CZ293277B6 - Způsob přímé ortho-metalace - Google Patents
Způsob přímé ortho-metalace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293277B6 CZ293277B6 CZ19994774A CZ477499A CZ293277B6 CZ 293277 B6 CZ293277 B6 CZ 293277B6 CZ 19994774 A CZ19994774 A CZ 19994774A CZ 477499 A CZ477499 A CZ 477499A CZ 293277 B6 CZ293277 B6 CZ 293277B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- metalation
- formula
- mmol
- ortho
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 claims abstract description 4
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 17
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylcyclopentanamine Chemical group C1CCCC1NC1CCCC1 FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZWXQPERWRDHCMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical group CC(C)NC(C)(C)C ZWXQPERWRDHCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylbutan-2-amine Chemical group CCC(C)NC(C)CC OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical group CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical group C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYDLZOWMGPAVLN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2h-tetrazole Chemical compound N1=NNN=C1C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 VYDLZOWMGPAVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- VVSUWBLWFYUYMY-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;tetrabromide Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] VVSUWBLWFYUYMY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FMRWQLAJBBKXDM-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)N1 FMRWQLAJBBKXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMSYXAJAPWOS-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 CMSMSYXAJAPWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-bromophenyl)methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NICRXUZBFPUWQZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C=CC=C1)[Mg]C1=NN=NN1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=CC=C1)[Mg]C1=NN=NN1 NICRXUZBFPUWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- AYZKNIIFVXQTTI-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Mg+2].C(C1=CC=CC=C1)[Mg+].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Mg+2].C(C1=CC=CC=C1)[Mg+].[Cl-].[Cl-] AYZKNIIFVXQTTI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přímé ortho-metalace pro přípravu fenyltetrazolů vzorce (II), vyznačený tím, že výchozí sloučenina reaguje s Grignardovým činidlem R.sub.1.n.-MgX v přítomnosti katalytického množství sekundárního aminu vzorce R.sub.2.n.-NH-R.sub.3.n.. Sloučeniny II jsou meziprodukty pro výrobu antagonistů angiotenzinu II, například tasosartanu.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu použitelného pro syntézu 2-substituovaných-l-(tetrazol5-yl)benzenů a konkrétněji se týká způsobu přímé ortho-metalace (tetrazol-5-yl)benzenu, vhodné pro přípravu 2-substituovaných-l-(tetrazol-5-yl)benzenů, dobře známých meziproduktů syntézy antagonistů angiotenzinu II.
Dosavadní stav techniky
Antagonisté angiotenzinu II představují novou třídu léčiv, jejichž „rodičovská“ sloučenina 15 losartan (INN) byla nedávno uvedena na farmaceutický trh jako léčivo, vhodné pro léčbu vysokého tlaku, úzkosti, zeleného očního zákalu, srdeční mrtvice.
Většina sloučenin, patřících do třídy antagonistů angiotenzinu II, má běžnou bifenyltetrazolylovou částici.
Sloučeniny jako již jmenovaný losartan, candesartan, irbesartan, tasosartan a valsartan, aby byly vyjmenovány nejznámější sloučeniny této třídy léčiv, jsou všechny představovány následujícím obecným vzorcem
(I), kde A je volitelně substituovaný heterocyklus obsahující dusík nebo otevřený amidový zbytek.
Zbytek A má zejména následující významy pro různé, dříve identifikované antagonisty angiotenzinu II:
lorsartancandesartanirbesartantasosartan valsartanA = 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-l-yl,
A = 2-ethoxy-7-karboxy-l//-benzimidazol-l-yl,
A = 2-butyl-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on-3-yl,
A = 2,4-dimethyl-5,8-dihydro-677-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-8-yl,
A = (A)-V-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-A-pentanoylamino.
Je zřejmé, že jeden z klíčových meziproduktů, vhodných pro syntézu sloučenin vzorce I, je představován fenyltetrazolovými deriváty substituovanými v poloze 2, majícími vzorec
(ID
-1 CZ 293277 B6 kde R je vodíkový atom, chránící skupina nebo soli tvořící skupina a X je halogenový atom, zvolený z chloru, bromu a jodu.
Meziprodukty vzorce II se používají u křížově vazebných reakcí s vhodně substituovaným fenylovým derivátem k získání bifenylové části sloučenin vzorce I.
Pokud je autorům vynálezu známo, mezi všemi v literatuře uváděnými způsoby přípravy sloučenin vzorce II je popsán jen jeden postup, který zahrnuje přímou metalaci, tedy výměnnou reakci mezi vodíkovým atomem a kovem.
Přesněji je tento způsob popsán v patentu US 5 039 814 (Měrek and Co. Inc) a konkrétně zahrnuje ortho-lithiaci fenyltetrazolu a následnou transmethylační reakci.
Nevýhodou tohoto postupu je nutnost použití organolithné sloučeniny, což vyžaduje zvláště bezpečné postupy pro využití ve větším měřítku vzhledem k jejich vysoké hořlavosti a reaktivnosti.
Nejobvyklejší alternativou přímé metalace fenyltetrazolů je metalace odpovídajícího 2-halosubstituovaného derivátu, tj. výměnná reakce mezi halogenovým atomem a kovem, jak je popsáno například v evropských patentových přihláškách EP 550 313 (Synthelabo) a EP 539 086 (Američan Home Products Corp.).
Fenyltetrazoly vzorce II by bylo výhodné připravovat přímou metalaci a vyhnout se použití sloučenin, vyžadujících zvláštní bezpečnostní postupy, jako jsou organolithné sloučeniny.
Některé postupy přímé metalace aktivovaných organických sloučenin, nezahrnující lithné deriváty, jsou z literatury dobře známé.
Von Adrian Marxer se spolupracovníky popisuje v časopisu Helvetica Chimica Acta 57 (7), 1988-2000, 1974, použití ethylhořečnatého bromidu pro přímou metalaci fenylpyrazolů s velmi dobrými výsledky.
Philip P. Eaton se spolupracovníky popisuje v J. Am. Chem. Soc. 111 (20), 8016-8018, 1989, přímou ortho-metalaci kubanů a aromatických substrátů použitím nadbytku Hauserovy báze, tj. sloučeniny o vzorci R2NMgBr.
Ovšem pokus autorů vynálezu o provedení přímé ortho-metalace fenyltetrazolu k získání sloučeniny vzorce II podle postupů popsaných v literatuře byl velkým zklamáním. Konkrétně za použití ethylhořečnatého bromidu nebyl ortho-metalovaný produkt vytvořen, zatímco za použití velkého přebytku Hauserovy báze byla konverze tak malá, že postup nebyl proveditelný.
Nyní autoři zjistili, že sloučeniny vzorce II lze připravovat přímou ortho-metalací odpovídajícího fenyltetrazolu bez použití organolithných sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob přímé ortho-metalace pro přípravu sloučenin vzorce II
(II) , kde R je vodíkový atom, chránící skupina nebo soli tvořící skupina a X je halogenový atom, zvolený z chloru, bromu a jodu;
který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III
kde R má výše popsané významy;
s Grignardovým činidlem vzorce IV
Ri-MgX (IV), kde X má výše popsané významy a R| je přímá nebo rozvětvená C|-C6 alkylová skupina nebo benzylová skupina;
v přítomnosti katalytického množství sekundárního aminu vzorce V
R2-NH-R3 (V), kde R2 a R3, totožné nebo odlišné, jsou rozvětvené či cyklické C3-Cg alkylové skupiny nebo trialkylsilylové skupiny mající 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylovém řetězci, nebo R2 a R3 tvoří společně s NH skupinou volitelně substituovaný cyklický amin.
Způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, se hodí k přípravě meziproduktů pro syntézu antagonistů angiotenzinu II.
Chrániči skupiny tetrazolové částice jsou ty, které se běžně používají při syntéze antagonistů angiotenzinu II a sestávají zejména z přímých nebo rozvětvených C]-C6 alkylových skupin, volitelně mono- nebo polysubstituovaných arylovými skupinami, jako je fenyl nebo pyridyl nebo arylalkoxylovými skupinami, a C]-C3 alkoxylových skupin či alkylthioskupin.
Upřednostňovanou chránící skupinou je ve způsobu, který je předmětem předkládaného vynálezu, terciární butyl.
Jako soli tvořící skupiny jsou s výhodou používány sodné a draselné ionty.
Alkylhořečnaté halidy o vzorci IV jsou dobře známými sloučeninami.
-3CZ 293277 B6
Obecně se připravují z odpovídajících alkylhalidů působením hořčíku.
S výhodou se používá ethylhořečnatý halid připravovaný in šitu (místně), lépe pak ethylhořečnatý bromid.
Množství Grignardova činidla vzorce IV je obecně alespoň stechiometrické a lépe ve slabém nadbytku vzhledem k fenyltetrazolu vzorce II, ovšem úspěšně se používá množství dokonce nižší než stechiometrické.
Molámí poměr sloučeniny IV a sloučeniny III je tedy obecně mezi 1:1 a 1,5:1, lépe pak mezi 1,05:1 a 1,3:1.
Sekundární amin vzorce V má obvykle velmi rozměrné substituenty navázané na NH skupinu.
Aminy vzorce V jsou s výhodou ty, jejichž R2 a R3 jsou rozvětvené nebo cyklické C3-Ce alkylové skupiny, anebo R2 a R3 tvoří dohromady se skupinou NH volitelně substituovaný cyklický amin.
Specifické příklady aminů, majících rozvětvené nebo cyklické C3-C6 alkylové skupiny jako substituenty R2 a R3, jsou diizopropylamin, di-/erc-buty lamin, di-se£-butylamin, /erc-butylizopropylamin, di-cyklopentylamin a di-cyklohexylamin.
Upřednostňované příklady aminů vzorce V, kde R2 a R3 tvoří spolu se skupinou NH volitelně substituovaný cyklický amin, zahrnují pyrrolidiny, piperidiny a morfoliny, které jsou tetrasubstituované ve dvou sousedních polohách vzhledem k dusíku, jako 2,2,6,6-tetramethylpiperidin a 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin.
Zejména piperidinové deriváty mohou být naopak dále substituovány v poloze 4 alkylovými a alkoxylovými skupinami nebo oxoskupinou, chráněnou jako acetal.
Zvláště upřednostňovanými aminy vzorce V jsou 2,2,6,6-tetramethylpiperidin a diizopropylamin.
Aminy vzorce V se vzhledem ke Grignardovu činidlu vzorce IV používají v katalytických množstvích, tj. v molámím množství menším než je stechiometrické množství.
Obecně leží molámí poměr sloučeniny vzorce V a sloučeniny vzorce IV mezi 0,01:1 a 0,5:1 a mnohem výhodněji mezi 0,05:1 a 0,2:1.
Přímá ortho-metalace, předmět předkládaného vynálezu, se provádí ve vhodném rozpouštědle, obvykle v etherech a jejich směsích s alifatickými nebo aromatickými uhlovodíky. S výhodou se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuran, volitelně ve směsi s toluenem.
Teplota není kritickým parametrem a obecně se pohybuje mezi laboratorní teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem (refluxu).
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxu).
Volitelně může být reakce přímé metalace prováděna také přidáním katalytického množství kovových solí, s ligandy nebo bez nich.
Sloučeniny vzorce II, připravované způsobem, který je předmětem vynálezu, mohou být přímo použity v křížové vazebné reakci pro přípravu bifenyltetrazolylové části sloučenin vzorce I podle dříve popsaného postupu.
-4CZ 293277 B6
Alternativně mohou podstoupit transmethylační reakci podle známých postupů k zisku sloučenin vzorce
kde R má dříve popsané významy. Substituent Z má významy popsané v případě X, anebo je hydroxylovou skupinou, C1-C4 alkoxylovou či C1-C4 alkylovou skupinou. Substituent M je zvolen ze Zn, B, Al, Cu a Sn a n je 1,2 nebo 3, v závislosti na typu M.
Sloučeniny vzorce II, získané způsobem podle předkládaného vynálezu, jsou s výhodou transmethylovány k získání sloučenin vzorce VI, kde M je Zn a Y je chlor, brom nebo jod.
Transmethylace se provádí působením halidu zinku, obecně ZnCl2, na Grignardovo činidlo.
Transmethylační reakce může být prováděna přímo, působením vhodného halidu zinku na reakční směs, obsahující Grignardovo činidlo.
Sloučenina vzorce VI se používá pro křížově vazebné reakce, jak bylo popsáno pro sloučeniny vzorce II.
Jak bylo dříve popsáno, sloučeniny vzorce II, připravené způsobem, který je předmětem předkládaného vynálezu, jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu antagonistů angiotenzinu II. V nynějším kontextu je užitečnost sloučenin vzorce II zvláště ilustrována na přípravě sloučeniny, známé jako tasosartan, křížově vazebným postupem, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 96/40684 (Američan Home Products Corporation).
Upřednostňované praktické ztělesnění způsobu podle předkládaného vynálezu je následovně.
Ethylhalid byl přidán k suspenzi hořčíku ve vhodném rozpouštědle k vytvoření odpovídajícího Grignardova činidla. Po přidání katalytického množství 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu byla směs zahřáta a přidán byl fenyl-terc-butyltetrazol.
Na konci metalační reakce, tedy tehdy, když ustal vývoj ethanu, byla výsledná sloučenina vzorce II přímo ovlivněna halidem zinku k získání odpovídající sloučeniny vzorce VI, kde M znamená Zn, jenž byla použita pro křížově vazebnou reakci bez jakéhokoli izolování nebo čištění.
Podle vědomostí autorů je metalační proces, který je předmětem předkládaného vynálezu, jediným způsobem přímé metalace fenyltetrazolů, který nepoužívá organolithné sloučeniny.
Nadto je použití alkylhořečnatých halidů společně s katalytickým množstvím vhodně objemného sekundárního aminu takovým způsobem metalace aromatických sloučenin, který, podle znalostí autorů, nebyl v literatuře nikdy popsán.
Dosavadní stav techniky vlastně popisuje přímé metalační reakce sloučenin odlišných od fenyltetrazolů nebo jednoduchou reakci s bromidem ethylhořečnatým bez jakéhokoli katalyzátoru (viz výše zmíněná práce Von Adrian Marxera a spoluautorů) nebo za použití přebytku Hauserovy
-5CZ 293277 B6 báze (viz výše zmíněná práce Philipa E. Eatona a spolupracovníků). Avšak žádný způsob známý z literatury není vhodný k přímé metalaci fenyltetrazolů (viz srovnávací příklady).
Odborníkovi z oboru se zdá zjevné, že způsob přímé metalace, který je předmětem předkládaného vynálezu, je užitečnou alternativou lithiačního způsobu, popsaného v literatuře.
Kromě značné výhody nepoužití alkyllithia je způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, zvláště výhodný při praktické a průmyslové realizaci, neboť nepoužívá nízké teploty a získané surové sloučeniny vzorce II mohou být použity buď přímo v následné křížově vazebné reakci nebo v transmethylační reakci bez jakékoli izolace nebo čištění.
Pro lepší dokreslení předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylbromid (5,5 g; 50 mmol) byl po kapkách přidáván do míchané suspenze hořčíkových štěpinek (1,2 g; 50 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě 25 °C a v inertní atmosféře, za udržování teploty pod 60 °C. Po skončení přidávání byla směs dále míchána 30 minut při 60 °C; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (0,72 g; 5 mmol) a po dobu 1 hodiny byla směs udržována ve varu pod zpětným chladičem (73 °C). Přidán byl fenyl-terc-butyltetrazol (8,1 g; 40 mmol) a směs byla 18 hodin za míchání udržována za varu pod zpětným chladičem (celkem bylo vytvořeno asi 1000 ml plynu). Podle analýzy vzorku představoval, po zhášení CH3OD pro ’Η-NMR, zbytkový fenyl-rerc-butyltetrazol méně než 5 % výchozího množství.
Červenooranžový roztok /erc-butylfenyltetrazolylhořečnatého bromidu (40teoret. mmol) byl ochlazen na 70 °C a byl v průběhu 15 minut přidán (možný zbytkový hořčík může být odstraněn usazením) k suspenzi bezvodého chloridu zinečnatého (10,4 g; 76,2 mmol) v toluenu. Suspenze byla jednu hodinu zahřívána na 60 °C. Přidány byly 8-[(4-brom-fenyl)methyl]-5,8-dihydro2,4-dimethylpyrido[2,3-d)-pyrimidin-7(6/7)-on (10,4 g; 30 mmol), octan palladia (0,1 g; 0,44 mmol) a trifenylfosfin (0,35 g; 1,33 mmol) a směs byla udržována 24 hodin při 60 °C. Suspenze byla ochlazena na 25 °C a přidány byly voda (15 mol) a kyselina octová (0,9 g). Obě fáze byly odděleny, organická fáze byla promyta vodou (10 ml) a ve vakuu odpařena do sucha.
Zbytek, analyzovaný pomocí HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 9,48 g (20,3 mmol), výchozí materiál: 1,24 g (3,6 mmol).
Příklad 2
Ethylbromid (2,2 g; 20 mmol) byl po kapkách přidáván do míchané suspenze hořčíkových štěpinek (0,48 g; 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 25 °C a v inertní atmosféře, za udržování teploty pod 60 °C. Po skončení přidávání byla směs dále míchána 30 minut při 60 °C; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (0,29 g; 2 mmol) a po dobu 1 hodiny byla směs udržována ve varu pod zpětným chladičem (73 °C). Při teplotě 65 °C byla v průběhu 15 minut přidána fenyltetrazolová sodná sůl (2,7 g; 16 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla udržována za míchání 18 hodin při teplotě 65 °C. Poté byla ochlazena na 60 °C, během 15 minut byl po částech přidán bezvodý chlorid zinečnatý (4,15 g; 30 mmol) a následně byly přidány 8-[(4-brom-fenyl)methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2,3-d)-pyrimidin-7(6řy)-on
-6CZ 293277 B6 (4,15 g; 12 mmol), octan palladia (0,04 g; 0,18 mmol) a trifenylfosfin (0,142 g; 0,54 mmol).
Směs byla udržována 24 hodin při 60 °C.
Zbytek, analyzovaný pomocí HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 2,99 g (7,3 mmol), výchozí materiál: 1,5 g (4,6 mmol).
Příklad 3
Ethylbromid (2,2 g; 20 mmol) byl po kapkách přidáván do míchané suspenze hořčíkových štěpinek (0,488 g; 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 25 °C a v inertní atmosféře, za udržování teploty pod 60 °C. Směs byla ponechána míchat 30 minut, poté byl přidán diizopropylamin (0,4 g; 4 mmol) a směs byla udržována při varu pod zpětným chladičem (73 °C) po dobu 1 hodiny. Přidán byl fenyl-terc-butyltetrazol (3,2 g; 16 mmol) a směs byla udržována při varu pod zpětným chladičem (73 °C) 28 hodin.
Analýza vzorku pomocí ’Η-NMR ukázala přítomnost přibližně 80 % ortho-metalovaného produktu.
Příklad 4
2,2,6,6-tetramethylpiperidin (1,33; 9,43 mmol) byl přidán k 23% směsi methylhořečnatého chloridu v tetrahydrofuranu (69,1 g; 213 mmol), za míchání a zahřátí kvaru pod zpětným chladičem. Směs byla míchána 10 minut, poté byl přidán fenyl-terc-butyltetrazol (38,1 g; 188 mmol) a směs byla při varu pod zpětným chladičem míchána 45 hodin.
Analýza vzorku pomocí 'H-NMR ukázala přítomnost přibližně 88 % ortho-metalovaného produktu.
Směs byla ochlazena na 40 °C, pak byly přidány tetrahydrofuran (48 ml), toluen (157 ml) abezvodý chlorid zinku (51 g; 375 mmol), přičemž byla udržována teplota nižší než 60 °C. Výsledná suspenze byla ponechána za míchání při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Přidány byly 8-[(4-bromfenyl)methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7(6//}-on (45 g; 130 mmol), octan palladia (0,44 g; 1,95 mmol) a trifenylfosfin (1,5 g; 5,8 mmol) a směs byla udržována 4 hodiny při 60 °C. Suspenze byla ochlazena na 25 °C a přidány byly voda (90 ml) a kyselina octová (15 ml). Obě fáze byly odděleny, organická fáze byla ve vakuu odpařena do sucha.
Zbytek, analyzovaný pomocí HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 55,6 g (119 mmol; y - 91 %), výchozí materiál: méně než 0,5 %.
Příklad 5
2,2,6,6-tetramethylpiperidin (0,31; 2,21 mmol) byl přidán ke 2 mol.f1 směsi chloridu benzylhořečnatého v tetrahydrofuranu (24,4 g; 49 mmol) a směs byla za míchání zahřáta k varu pod zpětným chladičem. Poté byla ponechána míchat 10 minut a následně byl přidán fenyl-tercbutyl-tetrazol (8,95 g; 44 mmol); směs pak byla ponechána při varu pod zpětným chladičem a za míchání 45 hodin.
-7CZ 293277 B6
Analýza vzorku pomocí 'H-NMR ukázala přítomnost přibližně 80 % ortho-metalovaného produktu.
Příklad 6
Ethylbromid (6,3 g; 58 mmol) byl při 25 °C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíkových štěpinek (1,27 g; 52,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž byla udržována teplota nižší než 60 °C. Po skončení přidávání byla směs míchána při teplotě varu pod 10 zpětným chladičem; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (0,31 g; 2,21 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem 10 minut. Přidán byl fenyl-tercbutyltetrazol (8,95 g; 44 mmol) a směs byla udržována za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem 25 hodin.
Analýza vzorku pomocí ’Η-NMR ukázala přítomnost přibližně 79 % ortho-metalovaného produktu.
Příklad Ί
Ethylbromid (39,2 g; 360 mmol) byl při 25 °C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíkových štěpinek (9,1 g; 374 mmol) v tetrahydrofuranu (180 ml), přičemž byla udržována teplota nižší než 60 °C. Po skončení přidávání byla směs 30 minut míchána při teplotě varu pod zpětným chladičem; poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin 25 (2,23 g 16 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem dalších minut. Přidán byl fenyl-terc-butyltetrazol (129 g; 639 mmol) a směs byla udržována za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem 19 hodin. Směs byla poté ochlazena na 40 °C, pak byly přidány toluen (330 ml) a bezvodý chlorid zinku (81 g; 593 mmol), přičemž byla udržována teplota nižší než 60 °C. Výsledná suspenze byla ponechána za míchání při teplotě 30 60 °C po dobu 2 hodin. Přidány byly 8-[(4-bromfenyl)methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethylpyrido[2,3-d]-pyrimidin-7(677)-on (81 g; 234 mmol), octan palladia (0,79 g; 3,5 mmol) a trifenylfosfin (2,8 g; 10,6 mmol) a směs byla udržována 18 hodin při 60 °C. Suspenze byla ochlazena na 25 °C a přidány byly voda (120 ml) a kyselina octová (15 ml). Obě fáze byly odděleny, organická fáze byla ve vakuu odpařena do sucha.
Zbytek, analyzovaný pomocí HPLC, obsahuje:
vazebný produkt: 87,5 g (187 mmol; y = 80 %), výchozí materiál: méně než 0,5 %.
Srovnávací příklad 1
Ethylbromid (2,2 g; 20 mmol) byl při 25 °C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané 45 suspenzi hořčíkových štěpinek (0,48 g; 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž byla udržována teplota nižší než 60 °C. Směs byla míchána 30 minut, poté byl přidán fenyl-tercbutyltetrazol (4,0 g; 20 mmol) a směs byla udržována za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem (73 °C) 3 hodiny. Nedošlo k žádnému vývoji plynu a analýza vzorku pomocí ’Η-NMR neukázala přítomnost jakéhokoli ortho-metalovaného produktu.
Srovnávací příklad 2
Ethylbromid (4,4 g; 40 mmol) byl při 25 °C a v inertní atmosféře po kapkách přidáván k míchané 55 suspenzi hořčíku (0,96 g; 40 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), přičemž byla udržována teplota
-8CZ 293277 B6 nižší než 60 °C. Po skončení přidávání byla směs míchána 30 minut poté byl přidán 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (5,8 g; 40 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem (73 °C) 2 hodiny až do zastavení vývoje plynu. Přidán byl fenyl-Zerc-butyltetrazol (1,35 g;
6,6 mmol) a směs byla udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem (73 °C).
Průběh ortho-metalace byl hodnocen analýzou ’Η-NMR s následujícími výsledky:
po 1,5 hod. 56 % metalovaného produktu, po 3,0 hod. 60 % metalovaného produktu, po 4,0 hod. 58 % metalovaného produktu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přímé ortho-metalace pro přípravu fenyltetrazolových sloučenin vzorce II (II) , kde R je vodíkový atom, chránící skupina, zvolená z přímých či rozvětvených C|-C6 alkylových skupin, volitelně mono- nebo polysubstituovaných arylovými skupinami jako je fenyl nebo pyridyl, nebo arylalkoxyskupinami a z C1-C3 alkoxy- nebo alkylthioskupin, nebo soli tvořící skupina, zvolená ze sodíkových či draslíkových iontů a X je halogenový atom, zvolený z chloru, bromu a jodu;vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce III kde R má výše popsané významy s Grignardovým činidlem vzorce IVR]-MgX (IV), kde X má výše popsané významy a Ri je přímá nebo rozvětvená Ci-Cé alkylová skupina nebo benzylová skupina;-9CZ 293277 B6 v přítomnosti katalytického množství sekundárního aminu vzorce VR2-NH-R3 (V), kde R2 a R3, totožné nebo odlišné, jsou rozvětvené či cyklické C3-C6 alkylové skupiny nebo trialkylsilylové skupiny, mající 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo R2 a R3 tvoří společně s NH skupinou volitelně substituovaný cyklický amin.
- 2. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, vyznačující se tím, že molámí poměr sloučeniny IV a sloučeniny III se pohybuje mezi 1:1 a 1,5:1.
- 3. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 2, vyznačující se tím, že molámí poměr se pohybuje mezi 1,05:1 a 1,3:1.
- 4. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako sloučenina IV se použije ethylhořečnatý halid.
- 5. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako sloučenina IV se použije ethylhořečnatý bromid.
- 6. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, vyznačující se tím, že molámí poměr sloučeniny V a sloučeniny IV se pohybuje mezi 0,01:1 a 0,5:1.
- 7. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 6, vyznačující se tím, že molámí poměr se pohybuje mezi 0,05:1 a 0,2:1.
- 8. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninaV se zvolí z diizopropylaminu, di-rerc-butylaminu, di-se£-butylaminu, terc-butyl-izopropylaminu, di-cyklopentylaminu, di-cyklohexylaminu, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu a 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidinu.
- 9. Způsob přímé ortho-metalace podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninaV se zvolí z diizopropylaminu a 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.
- 10. Způsob výroby sloučenin vzorce IN—NH li \ N.kde A je volitelně substituovaný heterocyklus obsahující dusík nebo otevřený amidový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se fenyltetrazolová sloučenina, vyrobená přímou ortho-metalací podle nároku 1, použije jako meziprodukt.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se vyrábí tasosartan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001544A IT1292437B1 (it) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ477499A3 CZ477499A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ293277B6 true CZ293277B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=11377464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994774A CZ293277B6 (cs) | 1997-06-30 | 1998-06-29 | Způsob přímé ortho-metalace |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271375B1 (cs) |
| EP (1) | EP0994881B1 (cs) |
| JP (1) | JP4128633B2 (cs) |
| AT (1) | ATE224395T1 (cs) |
| CA (1) | CA2294609C (cs) |
| CZ (1) | CZ293277B6 (cs) |
| DE (1) | DE69808093T2 (cs) |
| ES (1) | ES2182349T3 (cs) |
| HU (1) | HU226471B1 (cs) |
| IL (1) | IL133249A (cs) |
| IT (1) | IT1292437B1 (cs) |
| WO (1) | WO1999001459A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100865059B1 (ko) * | 1999-04-28 | 2008-10-23 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방제/치료제/진전억제제 |
| AU2003246350B2 (en) | 2002-07-26 | 2009-12-10 | Amo Groningen B.V. | Method and device for manipulation of an intraocular lens |
| EP2189457A1 (en) * | 2003-01-16 | 2010-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis of irbesartan |
| EP1511739B1 (en) * | 2003-03-17 | 2008-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of valsartan |
| US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| EP1950204A1 (en) | 2003-03-17 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous form of valsartan |
| WO2004094392A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valsartan |
| EP1556363A2 (en) * | 2003-04-21 | 2005-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| WO2005014560A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Dipharma S.P.A. | A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives |
| WO2005049587A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of biphenyl tetrazole |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| PT1833801E (pt) * | 2004-12-22 | 2008-08-25 | Algry Quimica S L | Compostos intermediários para a preparação de antagonistas do receptor da angiotensina ii |
| KR20070100717A (ko) * | 2004-12-22 | 2007-10-11 | 이난티아, 에스. 엘. | 앤지오텐신 ⅱ 수용기 길항제의 제조를 위한 중간화합물 |
| US20070117987A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-05-24 | Viviana Braude | Process for preparing valsartan |
| WO2008035364A2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-03-27 | Usv Limited | Process for the preparation of micronized valsartan |
| US7943794B2 (en) * | 2008-02-13 | 2011-05-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of intermediates of valsartan |
| US8492577B2 (en) * | 2008-04-07 | 2013-07-23 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of valsartan intermediate |
| WO2012056294A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Jubilant Life Sciences Ltd. | An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| EP4037679B1 (en) | 2019-12-02 | 2025-08-06 | Harman Finochem Limited | A process for the preparation of highly pure valsartan |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039814A (en) | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
| US5256654A (en) | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists |
| US5149699A (en) | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
| TW226375B (cs) * | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| EP0550313A1 (fr) | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| FR2696746B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-11-18 | Synthelabo | Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Process for preparation of biphenyl derivatives |
| NZ310164A (en) * | 1995-06-07 | 2000-01-28 | American Home Prod | Process for preparation of 8-[2'-(2(1)-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives |
-
1997
- 1997-06-30 IT IT97MI001544A patent/IT1292437B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-29 HU HU0004227A patent/HU226471B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 AT AT98936398T patent/ATE224395T1/de active
- 1998-06-29 ES ES98936398T patent/ES2182349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 EP EP98936398A patent/EP0994881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 CZ CZ19994774A patent/CZ293277B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 WO PCT/EP1998/003969 patent/WO1999001459A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-29 CA CA002294609A patent/CA2294609C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 JP JP50630899A patent/JP4128633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 US US09/445,470 patent/US6271375B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-29 IL IL13324998A patent/IL133249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 DE DE69808093T patent/DE69808093T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0994881B1 (en) | 2002-09-18 |
| EP0994881A1 (en) | 2000-04-26 |
| HUP0004227A3 (en) | 2003-03-28 |
| ITMI971544A1 (it) | 1998-12-30 |
| US6271375B1 (en) | 2001-08-07 |
| DE69808093D1 (de) | 2002-10-24 |
| CA2294609C (en) | 2008-08-19 |
| DE69808093T2 (de) | 2003-06-05 |
| WO1999001459A1 (en) | 1999-01-14 |
| ITMI971544A0 (cs) | 1997-06-30 |
| JP2002510314A (ja) | 2002-04-02 |
| JP4128633B2 (ja) | 2008-07-30 |
| HU226471B1 (en) | 2008-12-29 |
| IT1292437B1 (it) | 1999-02-08 |
| CA2294609A1 (en) | 1999-01-14 |
| ES2182349T3 (es) | 2003-03-01 |
| ATE224395T1 (de) | 2002-10-15 |
| CZ477499A3 (cs) | 2000-07-12 |
| IL133249A0 (en) | 2001-04-30 |
| HUP0004227A2 (hu) | 2001-06-28 |
| IL133249A (en) | 2003-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293277B6 (cs) | Způsob přímé ortho-metalace | |
| RU2040527C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их гидраты, обладающие биологической активностью | |
| Nabeshima et al. | Artificial allosteric ionophore: regulation of ion recognition of polyethers bearing bipyridine moieties by copper (I) | |
| Böser et al. | Completing the series of boron-nucleophilic cyanoborates: boryl anions of type NHC–B (CN) 2− | |
| MX2013000708A (es) | Proceimientos novedosos para la preparacion de una {3- [5- (4-cloro-fenil) -1h-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carbonil]-2, 4-difluoro-fenil} -amida de acido propan-1-sulfonico. | |
| Bethel et al. | Reactions of organotin tetrazoles: synthesis of functionalised poly-tetrazoles | |
| JP2018508524A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| Elhaïk et al. | Synthesis of 2, 6-di (pyrazol-1-yl)-4-bromomethylpyridine, and its conversion to other 2, 6-di (pyrazol-1-yl) pyridines substituted at the pyridine ring | |
| WO2010015656A2 (en) | New alkoxypyrazoles | |
| Dabrowski et al. | An ortho‐lithiated derivative of protected phenylboronic acid: an approach to ortho‐functionalized arylboronic acids and 1, 3‐dihydro‐1‐hydroxybenzo [c][2, 1] oxaboroles | |
| WO2019090269A1 (en) | Processes to produce acalabrutinib | |
| NO338603B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en heteroatomholdig trisyklisk forbindelse | |
| Bol et al. | Novel double tripodal pyrazolyl macrocycles. Synthesis and X-ray structure of hexa-azole ligands | |
| Cini et al. | Ruthenium (II)-6-mercaptopurine complex synthesis and solution properties. Molecular and crystal structure of bis (6-mercaptopurine) bis (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride | |
| Hebishy et al. | Synthesis of novel bis (dihydropyridine) and terpyridine derivatives | |
| Kalogirou et al. | Ring transformations of 2-hydroxy-(4-chloro-5H-1, 2, 3-dithiazol-5-ylideneamino) arenes | |
| Veitía et al. | Ready Available Chiral Azapyridinomacrocycles N-Oxides; First Results as Lewis Base Catalysts in Asymmetric Allylation of p-Nitrobenzaldehyde | |
| Sashida et al. | Reaction of 2-benzotelluropyrylium salts with organocopper reagents: introduction of a carbon functional group at the C-1 position of the telluropyrylium cation ring | |
| MXPA06001485A (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de feniltetrazol. | |
| Araki et al. | Reaction cascades initiated by nucleophilic attack of heteropentalene mesomeric betaine and nitrogen-rich mesoionic tetrazolium-5-amides on electron-deficient unsaturated compounds. Synthesis of novel heterocyclic systems | |
| Aucott et al. | Reactions of mono-and bis-N-bromosulfimides with thio-ether crowns, phosphines and selenides | |
| Su | Studies on the main group-based aromatic compounds: 1, 4, 2-Diazaborole and Germanium (0) species | |
| Ivonin et al. | Synthesis of 3-formyl-6-azaindoles via Vilsmeier-Haack formylation of 3-amino-4-methyl pyridines | |
| Barone et al. | Coupling of cationic olefin complexes of platinum (II) with potential ambident nucleophiles | |
| Gudat et al. | Halogenation of bis (phosphonio) isophosphindolide salts: Oxidation versus substitution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120629 |