン酸誘導体の製造方法を提供することにある。
は、反応時間が短く、発生する酸性廃液を少なくした、
４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カ
ルボン酸誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の事情
に鑑み、３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の脱アミノ化反応
について、特に酸性廃液の削減と経済的な工業的製造を
念頭に置き鋭意研究した結果、水と有機溶媒からなる混
合媒体中で、金属化合物の存在下次亜リン酸でジアゾニ
ウム塩を還元することによって所望の４,５,６,７-テト
ラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体が
効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに
到った。すなわち本発明は、一般式（１）：
に鑑み、３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の脱アミノ化反応
について、特に酸性廃液の削減と経済的な工業的製造を
念頭に置き鋭意研究した結果、水と有機溶媒からなる混
合媒体中で、金属化合物の存在下次亜リン酸でジアゾニ
ウム塩を還元することによって所望の４,５,６,７-テト
ラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体が
効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに
到った。すなわち本発明は、一般式（１）：
【化３】 （一般式（１）中、R1はアルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、アルコキシカルボニル基、又はアリールオキ
シカルボニル基を表わし、R2は水素原子またはアルキル
基を表わす）で表わされる４,５,６,７-テトラヒドロチ
エノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法で
あって、一般式（２）：
ルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、アルコキシカルボニル基、又はアリールオキ
シカルボニル基を表わし、R2は水素原子またはアルキル
基を表わす）で表わされる４,５,６,７-テトラヒドロチ
エノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法で
あって、一般式（２）：
【化４】 （一般式（２）中、R1、R2は一般式（１）におけるもの
と同義であり、X-はアニオンである）で表わされる３-
アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体のジアゾニウム塩を、水と有機
溶媒からなる混合媒体中で金属化合物、より具体的には
金属銅もしくは1価または２価の銅化合物の存在下次亜
リン酸で還元することを特徴とする方法に関するもので
ある。
と同義であり、X-はアニオンである）で表わされる３-
アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体のジアゾニウム塩を、水と有機
溶媒からなる混合媒体中で金属化合物、より具体的には
金属銅もしくは1価または２価の銅化合物の存在下次亜
リン酸で還元することを特徴とする方法に関するもので
ある。
【０００６】上記一般式中の各定義につき、詳細は以下
の通りである。R1としては、好ましくは炭素数１〜20、
より好ましくは炭素数１〜８のアルキルカルボニル基ま
たはアリールカルボニル基（例えば、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、o-クロロベンゾイル基）、好ましくは
炭素数１〜20、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル
スルホニル基（例えば、メタンスルホニル、ブタンスル
ホニル基）、好ましくは炭素数６〜20、より好ましくは
炭素数６〜14のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼ
ンスルホニル、p-トルエンスルホニル基）、好ましくは
炭素数２〜20、より好ましくは炭素数２〜９のアルコキ
シカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル基）、好ましくは炭素数７〜20、より好まし
くは炭素数７〜15のアリールオキシカルボニル基（例え
ば、フェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボ
ニル基）が挙げられる。特に好ましいR1としてはアセチ
ル、ベンゾイル、o-クロロベンゾイル基、メタンスルホ
ニル、p-トルエンスルホニル基、t-ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル基があげられる。
の通りである。R1としては、好ましくは炭素数１〜20、
より好ましくは炭素数１〜８のアルキルカルボニル基ま
たはアリールカルボニル基（例えば、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、o-クロロベンゾイル基）、好ましくは
炭素数１〜20、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル
スルホニル基（例えば、メタンスルホニル、ブタンスル
ホニル基）、好ましくは炭素数６〜20、より好ましくは
炭素数６〜14のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼ
ンスルホニル、p-トルエンスルホニル基）、好ましくは
炭素数２〜20、より好ましくは炭素数２〜９のアルコキ
シカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル基）、好ましくは炭素数７〜20、より好まし
くは炭素数７〜15のアリールオキシカルボニル基（例え
ば、フェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボ
ニル基）が挙げられる。特に好ましいR1としてはアセチ
ル、ベンゾイル、o-クロロベンゾイル基、メタンスルホ
ニル、p-トルエンスルホニル基、t-ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル基があげられる。
【０００７】R2としては、好ましくは水素原子または炭
素数１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、n-ブチル、2-エチルヘキシル基）が挙げられ
る。特に好ましいR2としてはメチル、n-ブチル、2-エチ
ルヘキシル基があげられる。X-は、ジアゾニウムイオン
と塩を形成する酸のアニオンである。ここで、該酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の無
機酸があげられるが、塩酸が好ましい。
素数１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、n-ブチル、2-エチルヘキシル基）が挙げられ
る。特に好ましいR2としてはメチル、n-ブチル、2-エチ
ルヘキシル基があげられる。X-は、ジアゾニウムイオン
と塩を形成する酸のアニオンである。ここで、該酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の無
機酸があげられるが、塩酸が好ましい。
【０００８】次に本発明の製造方法における反応条件等
について詳述するが、本発明の製造方法は以下に示した
数値範囲に限定されない。式（２）のジアゾニウム塩は
市販のものでも合成したものでもよいが、合成する場合
は、まず一般式（３）： で表わされる３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体のジアゾ化は、
酸性媒体中亜硝酸塩を反応させる。ジアゾ化の際の溶媒
としては水、酸としては塩酸あるいは硫酸が好ましく使
用される。溶媒として用いる水の量は、一般式（３）で
表わされる化合物に対して重量比で好ましくは２〜20
倍、より好ましくは２〜10倍、特に好ましくは２〜５倍
である。酸としては、基質であるアミノ体に対して好ま
しくは3.0〜5.0当量、より好ましくは3.0〜4.0当量の塩
酸が好ましく使用される。亜硝酸塩としては亜硝酸アル
カリ金属塩、より具体的には亜硝酸ナトリウム、亜硝酸
カリウムの使用が好ましい。亜硝酸塩は基質であるアミ
ノ体に対して好ましくは1.0〜2.5当量、より好ましくは
1.0〜1.5当量が使用される。ジアゾ化の際の反応温度は
好ましくは０〜15℃、反応時間は仕込み量、反応温度に
より異なるが、好ましくは30〜90分である。
について詳述するが、本発明の製造方法は以下に示した
数値範囲に限定されない。式（２）のジアゾニウム塩は
市販のものでも合成したものでもよいが、合成する場合
は、まず一般式（３）： で表わされる３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体のジアゾ化は、
酸性媒体中亜硝酸塩を反応させる。ジアゾ化の際の溶媒
としては水、酸としては塩酸あるいは硫酸が好ましく使
用される。溶媒として用いる水の量は、一般式（３）で
表わされる化合物に対して重量比で好ましくは２〜20
倍、より好ましくは２〜10倍、特に好ましくは２〜５倍
である。酸としては、基質であるアミノ体に対して好ま
しくは3.0〜5.0当量、より好ましくは3.0〜4.0当量の塩
酸が好ましく使用される。亜硝酸塩としては亜硝酸アル
カリ金属塩、より具体的には亜硝酸ナトリウム、亜硝酸
カリウムの使用が好ましい。亜硝酸塩は基質であるアミ
ノ体に対して好ましくは1.0〜2.5当量、より好ましくは
1.0〜1.5当量が使用される。ジアゾ化の際の反応温度は
好ましくは０〜15℃、反応時間は仕込み量、反応温度に
より異なるが、好ましくは30〜90分である。
【０００９】以上のように調整されたジアゾニウム塩の
還元は、金属化合物の存在下に次亜リン酸を還元剤とし
て行われる。金属化合物としては鉄化合物、錫化合物、
銅化合物、銀化合物、金化合物、ロジウム化合物、ニッ
ケル化合物、亜鉛化合物、白金化合物、パラジウム化合
物等があげられるが、本発明において好ましく使用され
る金属化合物としては、金属銅又は無機金属化合物、具
体的には1価または２価の銅化合物が挙げられる。金属
銅としては、市販の粉末（powder）、粒状（shot）、削
状（shavings）など種々の形態のものを使用することが
できる。通常は、粒径が10〜400meshの粉末が好ましく
使用される。1価または２価の銅化合物としては、塩化
銅（II）、臭化銅（II）、酢酸銅（II）、炭酸銅（I
I）、硫酸銅（II）、硝酸銅（II）、臭化銅（I）、ヨウ
化銅（I）、塩化銅（I）、酸化銅（I）、酸化銅（II）
などが用いられる。これらの銅または銅化合物は、一般
式（３）で表わされる化合物に対して好ましくは重量比
で1/10〜1/50000、より好ましくは1/50〜1/5000用いら
れる。次亜リン酸は、一般式（３）で表わされる化合物
に対して好ましくは0.6〜5.0当量、より好ましくは1.2
〜3.0当量の使用でよい。
還元は、金属化合物の存在下に次亜リン酸を還元剤とし
て行われる。金属化合物としては鉄化合物、錫化合物、
銅化合物、銀化合物、金化合物、ロジウム化合物、ニッ
ケル化合物、亜鉛化合物、白金化合物、パラジウム化合
物等があげられるが、本発明において好ましく使用され
る金属化合物としては、金属銅又は無機金属化合物、具
体的には1価または２価の銅化合物が挙げられる。金属
銅としては、市販の粉末（powder）、粒状（shot）、削
状（shavings）など種々の形態のものを使用することが
できる。通常は、粒径が10〜400meshの粉末が好ましく
使用される。1価または２価の銅化合物としては、塩化
銅（II）、臭化銅（II）、酢酸銅（II）、炭酸銅（I
I）、硫酸銅（II）、硝酸銅（II）、臭化銅（I）、ヨウ
化銅（I）、塩化銅（I）、酸化銅（I）、酸化銅（II）
などが用いられる。これらの銅または銅化合物は、一般
式（３）で表わされる化合物に対して好ましくは重量比
で1/10〜1/50000、より好ましくは1/50〜1/5000用いら
れる。次亜リン酸は、一般式（３）で表わされる化合物
に対して好ましくは0.6〜5.0当量、より好ましくは1.2
〜3.0当量の使用でよい。
【００１０】ジアゾニウム塩の還元は、水と有機溶媒か
らなる混合媒体中で行われる。ここで有機溶媒として
は、水と2層分離する性質を有するもの、例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチ
ルエーテル、メトキシベンゼン、エトキシベンゼン、酢
酸エチル、ヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタ
ンなどが好ましく使用される。これらの溶媒のなかで
も、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテ
ル、酢酸エチル、トルエンの使用がより好ましい。反応
実施の際の水との混合比率は基本的に任意であるが、例
えば有機溶媒として酢酸エチルあるいはトルエンを使用
する場合の有機溶媒／水の混合比率（体積比）は２／１
〜１／１０、好ましくは１／１〜１／５である。
らなる混合媒体中で行われる。ここで有機溶媒として
は、水と2層分離する性質を有するもの、例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチ
ルエーテル、メトキシベンゼン、エトキシベンゼン、酢
酸エチル、ヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタ
ンなどが好ましく使用される。これらの溶媒のなかで
も、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテ
ル、酢酸エチル、トルエンの使用がより好ましい。反応
実施の際の水との混合比率は基本的に任意であるが、例
えば有機溶媒として酢酸エチルあるいはトルエンを使用
する場合の有機溶媒／水の混合比率（体積比）は２／１
〜１／１０、好ましくは１／１〜１／５である。
【００１１】ジアゾニウム塩の還元反応は好ましくは１
０〜５０℃の範囲で実施されるが、より好ましくは１５
〜４５℃、さらに好ましくは２０〜４０℃の範囲で実施
される。還元に要する反応時間は仕込み量、反応温度に
より異なるが、好ましくは１時間以内である。
０〜５０℃の範囲で実施されるが、より好ましくは１５
〜４５℃、さらに好ましくは２０〜４０℃の範囲で実施
される。還元に要する反応時間は仕込み量、反応温度に
より異なるが、好ましくは１時間以内である。
【００１２】以上説明した水と有機溶媒からなる混合媒
体中で、金属化合物、より具体的には金属銅もしくは1
価または２価の銅化合物の存在下に次亜リン酸で還元す
ることにより、反応が著しく加速され、高価な還元剤で
ある次亜リン酸の使用量を大幅に減らすことが可能とな
った。このことは反応終了後に発生する酸性廃液の削減
をも意味する。また水と有機溶媒からなる混合媒体中で
反応を実施することにより、生成物である脱アミノ体は
速やかに有機層に移行することになる。すなわち反応終
了後の目的物の分離は、2層分離した反応混合物から有
機層を分取するだけでよい。有機溶媒を使用しないと、
発泡のため反応1回あたりの仕込み量を増やすことがで
きず、生産効率が低下するため不利である。また多くの
場合生成物である脱アミノ体が油状物として反応混合物
から析出し、反応速度の低下を招くことが多い。
体中で、金属化合物、より具体的には金属銅もしくは1
価または２価の銅化合物の存在下に次亜リン酸で還元す
ることにより、反応が著しく加速され、高価な還元剤で
ある次亜リン酸の使用量を大幅に減らすことが可能とな
った。このことは反応終了後に発生する酸性廃液の削減
をも意味する。また水と有機溶媒からなる混合媒体中で
反応を実施することにより、生成物である脱アミノ体は
速やかに有機層に移行することになる。すなわち反応終
了後の目的物の分離は、2層分離した反応混合物から有
機層を分取するだけでよい。有機溶媒を使用しないと、
発泡のため反応1回あたりの仕込み量を増やすことがで
きず、生産効率が低下するため不利である。また多くの
場合生成物である脱アミノ体が油状物として反応混合物
から析出し、反応速度の低下を招くことが多い。
【００１３】具体的な製造方法の代表例を挙げれば、５
-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステルを水に
懸濁し、濃塩酸を加えて冷却、これに亜硝酸ナトリウム
水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成する。一方次亜リ
ン酸水溶液とトルエンからなる2層系混合物に少量の銅
粉を加え、このものに先に調製したジアゾニウム塩の溶
液を添加する。添加する際には該ジアゾニウム塩溶液を
数回に分けて添加する。反応混合物を室温で1時間程度
攪拌したのち静置し、有機層を分取する。有機層を水洗
ののち溶媒を留去して、目的とする５-アセチル-４,５,
６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン
酸n-ブチルエステルを単離することができる。あるいは
貧溶媒を加えて晶析を行い、析出した結晶を濾取する方
法を利用することも可能である。
-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステルを水に
懸濁し、濃塩酸を加えて冷却、これに亜硝酸ナトリウム
水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成する。一方次亜リ
ン酸水溶液とトルエンからなる2層系混合物に少量の銅
粉を加え、このものに先に調製したジアゾニウム塩の溶
液を添加する。添加する際には該ジアゾニウム塩溶液を
数回に分けて添加する。反応混合物を室温で1時間程度
攪拌したのち静置し、有機層を分取する。有機層を水洗
ののち溶媒を留去して、目的とする５-アセチル-４,５,
６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン
酸n-ブチルエステルを単離することができる。あるいは
貧溶媒を加えて晶析を行い、析出した結晶を濾取する方
法を利用することも可能である。
【００１４】以上のようにして得られる脱アミノ体は、
通常これ以上の精製をおこなうことなく以降の工程に進
めるほどの高い純度を有する。かかる一般式（１）で表
わされる４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリ
ジン-2-カルボン酸誘導体は、公知の方法により塩酸チ
クロピジンに誘導することができる。
通常これ以上の精製をおこなうことなく以降の工程に進
めるほどの高い純度を有する。かかる一般式（１）で表
わされる４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリ
ジン-2-カルボン酸誘導体は、公知の方法により塩酸チ
クロピジンに誘導することができる。
【００１５】以下実施例、比較例によって本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【実施例】実施例1 ５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル59.2
g(0.2mol)を水(200mL)に懸濁し、濃塩酸57mL(0.69mol)
を加えた。反応混合物を10℃以下まで冷却し、亜硝酸ナ
トリウム15.5g(0.22mol)の水（50mL）溶液を内温10℃以
下に保ちながら20分にわたって滴下した。反応混合物を
10℃以下で50分攪拌し、淡黄色透明なジアゾニウム塩の
溶液を得た。一方50％次亜リン酸水溶液66g(次亜リン酸
として0.5mol)、水(100mL)、酢酸エチル(150mL)、銅粉
（200mg)を１Lフラスコに仕込み、この混合物に内温20
℃で上記ジアゾニウム塩の溶液を15分にわたって数回に
分けて添加した。反応混合物を20℃〜35℃で1時間攪拌
したのち（反応進行に伴い窒素が発生するが、系内に酢
酸エチルが共存するため発泡による反応混合物の体積増
加はほとんど認められない）15分間静置し、酢酸エチル
層を分取した。酢酸エチル層を水洗したのち溶媒を留去
し、目的とする５-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロ
チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル
を淡黄色油状物として55.1g(収率98%)を得た。このもの
は晶析により結晶化させることも可能であるが、そのま
ま次の工程に使用するほうが作業効率の点から有利であ
る。通常はそのまま以降の工程に進めるほどの高い純度
を有する。各種物性データは特開平6-271582号公報記載
の参考例１の化合物８のデータと一致した。
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル59.2
g(0.2mol)を水(200mL)に懸濁し、濃塩酸57mL(0.69mol)
を加えた。反応混合物を10℃以下まで冷却し、亜硝酸ナ
トリウム15.5g(0.22mol)の水（50mL）溶液を内温10℃以
下に保ちながら20分にわたって滴下した。反応混合物を
10℃以下で50分攪拌し、淡黄色透明なジアゾニウム塩の
溶液を得た。一方50％次亜リン酸水溶液66g(次亜リン酸
として0.5mol)、水(100mL)、酢酸エチル(150mL)、銅粉
（200mg)を１Lフラスコに仕込み、この混合物に内温20
℃で上記ジアゾニウム塩の溶液を15分にわたって数回に
分けて添加した。反応混合物を20℃〜35℃で1時間攪拌
したのち（反応進行に伴い窒素が発生するが、系内に酢
酸エチルが共存するため発泡による反応混合物の体積増
加はほとんど認められない）15分間静置し、酢酸エチル
層を分取した。酢酸エチル層を水洗したのち溶媒を留去
し、目的とする５-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロ
チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル
を淡黄色油状物として55.1g(収率98%)を得た。このもの
は晶析により結晶化させることも可能であるが、そのま
ま次の工程に使用するほうが作業効率の点から有利であ
る。通常はそのまま以降の工程に進めるほどの高い純度
を有する。各種物性データは特開平6-271582号公報記載
の参考例１の化合物８のデータと一致した。
【００１６】実施例２ 実施例1に記載の方法に従い、使用する有機溶媒として
酢酸エチルの代わりにトルエンを用いて反応を行った。
この場合もトルエンの効果により発泡による反応混合物
の体積増加はほとんど認められず、25℃〜35℃、50分で
反応終了した。５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テ
トラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチ
ルエステル59.2g(0.2mol)から出発し、94％の収率で目
的とする５-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステルを得
た。物性データは特開平6-271582号公報記載の参考例１
の化合物８のデータと一致した。実施例１、２とほぼ同
様の操作により、以下の化合物も対応する3-アミノ体か
ら収率よく製造することができた。 ５-o-クロロベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル ５-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]
ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル ５-o-クロロベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル ５-o-クロロベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸2-エチルヘキシルエス
テル ５-ベンジルオキシカルボニル-４,５,６,７-テトラヒド
ロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステ
ル
酢酸エチルの代わりにトルエンを用いて反応を行った。
この場合もトルエンの効果により発泡による反応混合物
の体積増加はほとんど認められず、25℃〜35℃、50分で
反応終了した。５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テ
トラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチ
ルエステル59.2g(0.2mol)から出発し、94％の収率で目
的とする５-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステルを得
た。物性データは特開平6-271582号公報記載の参考例１
の化合物８のデータと一致した。実施例１、２とほぼ同
様の操作により、以下の化合物も対応する3-アミノ体か
ら収率よく製造することができた。 ５-o-クロロベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル ５-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]
ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル ５-o-クロロベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル ５-o-クロロベンゾイル-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸2-エチルヘキシルエス
テル ５-ベンジルオキシカルボニル-４,５,６,７-テトラヒド
ロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステ
ル
【００１７】比較例１ 金属化合物を用いず、水のみを
溶媒として使用した際の反応結果 特開平6-271582号公報記載の実施例に準じて反応した。
５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル7.4g
(0.025mol)を75%濃硫酸(31mL,硫酸として0.37mol)に溶
解し、内温を-5℃まで冷却した。この溶液に亜硝酸ナト
リウム3.45g(0.05mol)の水（15mL）溶液を内温0℃以下
に保ちながら20分にわたって滴下した。反応混合物を0
℃以下で30分攪拌し、淡黄色透明なジアゾニウム塩の溶
液を得た。一方50％次亜リン酸水溶液100mL(次亜リン酸
として0.91mol)を内温0℃以下に冷却し、これに上記ジ
アゾニウム塩溶液を25分にわたって滴下した。反応混合
物を内温0℃以下で1時間、さらに室温まで昇温しながら
4時間攪拌した。この間発泡のため反応混合物の体積は2
倍程度まで増加、また反応進行に伴い赤色油状物が析出
した。発泡がほぼ停止したのち（反応時間が伸びると生
成物の着色が著しく増加する。類似の現象はOrg.Synt
h., III, 295-299 (1955)にも記載がある）炭酸カリウ
ム水溶液を加えて反応混合物をpH5まで中和し（この操
作でも発泡が起こる）、酢酸エチルで２回抽出した。酢
酸エチル層を水洗したのち溶媒を留去し、粗脱アミノ体
を暗赤色油状物として得た。着色を除去するためシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする５
-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピ
リジン-2-カルボン酸n-ブチルエステルを橙色油状物と
して6.1g(収率86.8%)を得た。
溶媒として使用した際の反応結果 特開平6-271582号公報記載の実施例に準じて反応した。
５-アセチル-３-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸n-ブチルエステル7.4g
(0.025mol)を75%濃硫酸(31mL,硫酸として0.37mol)に溶
解し、内温を-5℃まで冷却した。この溶液に亜硝酸ナト
リウム3.45g(0.05mol)の水（15mL）溶液を内温0℃以下
に保ちながら20分にわたって滴下した。反応混合物を0
℃以下で30分攪拌し、淡黄色透明なジアゾニウム塩の溶
液を得た。一方50％次亜リン酸水溶液100mL(次亜リン酸
として0.91mol)を内温0℃以下に冷却し、これに上記ジ
アゾニウム塩溶液を25分にわたって滴下した。反応混合
物を内温0℃以下で1時間、さらに室温まで昇温しながら
4時間攪拌した。この間発泡のため反応混合物の体積は2
倍程度まで増加、また反応進行に伴い赤色油状物が析出
した。発泡がほぼ停止したのち（反応時間が伸びると生
成物の着色が著しく増加する。類似の現象はOrg.Synt
h., III, 295-299 (1955)にも記載がある）炭酸カリウ
ム水溶液を加えて反応混合物をpH5まで中和し（この操
作でも発泡が起こる）、酢酸エチルで２回抽出した。酢
酸エチル層を水洗したのち溶媒を留去し、粗脱アミノ体
を暗赤色油状物として得た。着色を除去するためシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする５
-アセチル-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピ
リジン-2-カルボン酸n-ブチルエステルを橙色油状物と
して6.1g(収率86.8%)を得た。
【００１８】以上説明した実施例および比較例より、ジ
アゾニウム塩を水と有機溶媒からなる混合媒体中で、金
属化合物、より具体的には金属銅もしくは1価または２
価の銅化合物の存在下次亜リン酸で還元することを特徴
とする本発明の製造方法のほうが反応時間が短く、使用
する酸、特に次亜リン酸の量が少ないため発生する酸性
廃液も少ない。また製造工程も簡略化されており、経済
的にも有利であることがわかる。よって本発明の製造方
法の優位性、有用性は明白である。
アゾニウム塩を水と有機溶媒からなる混合媒体中で、金
属化合物、より具体的には金属銅もしくは1価または２
価の銅化合物の存在下次亜リン酸で還元することを特徴
とする本発明の製造方法のほうが反応時間が短く、使用
する酸、特に次亜リン酸の量が少ないため発生する酸性
廃液も少ない。また製造工程も簡略化されており、経済
的にも有利であることがわかる。よって本発明の製造方
法の優位性、有用性は明白である。
【００１９】
【発明の効果】本発明の方法により、塩酸チクロピジン
等血小板凝集阻害作用を有する化合物を製造するのに有
用な合成中間体を効率よく製造することができる。
等血小板凝集阻害作用を有する化合物を製造するのに有
用な合成中間体を効率よく製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （一般式（１）中、R1はアルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、アルコキシカルボニル基、又はアリールオキ
シカルボニル基を表わし、R2は水素原子またはアルキル
基を表わす）で表わされる４,５,６,７-テトラヒドロチ
エノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法で
あって、一般式（２）： 【化２】 （一般式（２）中、R1、R2は一般式（１）におけるもの
と同義であり、X-はアニオンである）で表わされる３-
アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン-2-カルボン酸誘導体のジアゾニウム塩を水と有機溶
媒からなる混合媒体中で金属化合物の存在下次亜リン酸
で還元することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 金属化合物が、金属銅もしくは1価また
は２価の銅化合物であることを特徴とする請求項１に記
載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11080749A JP2000273097A (ja) | 1999-03-25 | 1999-03-25 | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11080749A JP2000273097A (ja) | 1999-03-25 | 1999-03-25 | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000273097A true JP2000273097A (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=13727064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11080749A Pending JP2000273097A (ja) | 1999-03-25 | 1999-03-25 | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000273097A (ja) |
-
1999
- 1999-03-25 JP JP11080749A patent/JP2000273097A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3325264B2 (ja) | Ｃｏｘ−２阻害薬の合成方法 | |
| ES2398934T3 (es) | Proceso de la producción de1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)acetidin-ol o sales del mismo | |
| ES2608860T3 (es) | Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa | |
| JP2024009896A (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| ITMI971544A1 (it) | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti | |
| ES2923278T3 (es) | Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos | |
| JP2000273097A (ja) | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| FI129733B (en) | Process for the preparation of arylsulfonylpropennitriles | |
| JP4512100B2 (ja) | 置換ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| JPH08208591A (ja) | ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 | |
| CN105777743A (zh) | 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用 | |
| BR112020017999A2 (pt) | Processo para a preparação de estimulantes da guanilato ciclase solúvel | |
| JP3950422B2 (ja) | アザディールス・アルダー反応方法 | |
| JP3646224B2 (ja) | ベンゾイルアセトニトリル誘導体の製造方法 | |
| EP0573975A1 (en) | 2-alkoxycarbonyl-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivative and process for producing the same | |
| TWI280963B (en) | Manufacture method for penicillanic acid compounds | |
| KR100639705B1 (ko) | 1-메톡시-2-데옥시-엘-리보스의 제조방법 | |
| JP2000273062A (ja) | ハイドロキノン類の製造方法 | |
| JP4568824B2 (ja) | ジアリールスルホン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2685896B2 (ja) | シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
| JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 | |
| JPH11189588A (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
| JP2003277382A (ja) | ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピラン−４，５−ジオンの製造法 | |
| JPH0662539B2 (ja) | ２，３−ジシアノ−１，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体の製造方法 | |
| JPH06135970A (ja) | ２−アルコキシカルボニル−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ〔３，２−ｃ〕チエノピリジン誘導体及びその製造方法 |