ITMI971544A1 - Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti - Google Patents
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Description
Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di l-(tetrazol-5-il)benzeni 2-sostituiti"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo di orto-metallazione utile per la sintesi di l-(tetrazol-5-il)benzeni 2-sostituiti e, più in particolare, riguarda un processo di orto-metallazione diretta di (tetrazol-5-il)benzene utile per la preparazione di l-(tetrazol-5-il)benzeni 2-sostituiti, noti intermedi per antagonisti dell'angiotensina I .
Gli antagonisti dell'angiotensina Π rappresentano una nuova classe terapeutica il cui capostipite losartan (INN) è stato recentemente lanciato sul mercato farmaceutico come farmaco utile nel trattamento di ipertensione, ansietà, glaucoma, attacco cardiaco.
I composti appartenenti alla classe degli antagonisti dell'angiotensina Π presentano nella maggior parte dei casi una porzione bifeniltetrazolica comune.
Composti quali il già citato losartan, candesartan, irbesartan, tasosartan e valsartan, per elencare i più noti composti di questa classe terapeutica, sono tutti rappresentabili dalla seguente formula generale
(I)
in cui A è un eteroanello azotato eventualmente sostituito oppure un residuo ammidico aperto.
In particolare il residuo A è il seguente per i diversi antagonisti dell'angiotensina II sopra identificati:
losartan - A=(2-butil-4-cloro-5-idrossimetil)imidazol- l-il
candesartan - A=2-etossi-7-carbossi( 1-cicloesilossicarbonilossietil)- lH-benzimidazol- 1-il
irbesartan - A=N-butirroil-N-(3-metil-2-pentanoil)ammino
tasosartan - A=2,4-dimetil-5,8-diidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-one-8-il valsartan - A=2-butil-l,3-diaza-spiro[4.4]non-l-en-4-one-3-il
Appare evidente che uno degli intermedi chiave utilizzabili nella sintesi dei composti di formula I è rappresentato dai derivati fenili etrazolici 2- sostituiti di formula
m cui R è un atomo di idrogeno, un gruppo protettivo o un gruppo salificante ed X è un atomo di alogeno scelto tra cloro, bromo e iodio.
Gli intermedi di formula Π vengono utilizzati in una reazione di "cross-coupling" con un opportuno derivato fenilico sostituito per ottenere la porzione bifeniltetrazolica dei composti di formula I.
Tra i metodi descritti in letteratura per la preparazione dei composti di formula Π è compreso, per quanto di nostra conoscenza, un unico metodo che prevede una metallazione diretta cioè ima reazione di scambio tra un atomo di idrogeno e un metallo.
Tale metodo è descritto in particolare nel brevetto US 5039814 (Merck & Co. Ine.) e prevede infatti la orto-litiazione del feniltetrazolo seguita da una reazione di transmetallazione.
Uno svantaggio di questo processo è rappresentato dalla necessità di utilizzare composti organ olii iati, che possono essere impiegati su larga scala solo con particolari procedure di sicurezza, per la loro notevole infiammabilità.
La più comune alternativa alla metallazione diretta dei feniltetrazoli è rappresentata dalla metallazione del corrispondente derivato 2-alo-sostituito, cioè da una reazione di scambio tra un atomo di alogeno ed un metallo, come descritto, ad esempio, nelle domande di brevetto europee no. 550313 (Synthelabo) e no. 539086 (American Home Products Corp.).
Sarebbe vantaggioso poter preparare i feniltetrazoli di formula Π per metallazione diretta evitando l'uso di composti che richiedono particolari procedure di sicurezza quali gli organolitiati.
Sono noti in letteratura alcuni metodi di metallazione diretta di composti organici attivati che non prevedono l'uso di derivati litiati.
Von Adrian Marxer et al. in Helvetica Chimica Acta, 57(7), 1988-2000 (1974) descrivono con ottimi risultati l'uso di etilmagnesio bromuro per la orto-metallazione diretta di fenilpirazoli.
Philip E. Eaton et al. in J. Am. Chem. Soc., 111(20) 8016-8018 (1989) hanno descritto la orto-metallazione diretta di cubani e di substrati aromatici mediante l'utilizzo di un eccesso di una base di Hauser cioè di un composto di formula R2NMgBr.
Tuttavia i nostri tentativi di effettuare la orto-metallazione diretta di un feniltetrazolo per ottenere un composto di formula Π secondo i metodi descritti in letteratura sono stati del tutto insoddisfacenti. In particolare utilizzando etilmagnesiobromuro non c'è stata sostanzialmente alcuna formazione di prodotto orto-metallato mentre nel caso delfutilizzo di un forte eccesso di una base di Hauser la conversione è risultata cosi bassa da rendere il processo praticamente non applicabile.
Abbiamo ora trovato che è possibile preparare i composti di formula Π per metallazione diretta del corrispondente fenihetrazolo senza utilizzare composti organolitiati.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo di orto-metallazione diretta per la preparatone di composti di formula
(I )
in cui
R è un atomo di idrogeno, un gruppo protettivo o un gruppo salificante ed X è un atomo di alogeno scelto tra cloro, bromo e iodio;
che comprende il trattamento di un composto di formula
(I)
in cui R ha i significati sopra riportati;
con un composto di Grignard di formula
(IV) in cui X ha i significati già riportati ed R1 è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1-C6;
in presenza di una quantità catalitica di un'ammma secondaria di formula
(V) in cui R2 ed R3, uguali o diversi tra loro sono gruppi alchilici ramificati C3-C6 o gruppi trialchilsililici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica oppure R2 ed R3 insieme al gruppo NH formano una ammina ciclica.
Q processo oggetto della presente invenzione è utile per la preparazione di intermedi per la sintesi di antagonisti dell'angiotensina II .
I gruppi protettivi del gruppo tetrazolico sono quelli comunemente utilizzati nelle sintesi note degli antagonisti dell'angiotensina I e comprendono principalmente gruppi alchilici C1-C6 lineari 0 ramificati, eventualmente mono 0 polisostituiti da gruppi arile quali fenile o piridile 0 da gruppi arilalcossi, e gruppi alcossi o alchiltio C1-C3.
Nel processo oggetto della presente invenzione il gruppo protettivo preferito è t.butile.
Come gruppi salificanti vengono preferibilmente utilizzati ioni sodio e potassio. Gli alchilmagnesio alogenuri di formula IV sono composti ampiamente noti.
Generalmente vengono preparati dai corrispondenti alchilalogenuri per trattamento con magnesio.
Preferibilmente viene utilizzato un etilmagnesio alogenuro, ancor più preferibilmente etilmagnesio bromuro.
La quantità di composto di Grignard di formula IV è generalmente almeno stechiometrica, preferibilmente in leggero eccesso rispetto al feniltetrazolo di formula L1I
II rapporto molare composto IV: composto II è quindi generalmente compreso tra 1: 1 e 1,5:1, ancor più preferibilmente tra 1,05:1 e 1,3: 1.
L'ammina secondaria di formula V è generalmente un'ammina recante gruppi che creano un grosso ingombro sierico intomo al gruppo NH.
Esempi specifici di tali animine sono diisopropilammina, di-t. buri! ammina ed esametildisilazano oppure piperidine e morfoline tetrasostituite nelle due posizioni vicinali all'azoto per quanto riguarda le animine cicliche.
Animine di formula V particolarmente preferite sono 2,2,6,6-tetrametilpiperidina e diisopropilammina .
Le animine di formula V vengono utilizzate in quantità catalitica rispetto al composto di Grignard IV cioè in una quantità molare inferiore allo stechiometrico. Generalmente il rapporto molare composto Vxomposto IV è compreso tra 0,01 : 1 e 0,5: 1, ancor più preferibilmente tra 0,05: 1 e 0,2: 1.
La orto-metallazione diretta oggetto della presente invenzione viene effettuata in un opportuno solvente, generalmente eteri e loro miscele con idrocarburi alifatici o aromatici.
Preferibilmente viene utilizzato come solvente tetraidrofurano eventualmente in miscela con toluene.
La temperatura non è un parametro critico ed è generalmente compresa tra il valore ambiente e la temperatura di riflusso.
Preferibilmente si opera alla temperatura di riflusso.
Eventualmente la reazione di metallazione diretta può essere effettuata aggiungendo anche quantità catalitiche di sali di metalli eventualmente in presenza di complessanti.
I composti di formula II preparati secondo il processo oggetto della presente invenzione possono essere direttamente utilizzati in una reazione di "cross-coupling" per la preparazione della porzione bifeniltetra zotica dei composti di formula I secondo quanto riportato precedentemente.
In alternativa possono essere sottoposti ad una reazione di transmetallazione secondo tecniche note per ottenere un composto di formula
(VI)
in cui R ha i significati già riportati; Y ha i significati di X già riportati oppure è un gruppo OH, C1-C4 alcossi o C1-C4 alchile; M è scelto tra Zn, B, Al, Cu e Sn ed n è 1,2 o 3 in funzione del significato di M.
Preferibilmente i composti di formula Π ottenuti secondo il processo della presente invenzione vengono transmetallati per ottenere i composti di formula VI in cui M è Zn e Y è cloro, bromo o iodio.
La transmetallazione viene effettuata per trattamento del composto di Grignard con un alogenuro di zinco, generalmente ZnCl2-La reazione di transmetallazione può essere effettuata trattando direttamente la miscela di reazione contenente il composto di Grignard Π con l'opportuno zinco alogenuro.
Il composto di formula VI viene utilizzato per reazioni di "cross-coupling" in maniera del tutto analoga a quanto riportato per i composti I .
Come già riportato i composti di formula II preparati secondo il processo oggetto della presente invenzione sono utili come intermedi per la preparazione di antagonisti dell'angiotensina I . Nel presente contesto l'utilità dei composti di formula II viene in particolar modo esemplificata nella preparazione del composto noto come tasosartan secondo il processo di cross-coupling descritto nella domanda di brevetto intemazionale no. WO 96/40684 (American Home Products Corporation).
Una forma di attuazione preferita del processo della presente invenzione è la seguente.
Etilalogenuro viene aggiunto ad una sospensione contenente magnesio in modo da formare il corrispondente composto di Grignard. Dopo aggiunta di una quantità catalitica di 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina, la miscela viene scaldata e si aggiunge fenil-t. butiltetrazolo .
Al termine della reazione di metallazione cioè quando cessa lo svolgimento di etano, il composto di formula I cosi ottenuto viene direttamente trattato con un alogenuro di zinco per ottenere il corrispondente composto di formula VI in cui M=Zn che viene quindi utilizzato tal quale, senza isolamento o purificazione, per la reazione di "cross-coupling".
Il processo di metallazione oggetto della presente invenzione rappresenta, per quanto di nostra conoscenza, runico metodo di metallazione diretta di feniltetrazoli che non impiega composti organolitiati.
Inoltre l'uso di alchilmagnesio alogenuri in presenza di quantità catalitiche di un'ammina secondaria opportunamente ingombrata rappresenta un metodo di metallazione diretta di composti aromatici che per quanto ci risulta non è mai stato descritto in letteratura.
Infatti, la tecnica nota descrive reazioni di metallazione diretta di composti diversi dai feniltetrazoli o per semplice reazione con etilmagnesio bromuro senza l'ausilio di alcun catalizzatore (vedi il già citato lavoro di Von Adrian Marxer et al.) oppure l'utilizzo di un eccesso di basi dì Hauser (vedi il già citato lavoro di Philip E. Eaton et al.).
Nessuna delle metodiche note in letteratura è tuttavia risultata applicabile alla metallazione diretta di feniltetrazoli (vedi esempi di confronto).
Appare evidente al tecnico del ramo che il processo di metallazione diretta oggetto della presente invenzione rappresenta ima vantaggiosa alternativa al processo di licazione descrìtto in letteratura.
Oltre al notevole vantaggio di evitare l'uso del litio, il processo oggetto della presente invenzione è particolarmente vantaggioso nella sua applicazione pratica ed industriale perché non utilizza basse temperature e i composti di formula Π ottenuti possono essere utilizzati tal quali sia direttamente nella successiva reazione di "cross-coupling" sia nella reazione di transmetallazione senza richiedere alcun isolamento o purificazione.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Ad una sospensione di magnesio in trucioli (1,2 g; 50 mmoli) in tetraidrofurano (25 mi) mantenuta sotto agitazione a 25°C in atmosfera inerte si aggiunge goccia a goccia etile bromuro (5,5 g; 50 mmoli) mantenendo la temperatura inferiore a 60° C. Al termine dell'aggiunta la miscela viene mantenuta sotto agitazione per ulteriori 30 minuti a 60°C; si aggiunge quindi 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,72 g; 5 mmoli) e si scalda a riflusso (73°C) per 1 ora. Si aggiunge terbutilfeniltetrazolo (8, 1 g; 40 mmoli) e la miscela viene mantenuta sotto agitazione a riflusso per 18 ore (complessivamente si sviluppano circa 1000 mi di gas). Analizzando un campione, dopo trattamento con CH3OD per 1H-NMR, il terbutilfeniltetrazolo residuo è <5% della quantità iniziale.
La soluzione rosso- arancio del terbutilfeniltetrazolil magnesio bromuro (40 mmoli teoriche) viene raffreddata a 70°C e aggiunta in 15 minuti (l'eventuale magnesio residuo viene eliminato per decantazione) ad una sospensione costituita da zinco cloruro anidro (10,4 g; 76, 2 mmoli) e toluene (30 mi). La sospensione viene scaldata a 60°C. Si aggiunge 8-[(4-bromofenil)metil]-5,8-diidro-2,4-dimetil-pirido[2,3d]pirimidin-7(6H)-one (10,4 g; 30 mmoli), palladio acetato (0,1 g; 0,44 mmoli) e trifenilfosfina (0,35 g; 1,33 mmoli) e la miscela viene mantenuta a 60°C per 24 ore. Si raffredda la sospensione a 25°C; si aggiunge acqua (15 mi) ed acido acetico (0,9 g). Si separano le fasi. La fase organica viene lavata con acqua (10 mi) e portata a residuo sotto vuoto.
In base all'analisi HPLC, il residuo contiene:
prodotto di coupling: 9,48 g (20,3 mmoli)
prodotto di partenza: 1,24 g (3,6 mmoli).
Esempio 2
Ad una miscela costituita da magnesio (0,48 g; 20 mmoli) in tetraidrofurano (10 mi) mantenuta sotto agitazione a 25°C in atmosfera inerte si aggiunge goccia a goccia etile bromuro (2,2 g; 20 mmoli) mantenendo la temperatura inferiore a 60°C. La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 30 minuti; si aggiunge 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,29 g; 2 mmoli) e si scalda a riflusso (73°C) per 1 ora.
Si porta la temperatura a 65°C e si aggiunge in circa 15 minuti feniltetrazolo sale sodico (2,7 g; 16 mmoli) in tetraidrofurano (10 mi). La miscela viene mantenuta a 65°C per 18 ore. Si raffredda a 60°C, si aggiunge a porzioni in 15 minuti zinco cloruro anidro (4,15 g; 30 mmoli) e di seguito 8-[(4-bromofenil)metil]-5,8-diidro-2,4-dimetil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-one (4,15 g; 12 mmoli), palladio acetato (0,04 g; 0,18 mmoli) e trifenilfosfina (0,142 g; 0,54 mmoli). La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 60° C per 24 ore.
In base all' analisi HPLC, la miscela contiene:
prodotto di coupling: 2,99 g (7,3 mmoli)
prodotto di partenza: 1,5 g (4,6 mmoli).
Esempio 3
Ad una miscela costituita da magnesio (0,488 g; 20 mmoli) in tetraidrofiirano (10 mi) mantenuta sotto agitazione a 25°C in atmosfera inerte viene aggiunto goccia a goccia etile bromuro (2,2 g; 20 mmoli) mantenendo la temperatura inferiore a 60°C. La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 30 minuti; si aggiunge diisopropilammina (0,4 g; 4 mmoli) e si scalda a riflusso (73°C) per 1 ora. Si aggiunge fenil-t.butiltetrazolo (3,2 g; 16 mmoli) e si mantiene a riflusso (73°C) per 28 ore.
L'analisi 1H-NMR evidenzia la presenza dell'80% circa di prodotto orto-metallato.
Esempio di confronto n. 1
Ad una miscela costituita da magnesio (0,48 g; 20 mmoli) in tetraidrofiirano ( 10 mi) mantenuta sotto agitazione a 25°C m atmosfera inerte si aggiunge goccia a goccia etile bromuro (2,2 g; 20 mmoli) mantenendo la temperatura inferiore a 60°C. La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 30 minuti; si aggiunge fenilt.butiltetrazolo (4,0 g; 20 mmoli) e si scalda a riflusso (73°C) per 3 ore.
Non si ha sviluppo di gas e l'analisi 1H-NMR non evidenza presenza di prodotto di orto-metallazione.
Esempio di confronto n. 2
Ad una miscela costituita da magnesio (0,96 g; 40 mmoli) in tetraidrofiirano (20 mi) mantenuta sotto agitazione a 25°C in atmosfera inerte si aggiunge goccia a goccia etile bromuro (4,4 g; 40 mmoli). mantenendo la temperatura inferiore a 60°C. La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 30 minuti; si aggiunge 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,8 g; 40 mmoli) e si lascia a riflusso per 2 ore fino a cessazione dello sviluppo di gas.
Si aggiunge fenil-t.butiltetrazolo (1,35 g; 6,6 mmoli) e si scalda a riflusso (73°C).
L'andamento della reazione di orto-metallazione è stata valutata tramite <1>H-NMR con i seguenti risultati:
dopo 1,5 ore 56% di prodotto metallato
dopo 3,0 ore 61 % di prodotto metallato
dopo 4,0 ore 51 % di prodotto metallato.
Claims (10)
- Rivendicazioni 1) Un processo di orto-metallazione diretta per la preparazione di composti di formula (Π) in cuiR è un atomo di idrogeno, un gruppo protettivo o un gruppo salificante ed X è un atomo di alogeno scelto tra cloro, bromo e iodio; che comprende il trattamento di un composto di formula (m) in cui R ha i significati sopra riportati; con un composto di Grignard di formula (IV) in cui X ha i significati già riportati ed Ri è un gruppo alchilico lineare o ramificato C1-C6; in presenza di una quantità catalitica di un'ammina secondaria di formula (V) m cui R2 ed R3, uguali o diversi tra loro sono gruppi alchilici ramificati C3-C5 o gruppi trialchilsilili aventi da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica oppure R2 ed R3 insieme al gruppo NH formano una ammina ciclica.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare composto IV: composto HI è compreso tra 1:1 e 1,5:1.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui il rapporto molare è compreso tra 1,05:1 e 1,3:1.
- 4) Un processo secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3 in cui il composto IV è un etilmagnesio alogenuro.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui il composto IV è etilmagnesio bromuro.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare composto V:composto IV è compreso tra 0,01:1 e 0,5:1.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui il rapporto molare è compreso tra 0,05:1 e 0,2:1.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 1, 6 o 7 in cui il composto V è scelto tra diisopropilammina, di-t.butilammina, esametildisilazano e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
- 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui il composto V è scelto tra diisopropilammina e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
- 10) Un processo per la preparazione di tasosartan che comprende un processo di metallazione diretta secondo la rivendicazione 1.
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