CZ477499A3 - Způsob přímé ortho-metalace - Google Patents
Způsob přímé ortho-metalace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ477499A3 CZ477499A3 CZ19994774A CZ477499A CZ477499A3 CZ 477499 A3 CZ477499 A3 CZ 477499A3 CZ 19994774 A CZ19994774 A CZ 19994774A CZ 477499 A CZ477499 A CZ 477499A CZ 477499 A3 CZ477499 A3 CZ 477499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- metalation
- formula
- mmol
- direct
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 title abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 claims description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VVSUWBLWFYUYMY-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;tetrabromide Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] VVSUWBLWFYUYMY-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZWXQPERWRDHCMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical group CC(C)NC(C)(C)C ZWXQPERWRDHCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical group C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylbutan-2-amine Chemical group CCC(C)NC(C)CC OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylcyclopentanamine Chemical group C1CCCC1NC1CCCC1 FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical group CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VYDLZOWMGPAVLN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2h-tetrazole Chemical compound N1=NNN=C1C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 VYDLZOWMGPAVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-bromophenyl)methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FMRWQLAJBBKXDM-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)N1 FMRWQLAJBBKXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- CMSMSYXAJAPWOS-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 CMSMSYXAJAPWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NICRXUZBFPUWQZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C=CC=C1)[Mg]C1=NN=NN1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=CC=C1)[Mg]C1=NN=NN1 NICRXUZBFPUWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYZKNIIFVXQTTI-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Mg+2].C(C1=CC=CC=C1)[Mg+].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Mg+2].C(C1=CC=CC=C1)[Mg+].[Cl-].[Cl-] AYZKNIIFVXQTTI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob přímé ortho-metalace
Oblast techniky
Vynález se týká přímé metalace fenyltetrazolových sloučenin, vhodné k přípravě meziproduktů pro syntézu antagonistů angiotensinu II.
Dosavadní stav techniky
Je zřejmé, že jeden z klíčových meziproduktů, vhodných pro syntézu sloučenin o vzorci I, je představován fenyltetrazolovými deriváty substituovanými v poloze 2, majícími vzorec
kde R je vodíkový atom, chránící skupina nebo sole tvořící skupina a X je halogenový atom, zvolený z chloru, bromu a jodu.
Meziprodukty o vzorci II se používají u křížově vazebných reakcí s vhodně substituovaným fenylovým derivátem k získání bifenylové části sloučenin o vzorci I.
Pokud je autorům vynálezu známo, mezi všemi v literatuře uváděnými způsoby přípravy sloučenin o vzorci II je popsán jen jeden postup, který zahrnuje přímou metalaci, tedy výměnnou reakci mezi vodíkovým atomem a kovem.
«Φ Φ ·Φ
ΦΦ Φ Φ Φ Φ 9 9 9 9
ΦΦ · 9 9 9 9 9 9 9 9
Φ · ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ φ •ΦΦΦ 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
Φ Φ ΦΦΦΦ ··
Přesněji je tento způsob popsán v patentu US 5 039 814 (Merck and Co. Inc) a konkrétně zahrnuje ortho-lithiaci fenyltetrazolu a následnou transmethylační reakci.
Nevýhodou tohoto postupu je nutnost použiti organolithné sloučeniny, což vyžaduje zvláště bezpečné postupy pro využití ve větším měřítku vzhledem k jejich vysoké hořlavosti a reaktivnosti.
Nej obvyklejší alternativou přímé metalace fenyltetrazolů je metalace odpovídajícího 2-halo- substituovaného derivátu, tj . výměnná reakce mezi halogenovým atomem a kovem, jak je popsáno například v evropských patentových přihláškách č. 550313 (Synthelabo) a č. 539086 (American Home Products Corp.) .
Fenyltetrazoly o vzorci II by bylo výhodné připravovat přímou metalací a vyhnout se použití sloučenin, vyžadujících zvláštní bezpečnostní postupy, jako jsou organolithné sloučeniny.
Některé postupy přímé metalace aktivovaných organických sloučenin, nezahrnující lithné deriváty, jsou z literatury dobře známé.
Von Adrian Marxer se spolupracovníky popisuje v časopisu Helvetica Chimica Acta 57 (7), 1988-2000, 1974, použití ethylhořečnatého bromidu pro přímou metalaci fenylpyrazolů s velmi dobrými výsledky.
Philip P. Eaton se spolupracovníky popisuje v J. Am. Chem. Soc. 111 (20), 8016-8018, 1989, přímou ortho-metalaci
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 • 9 9 9
9999 · «
9 9 • · ·
9
9« »99· » 9
9 9 • · • · 9
99 kubanů a aromatických substrátů použitím nadbytku Hauserovy báze, tj. sloučeniny o vzorci R2NMgBr.
Ovšem pokus autorů vynálezu o provedení přímé ortho-metalace fenyltetrazolu k získání sloučeniny o vzorci II podle postupů popsaných v literatuře byl velkým zklamáním. Konkrétně za použití ethylhořečnatého bromidu nebyl ortho-metalovaný produkt vytvořen, zatímco za použití velkého přebytku Hauserovy báze byla konverze tak malá, že postup nebyl proveditelný.
Nyní autoři zjistili, že sloučeniny o vzorci II lze připravovat přímou ortho-metalací odpovídajícího fenyltetrazolu bez použití organolithných sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob přímé ortho-metalace pro přípravu sloučenin o vzorci
MgX kde R je vodíkový atom, chránící skupina nebo sole tvořící skupina a X je halogenový atom, zvolený z chloru, bromu a jodu;
který zahrnuje ovlivnění sloučeniny o vzorci «I 4444
4 • 4 · 4 4 4 • · 4 4 · 4 · • · · · · · ···· · • · · · 4 4 4 • 4 ·4 44 4
44 • 4 4 ·
4 4 4
4 4 t
4 4 4
44
(III) kde R má výše popsané významy;
Grignardovým činidlem o vzorci
R1-MgX (IV) kde X má výše popsané významy a Rx je přímá nebo rozvětvená Cp-Cs alkylová skupina nebo benzylová skupina; v přítomnosti katalytického množství sekundárního aminu o vzorci
R2-NH-R3 (V) kde R2 a R3, totožné nebo odlišné, jsou rozvětvené či cyklické C3-C6 alkylové skupiny nebo trialkylsilylové skupiny, mající 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylové částici, nebo R2 a R3 tvoří společně s NH skupinou volitelně substituovaný cyklický amin.
Způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, se hodí k přípravě meziproduktů pro syntézu antagonistů angiotensinu II.
Chránící skupiny tetrazolové částice jsou ty, které se běžně používají při syntéze antagonistů angiotensinu II a sestávají zejména z rovných nebo rozvětvených C.,-C6 alkylových skupin, volitelně mono- nebo polysubstituovaných arylovými skupinami jako je fenyl nebo pyridyl nebo arylalkoxylovými skupinami, a C.,-C3 alkoxylových skupin či alkylthioskupin.
• · · ···· φ • φ φφφφ ΦΦ·· · · ···· ·· · · •Φ Φ· φφ · ··
Upřednostňovanou chránící skupinou je ve způsobu, který je předmětem předkládaného vynálezu, tertiální butyl.
Jako sole tvořící skupiny jsou s výhodou používány sodné a draselné ionty.
Alkylhořečnaté halidy o vzorci IV jsou dobře známými sloučeninami.
Obecně se připravují z odpovídajících alkylhalidů působením hořčíku.
S výhodou se používá ethylhořečnatý halid připravovaný in šitu (místně), lépe pak ethylhořečnatý bromid.
Množství Grignardova činidla o vzorci IV je obecně alespoň stechiometrické a lépe ve slabém nadbytku vzhledem k fenyltetrazolu o vzorci II, ovšem úspěšně se používá množství dokonce nižší než stechiometrické.
Molární poměr sloučeniny IV a sloučeniny III je tedy obecně mezi 1:1 a 1,5:1, lépe pak mezi 1,05:1 a 1,3:1.
Sekundární amin o vzorci V má obvykle velmi rozměrné substituenty navázané na NH skupinu.
Aminy o vzorci V jsou jsou s výhodou ty, jejichž R, a R·, jsou rozvětvené nebo cyklické C3-C6 alkylové skupiny, anebo R2 a R3 tvoří dohromady se skupinou NH volitelně substituovaný cyklický amin.
Specifické příklady aminů, majících rozvětvené nebo • ·
cyklické C3-C6 alkylové skupiny jako substituenty R2 a R3, jsou diisopropylamin, di-tert-butylamin, di-sec-butylamin, tert-butyl-isopropylamin, di-cyklopentylamin a di-cyklohexylamin.
Upřednostňované příklady aminů o vzorci V, kde R2 a R3 tvoří spolu se skupinou NH volitelně substituovaný cyklický amin, zahrnují pyrrolidiny, piperidiny a morfoliny, které jsou tetra-substituované ve dvou sousedních polohách vzhledem k dusíku, jako 2,2,6,β-tetramethylpiperidin a 2,2,5,5-tetraměthylpyrrolidin.
Zejména piperidinové deriváty mohou být naopak dále substituovány v poloze 4 alkylovými a alkoxylovými skupinami nebo oxoskupinou, chráněnou jako acetál.
Zvláště upřednostňovanými aminy o vzorci V jsou 2,2,6,6-tetramethylpiperidin a diisopropylamin.
Aminy o vzorci V se vzhledem ke Grignardovu činidlu o vzorci IV používají v katalytických množstvích, tj . v molárním množství menším než je stechiometrické množství.
Obecně leží molární poměr sloučeniny V a sloučeniny IV mezi 0,01:1 a 0,5:1 a mnohem výhodněji mezi 0,05:1 a 0,2:1.
Přímá ortho-metalace, předmět předkládaného vynálezu, se provádí ve vhodném rozpouštědle, obvykle v etherech a jejich směsích s alifatickými nebo aromatickými uhlovodíky. S výhodou se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuran, volitelně ve směsi s toluenem.
• · · · • · • · * · • · · · • · · · ··· ·····
Teplota není kritickým parametrem a obecně se pohybuje mezi laboratorní teplotou a teplotou při varu pod zpětným chladičem (refluxu).
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí pří teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxu).
Volitelně může být reakce přímé metalace prováděna také přidáním katalytického množství kovových solí, s ligandy nebo bez nich.
Sloučeniny o vzorci II, připravované způsobem který je předmětem vynálezu, mohou být přímo použity v křížově vazebné reakci pro přípravu bifenyltetrazolylové části sloučenin o vzorci I podle dříve popsaného postupu.
Alternativně mohou podstoupit transmethylační reakci podle známých postupů k zisku sloučeniny o vzorci
(VI) kde R má dříve popsané významy. Substituent Z má významy popsané v případě X anebo je hydroxylovou skupinou, alkoxylovou či C.,-C4 alkylovou skupinou. Substituent M je zvolen ze Zn, B, Al, Cu a Sn a n je 1, 2 nebo 3, v závislosti na typu M.
Sloučeniny o vzorci . II, získané způsobem podle předkládaného vynálezu, jsou s výhodou transmethylovány k • · • · • · · · • · • · získání sloučenin o vzorci VI, kde M je Zn a Y je chlor, brom nebo jod.
Transmethylace se provádí působením halidu zinku, obecně ZnCl2, na Grignardovo činidlo.
Transmethylační reakce může být prováděna přímo, působením vhodného halidu zinku na reakční směs, obsahující Grignardovo činidlo.
Sloučenina o vzorci VI se používá pro křížově vazebné reakce, jak bylo popsáno pro sloučeniny o vzorci II.
Jak bylo dříve popsáno, sloučeniny o vzorci II, je předmětem meziprodukty V nynějším předkládaného pro přípravu kontextu je připravené způsobem, který vynálezu, jsou vhodné jako antagonistů angiotensinu II.
užitečnost sloučenin o vzorci II zvláště ilustrována na přípravě sloučeniny, známé jako tasosartan, křížově vazebným postupem, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 96/40684 (American Home Products Corporation).
Upřednostňované praktické ztělesnění způsobu podle předkládaného vynálezu je následovně.
Ethylhalid byl přidán k suspenzi hořčíku ve vhodném rozpouštědle k vytvoření odpovídajícího Grignardova činidla. Po přidání katalytického množství 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu byla směs zahřáta a přidán byl fenyl-tert-butyltetrazol.
Na konci metalační reakce, tedy tehdy, když ustal vývoj t»9t • · • · · • ····
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· ethanu, byla výsledná sloučenina o vzorci II přímo ovlivněna halidem zinku k získání odpovídající sloučeniny o vzorci VI, kde M=Zn, jenž byla použita pro křížově vazebnou reakci bez jakéhokoli isolování nebo čištění.
Podle vědomostí autorů je metalační proces, který je předmětem předkládaného vynálezu, jediným způsobem přímé metalace fenyltetrazolů, který nepoužívá organolithné sloučeniny.
Nadto je použití alkylhořečnatých halidů společně s katalytickým množstvím vhodně objemného sekundárního aminu takovým způsobem metalace aromatických sloučenin, který, podle znalostí autorů, nebyl v literatuře nikdy popsán.
Dosavadní stav techniky vlastně popisuje přímé metalační reakce sloučenin odlišných od fenyltetrazolů nebo jednoduchou reakci s bromidem ethylhořečnatým bez jakéhokoli katalyzátoru (viz výše zmíněná práce Von Adrian Marxera a spoluautorů) nebo za použití přebytku Hauserovy báze (viz výše zmíněná práce Philipa E. Eatona a spolupracovníků). Avšak žádný způsob známý z literatury není vhodný k přímé metalaci fenyltetrazolů (viz srovnávací příklady).
Odborníkovi z oboru se zdá zjevné, že způsob přímé metalace, který je předmětem předkládaného vynálezu, je užitečnou alternativou lithiačního způsobu, popsaného v literatuře.
Kromě značné výhody nepoužití alkyllithia je způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, zvláště výhodný při praktické a průmyslové realisaci, neboť nepoužívá nízké • ftft · • · · · • · · · • * · · · · · · • · · · ·· ft· • ftft ft • · · · • · · · • · · · teploty a získané surové sloučeniny o vzorci II mohou být použity buď přímo v následné křížově vazebné reakci nebo v transmethylační reakci bez jakékoli isolace nebo čištění.
Pro lepší dokreslení předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylbromid (5,5 g; 50 mmol)byl po kapkách přidáván do míchané suspenze hořčíkových štěpinek (1,2 g; 50 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě 25°C a v inertní atmosféře, za udržování teploty pod 60°C. Po skončení přidávání byla směs dále míchána 30 minut při 60°C; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (0,72 g; 5 mmol) a po dobu 1 hodiny byla směs udržována ve varu pod zpětným chladičem (73°C). Přidán byl fenyl-tert-butyltetrazol (8,1 g; 40 mmol) a směs byla 18 hodin za míchání udržována za varu pod zpětným chladičem (celkem bylo vytvořeno asi 1000 ml plynu). Podle analýzy vzorku představoval, po zhášení CH3OD pro 1H-NMR, zbytkový fenyl-tert-butyltetrazol méně než 5 % výchozího množství.
Červenooranžový roztok tert-butylfenyltetrazolylhořečnatého bromidu (40 teoret. mmol) byl ochlazen na 70°C a byl v průběhu 15 minut přidán (možný zbytkový hořčík může být odstraněn usazením) k suspenzi bezvodého chloridu zinečnatého (10,4 g; 76,2 mmol) v toluenu. Suspenze byla jednu hodinu zahřívána na 60°C. Přidány byly 8-[(4-bromofenyl)methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2, 3 - d) - pyri• ·· · • · • · · • · · · ·
- 11 midin-7(6H)-on (10,4 g; 30 mmol), octan palladia (0,1 g; 0,44 mmol) a trifenylfosfin (0,35 g; 1,33 mmol) a směs byla udržována 24 hodin při 60°C. Suspenze byla ochlazena na 25°C a přidány byly voda (15 ml) a kyselina octová (0,9 g) . Obě fáze byly odděleny, organická fáze byla promyta vodou (10 ml) a ve vakuu odpařena do sucha.
Zbytek, anylyzovaný pomoci HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 9,48 g (20,3 mmol) výchoz! materiál: 1,24 g (3,6 mmol)
Příklad 2
Ethylbromid (2,2 g; 20 mmol) byl po kapkách přidáván do míchané suspenze hořčíkových Štěpánek (0,48 g; 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 25°C a v inertní atmosféře, za udržování teploty pod 60°C. Po skončení přidávání byla směs dále míchána 30 minut při 60°C; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (0,29 g; 2 mmol) a po dobu 1 hodiny byla směs udržována ve varu pod zpětným chladičem (73°C) . Při teplotě 65°C byla v průběu 15 minut přidána fenyltetrazolová sodná sůl (2,7 g; 16 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) . Směs byla udržována za míchání 18 hodin při teplotě 65°C. Poté byla ochlazena na 60°C, během 15 minut byl po částech přidán bezvodý chlorid zinečnatý (4,15 g; 30 mmol) a následně byly přidány 8-[(4-bromofenyl)methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2,3-d) - pyrimidin-7(6H)-on (4,15 g; 12 mmol), octan palladia (0,04 g; 0,18 mmol) a trifenylfosfin (0,142 g; 0,54 mmol). Směs byla udržována 24 hodin při 60°C.
Zbytek, anylyzovaný pomocí HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 2,99 g (7,3 mmol) • · » · · · • · · · · · · • · • · • · • · výchozí materiál: 1,5 g (4,6 mmol)
Příklad 3
Ethylbromid (2,2 g; 20 mmol) byl po kapkách přidáván do míchané suspenze hořčíkových štěpinek (0,488 g; 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 25°C a v inertní atmosféře, za udržování teploty pod 60 °C. Směs byla ponechána míchat 30 minut, poté byl přidán diisopropylamin (0,4 g; 4 mmol) a směs byla udržována při varu pod zpětným chladičem (73 °C) po dobu 1 hodiny. Přidán byl fenyl-tert-butyltetrazol (3,2 g; 16 mmol) a směs byla udržována při varu pod zpětným chladičem (73°C) 28 hodin.
Analýza vzorku pomocí XH-NMR ukázala přítomnost přibližně 80 % ortho-metalovaného produktu.
Příklad 4
2,2,6,6-tetrametylpiperidin (1,33; 9,43 mmol) byl přidán k 23% směsi methyhořečnatého chloridu v tetrahydrofuranu (69,1 g; 213 mmol), za míchání a zahřátí k varu pod zpětným chladičem. Směs byla míchána 10 minut, poté byl přidán fenyl-tert-butyltetrazol (38,1 g; 188 mmol) a směs byla při varu pod zpětným chladičem míchána 45 hodin.
Analýza vzorku pomocí 1H-NMR ukázala přítomnost přibližně 88 % ortho-metalovaného produktu.
Směs byla ochlazena na 40°C, pak byly přidány tetrahydrofuran (48 ml), toluen (157 ml) a bezvodý chlorid zinku (51 g; 375 mmol), přičemž byla udržována teplota nižší ·· *··· • · · · · ·
9 · 9 9 9 · · 9999 ····
9 9 · · · · ·· ·· * ·· ·· • · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· než 60 °C. Výsledná suspenze byla ponechána za míchání při teplotě 60°C po dobu 2 hodin. Přidány byly 8-[(4-bromofenyl)methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2, 3-d)pyrimidin-7(6H)-on (45 g; 130 mmol), octan palladia (0,44 g; 1,95 mmol) a trifenylfosfin (1,5 g; 5,8 mmol) a směs byla udržována 4 hodiny pří 60°C. Suspenze byla ochlazena na 25°C a přidány byly voda (90 ml) a kyselina octová (15 ml) . Obě fáze byly odděleny, organická fáze byla ve vakuu odpařena do sucha.
Zbytek, anylyzovaný pomocí HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 55,6 g (119 mmol; y = 91%) výchozí materiál: méně než 0,5 %
Příklad 5
2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,31; 2,21 mmol) byl přidán ke 2 mol.l·’1 směsi chloridu benzylhořečnatého v tetrahydrofuranu (24,4 g; 49 mmol) a směs byla za míchání zahřáta k varu pod zpětným chladičem. Poté byla ponechána míchat 10 minut a následně byl přidán fenyl-tert-butyl- tetrazol (8,95 g; 44 mmol) ; směs pak byla ponechána při varu pod zpětným chladičem a za míchání 45 hodin.
Analýza vzorku pomocí 1H-NMR ukázala přítomnost přibližně 80 % ortho-metalovaného produktu.
Příklad 6
Ethylbromid (6,3 g; 58 mmol) byl při 25°C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíkových štěpinek (1,27 g; 52,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), • · · · • fcfcfc • · · · • fcfc · · · · * • · · · • fc · • fc fcfc fc fcfc fc • fcfc · • · fcfc · • fcfc · • fc fcfc přičemž byla udržována teplota nižší než 60°C. Po skončeni přidáváni byla směs míchána při teplotě varu pod zpětným chladičem; poté byl přidán 2,2,6,6- -tetramethylpiperidin (0,31 g; 2,21 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem 10 minut. Přidán byl fenyl-tert-butyltetrazol (8,95 g; 44 mmol) a směs byla udržována za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem 25 hodin.
Analýza vzorku pomocí 1H-NMR ukázala přítomnost přibližně 79 % ortho-metalovaného produktu.
Příklad 7
Ethylbromid (39,2 g; 360 mmol) byl při 25°C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíkových štěpinek (9,1 g; 374 mmol) v tetrahydrofuranu (180 ml), přičemž byla udržována teplota nižší než 60°C. Po skončení přidávání byla směs 30 minut míchána při teplotě varu pod zpětným chladičem; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (2,23 g; 16 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem dalších 10 minut. Přidán byl fenyl-tert-butyltetrazol (129 g; 639 mmol) a směs byla udržována za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem 19 hodin. Směs byla poté ochlazena na 40°C, pak byly přidány toluen (330 ml) a bezvodý chlorid zinku (81 g; 593 mmol), přičemž byla udržována teplota nižší než 60°C. Výsledná suspenze byla ponechána za míchání při teplotě 60°C po dobu 2 hodin. Přidány byly 8 - [ (4-bromofenyl)methyl] -5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2,3-d)-pyrimidin-7(6H) -on (81 g; 234 mmol), octan palladia (0,79 g; 3,5 mmol) a trifenylfosfin (2,8 g; 10,6 mmol) a směs byla udržována 18
9999
99999 9 hodin při 60°C. Suspenze byla ochlazena na 25°C a přidány byly voda (120 ml) a kyselina octová (15 ml) . Obě fáze byly odděleny, organická fáze byla ve vakuu odpařena do sucha.
Zbytek, anylyzovaný pomoci HPLC, obsahuje: .
vazebný produkt: 87,5 g (187 mmol; y = 80%) výchozí materiál: méně než 0,5 %
Srovnávací příklad 1
Ethylbromid (2,2 g; 20 mmol) byl při 25°C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíkových štěpinek (0,48 g; 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž byla udržována teplota nižší než 60°C. Směs byla míchána 30 minut, poté byl přidán fenyl-tert-butyltetrazol (4,0 g; 20 mmol) a směs byla udržována za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem (73°C) 3 hodiny. Nedošlo k žádnému vývoji plynu a analýza vzorku pomocí 1H-NMR neukázala přítomnost jakéhokoli ortho-metalovaného produktu.
Srovnávací příklad 2
Ethylbromid (4,4 g; 40 mmol) byl při 25°C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíku (0,96 g; 40 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), přičemž byla udržována teplota nižší než 60°C. Po skončení přidávání byla směs míchána 30 minut; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (5,8 g; 40 mmol) a směs byla udržována při 'teplotě varu pod zpětným chladičem (73°C) 2 hodiny až do zastavení vývoje plynu. Přidán byl fenyl-tert-butyltetrazol (1,35 g; 6,6 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem (73°C).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· ··1. Způsob přímé ortho-metalace k přípravě sloučenin o vzorci kde R je vodíkový atom, chránící skupina nebo sole tvořící skupina a X je halogenový atom, zvolený z chloru, bromu a jodu;vyznačující se tím, že zahrnuje ovlivnění sloučeniny o vzorci o vzorci (III) kde R má výše popsané Grignardovým činidlemRrMgX (IV) kde X má výše popsané významy a R: je přímá nebo rozvětvená C1-C6 alkylová skupina nebo benzylová skupina;v přítomnosti katalytického množství sekundárního aminu o vzorciR2-NH-R3 (V) kde R2 a R3, totožné nebo odlišné, jsou rozvětvené či cyklické C3-C6 alkylové skupiny nebo trialkylsilylové skupiny, mající 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylové částici,0 0 00 0 0 0 0 00 0000 00 ··0 0 0 0 0- 18 nebo R,R, tvoří společně s NH skupinou volitelně substituovaný cyklický amin.
- 2. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, v y značující se tím, že molární poměr sloučeniny IV a sloučeniny III leží mezi 1:1 a 1,5:1.
- 3. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 2, v y značující se tím, že molární poměr leží mezi 1, 05:1 a 1,3:1.
- 4. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačuj ící ethylhořečnatý halid.se t í m, že sloučenina IV je
- 5, Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 4, vyznačuj ici ethylhořečnatý bromid.tím, že sloučenina IV je
- 6. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, vyznačující se tím, že molární poměr sloučeniny V a sloučeniny IV leží mezi 0,01:1 a 0,5:1.
- 7. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 6, vyznačující se tím, že molární poměr leží mezi 0,05:1 a 0,2:1.
- 8. Způsob značuj ící diisopropylaminu, přímé ortho-metalace podle nároku 1, výše t í m, že sloučenina V je zvolena z di-tert-butylaminu, di-sec-butylaminu, tert-butyl-isopropylaminu, di-cyklopentylaminu, di-cyklohexylaminu, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu a 2,2,5,5-tetra19 • · φφφφ φ · φ methylpyrrolidinu.
- 9. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina V je zvolena z diisopropylaminu a 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.
- 10. Způsob výroby sloučenin o vzorci IN—NH (I) vyznačující se tím, že zahrnuje způsob přímé ortho metalace podle nároku 1.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že slouží k přípravě tasosartanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001544A IT1292437B1 (it) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ477499A3 true CZ477499A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ293277B6 CZ293277B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=11377464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994774A CZ293277B6 (cs) | 1997-06-30 | 1998-06-29 | Způsob přímé ortho-metalace |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271375B1 (cs) |
| EP (1) | EP0994881B1 (cs) |
| JP (1) | JP4128633B2 (cs) |
| AT (1) | ATE224395T1 (cs) |
| CA (1) | CA2294609C (cs) |
| CZ (1) | CZ293277B6 (cs) |
| DE (1) | DE69808093T2 (cs) |
| ES (1) | ES2182349T3 (cs) |
| HU (1) | HU226471B1 (cs) |
| IL (1) | IL133249A (cs) |
| IT (1) | IT1292437B1 (cs) |
| WO (1) | WO1999001459A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000066161A1 (fr) | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preventifs / remedes / inhibiteurs de progression pour retinopathie simplex ou retinopathie preproliferante |
| EP1545400B1 (en) | 2002-07-26 | 2012-09-26 | AMO Groningen B.V. | Method for manipulation of an intraocular lens |
| CN101165062A (zh) * | 2003-01-16 | 2008-04-23 | 特瓦制药工业有限公司 | 伊贝沙坦的新合成方法 |
| EP1950204A1 (en) | 2003-03-17 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous form of valsartan |
| US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| US20040242661A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-12-02 | Igor Rukhman | Polymorphs of valsartan |
| WO2004094391A2 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| EP1618097A1 (en) | 2003-04-21 | 2006-01-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of valsartan |
| PL1660463T3 (pl) * | 2003-08-08 | 2008-05-30 | Dipharma Francis Srl | Sposób wytwarzania pochodnych fenylotetrazolu |
| WO2005049587A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of biphenyl tetrazole |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| EP1833801B9 (en) * | 2004-12-22 | 2009-02-25 | Algry Quimica, S.L | Intermediate compounds for the preparation of angiotensin ii receptor antagonists |
| US20090124577A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-05-14 | Enantia Si | Intermediate Compounds for the Preparation of an Angiotensin II Receptor Antagonist |
| EP1812411A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing valsartan |
| US20090304797A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-12-10 | Tarur Venkatasubramanian Radha | Process for the Preparation of Micronized Valsartan |
| EP2090567A3 (en) | 2008-02-13 | 2011-06-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
| US8492577B2 (en) * | 2008-04-07 | 2013-07-23 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of valsartan intermediate |
| WO2012056294A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Jubilant Life Sciences Ltd. | An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
| US5149699A (en) | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
| US5256654A (en) | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists |
| TW226375B (cs) * | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| FR2696746B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-11-18 | Synthelabo | Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Process for preparation of biphenyl derivatives |
| BR9609403A (pt) * | 1995-06-07 | 1999-05-11 | American Home Prod | Processo para a preparação de derivados de bifenila |
-
1997
- 1997-06-30 IT IT97MI001544A patent/IT1292437B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-29 HU HU0004227A patent/HU226471B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 US US09/445,470 patent/US6271375B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 ES ES98936398T patent/ES2182349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 DE DE69808093T patent/DE69808093T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 AT AT98936398T patent/ATE224395T1/de active
- 1998-06-29 WO PCT/EP1998/003969 patent/WO1999001459A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-29 IL IL13324998A patent/IL133249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 EP EP98936398A patent/EP0994881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 JP JP50630899A patent/JP4128633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 CZ CZ19994774A patent/CZ293277B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 CA CA002294609A patent/CA2294609C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0004227A2 (hu) | 2001-06-28 |
| ITMI971544A1 (it) | 1998-12-30 |
| HU226471B1 (en) | 2008-12-29 |
| DE69808093T2 (de) | 2003-06-05 |
| EP0994881A1 (en) | 2000-04-26 |
| EP0994881B1 (en) | 2002-09-18 |
| DE69808093D1 (de) | 2002-10-24 |
| IT1292437B1 (it) | 1999-02-08 |
| ATE224395T1 (de) | 2002-10-15 |
| IL133249A (en) | 2003-12-10 |
| JP2002510314A (ja) | 2002-04-02 |
| CZ293277B6 (cs) | 2004-03-17 |
| CA2294609C (en) | 2008-08-19 |
| ES2182349T3 (es) | 2003-03-01 |
| CA2294609A1 (en) | 1999-01-14 |
| ITMI971544A0 (cs) | 1997-06-30 |
| WO1999001459A1 (en) | 1999-01-14 |
| US6271375B1 (en) | 2001-08-07 |
| HUP0004227A3 (en) | 2003-03-28 |
| IL133249A0 (en) | 2001-04-30 |
| JP4128633B2 (ja) | 2008-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ477499A3 (cs) | Způsob přímé ortho-metalace | |
| Zhang et al. | Half‐Sandwich o‐N, N‐Dimethylaminobenzyl Complexes over the Full Size Range of Group 3 and Lanthanide Metals. Synthesis, Structural Characterization, and Catalysis of Phosphine P H Bond Addition to Carbodiimides | |
| Fizia et al. | Cyclopalladation in the Periphery of a NHC Ligand as the Crucial Step in the Synthesis of Highly Active Suzuki–Miyaura Cross‐Coupling Catalysts | |
| Hata et al. | 1, 3, 5-Triaryl 2-pyridylidene: base-promoted generation and complexation | |
| Richter-Addo et al. | New strategies for enantioselective syntheses of 1-alkyl-and 1, 4-dialkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines: diastereoselective additions of nucleophiles and electrophiles to isoquinoline mediated by an easily resolved and recycled chiral transition metal auxiliary | |
| Danieli et al. | Application of the Pd-catalyzed heteroarylation to the synthesis of 5-(indol-2′-yl) pyridin-2-one and 5-(indol-2′-yl) pyran-2-one | |
| Xue et al. | Catalytic addition of amines to carbodiimides by bis (β-diketiminate) lanthanide (ii) complexes and mechanistic studies | |
| Zank et al. | Thiophosphoryl complexes of bis (cyclopentadienyl) titanium. 1. Synthesis, interconversions, and structures | |
| Elhaïk et al. | Synthesis of 2, 6-di (pyrazol-1-yl)-4-bromomethylpyridine, and its conversion to other 2, 6-di (pyrazol-1-yl) pyridines substituted at the pyridine ring | |
| Kaufmann et al. | Reactivity studies of silylene [PhC (N t Bu) 2](C 5 Me 5) Si–reactions with [M (COD) Cl] 2 (M= Rh (i), Ir (i)), S, Se, Te, and BH 3 | |
| Dabrowski et al. | An ortho‐lithiated derivative of protected phenylboronic acid: an approach to ortho‐functionalized arylboronic acids and 1, 3‐dihydro‐1‐hydroxybenzo [c][2, 1] oxaboroles | |
| Wessels et al. | Sulfoximine‐Directed Single and Double ortho‐Lithiation: Stereoselective Rearrangements of o, o′‐Dilithiophenylsulfoximines to o, N‐Dilithiosulfinylanilines through Anionic Fries Rearrangements of o, o′‐Dilithiophenylsulfinamides | |
| Morgan et al. | Mechanism of arylation of nucleophiles by aryllead triacetates. Part 1. Exclusion of a pathway involving aryl free radicals | |
| CN106565704A (zh) | 一种咪唑并[1,2‑a]吡啶的芳基化方法 | |
| CN110305122A (zh) | 一种吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体及其合成方法和应用 | |
| Steel et al. | Enol phosphinates and phosphonates: practical electrophiles for cross-coupling strategies | |
| EP0198696B1 (en) | Phosphine compounds | |
| JP4413507B2 (ja) | ピンサー型金属錯体及びその製造方法、並びにピンサー型金属錯体触媒 | |
| EP1460079B1 (en) | Dihydroxy(3-pyridyl)borane compounds | |
| Miloudi et al. | Synthesis, structure and reactivity of triphenylbismuth bis (2-thiophenecarboxylate) | |
| JP2020535207A (ja) | 炭化水素可溶性のハロゲン及びチオレート／マグネシウム交換試薬 | |
| Kirss et al. | Reactions of (acenaphthylene) chromium tricarbonyl with organolithium compounds, trifluoroacetic acid, and organotin hydrides | |
| Barone et al. | Coupling of cationic olefin complexes of platinum (II) with potential ambident nucleophiles | |
| Schmidlin | A novel class of sterically demanding anionic pyridines and its application as a ligand, reducing agent and catalyst | |
| Gudat et al. | Halogenation of bis (phosphonio) isophosphindolide salts: Oxidation versus substitution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120629 |