JP2000256272A - 立体特異的フルオロメチル化のための試薬と方法 - Google Patents

立体特異的フルオロメチル化のための試薬と方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 フルオロメチル基を有機物構造体中のカルボ
ニルの炭素に導入すること。 【解決手段】 エンジルフルオロマロン酸マグネシウム
および他の当価の物質とその調製法。これらの物質と本
来的に形成される種々のカルボン酸のイミダゾリドとの
間の反応はβ−ケト−α−フルオロエステルを与える。
このβ−ケト−α−フルオロエステルは水素添加および
自発的な脱炭酸の際に、フルオロメチルケトンを非常に
収率よく与える。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は合成化学の分野に於け
るものであり、より詳しくは、フルオロメチル基、−Ｃ
Ｈ2Ｆを有機物構造体の中のカルボニルの炭素の上に導
入するための新規方法および新規試薬に関する。
【０００２】これらの新規試薬類は、ベンジルフルオロ
マロン酸マグネシウムとしてもっともよく特定される。
【０００３】
【従来の技術】有機化合物の弗素化には、幾つかの問題
が伴う。その一つとして、弗素化の古典的な方法では、
多くの有機物の構造を破壊、あるいは破裂させ得る苛酷
な条件が代表的には用いられる。同様に、多くの弗素化
に於て用いられる試薬類はしばしば危険で安全に作用さ
せるのが困難である。このために反応のスケールアップ
が問題となり得る。加えて、弗素原子のもつ独特の電気
的な特性およびその隣接基に及ぼす影響が弗素化反応を
塩素化反応のような一見類似の他の反応に類似させるこ
とを困難にしている。
【０００４】それにもかかわらず、有機化合物の選択的
なモノ弗素化は、最近ますます大きな関心が払われる領
域になってきている。（ハース・エイ（Ｈａａｓ，
Ａ．）；リィーブ・エム（Ｌｉｅｂ，Ｍ．）Ｃｈｉｍｉ
ａ，（１９８５），３９，１３４；ローゼン・エス（Ｒ
ｏｚｅｎ，Ｓ．）；フィラー・アール（Ｆｉｌｌｅｒ，
Ｒ．）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９８５），４
１，１１１１；パーリントン・エス・ティー（Ｐｕｒｒ
ｉｎｇｔｏｎ，Ｓ．Ｔ．）；カージエン・ビー・エス・
ティー（Ｋａｇｅｎ，Ｂ．Ｓ．）；パトリック・ティー
・ビィー（Ｐａｔｒｉｃｋ，Ｔ．Ｂ．）Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｖ．，（１９８６），８６，９９７）。弗素化化合物の
医薬および生物に対する利益の非常に大きな可能性の光
に照らしてみると（ウエルヒ・ジェー・ティー（Ｗｅｌ
ｃｈ，Ｊ．Ｔ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９８
７），４３，３１２３）、一個の弗素原子を種々の種の
中に導入するための新しい方法が強く求められている。
最近幾つかの新しい方法が発表されたが、その中には親
電子的な弗素の源として希釈された元素の弗素を用いる
こと（パーリントン・エス・ティー（Ｐｕｒｒｉｎｇｔ
ｏｎ，Ｓ．Ｔ．）；ラザリディス・エヌ・ヴィー（Ｌａ
ｚａｒｉｄｉｓ，Ｎ．Ｖ．）；バムガードナー・シー・
エル（Ｂｕｍｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．Ｌ．）Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８６）２７，２７１
５．パーリントン・エス・ティー（Ｐｕｒｒｉｎｇｔｏ
ｎ，Ｓ．Ｔ．）；バムガードナー・シー・エル（Ｂｕｍ
ｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．Ｌ．）；ラジリディス・エヌ・ヴ
ィー（Ｌａｚｉｒｉｄｉｓ，Ｎ．Ｖ．）；シン・ピー
（Ｓｉｎｇｈ，Ｐ．）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９
８７），５２，４３０７）およびＮ−弗素化された種を
用いることが含まれている。（ウメモト・ティー（Ｕｍ
ｅｍｏｔｏ，Ｔ．）；トミタ・ケー（Ｔｏｍｉｔａ，
Ｋ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８
６）２７，４４６５．ラング・アール・ダブリュー（Ｌ
ａｎｇ，Ｒ．Ｗ．）；ディファーディング・イー（Ｄｉ
ｆｆｅｒｄｉｎｇ，Ｅ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，（１９８８），２９，６０８７）。
【０００５】多くの場合に、殊に生物に重要な化合物に
関連して、フルオロメチル基を立体特異性の有機物分子
に導入するための方法を持つことが必要である。ペプチ
ド類似体の合成の領域に於いては、α−アミノ酸をそれ
に対応するフルオロメチルケトンにα−アミノ酸の立体
化学を破裂させることなく変形させるための非常に穏和
な方法が必要である。アミノ酸の立体化学的な形をもと
のままに保つことが必要なので、この変形は殊に難しい
ものとなっている。このタイプの変形を生じさせるため
に用いられてきた修正されたダーキン−ウエスト（Ｄａ
ｋｉｎ−Ｗｅｓｔ）反応（ラスニック・ディー（Ｒａｓ
ｎｉｃｋ，Ｄ．）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ，（１９８５），１４９：４６１）は、提案された機
構（ウイリー・アール・エイチ（Ｗｉｌｅｙ．Ｒ．
Ｈ．）；ボーラム・オー・エイチ（Ｂｏｒａｕｍ，Ｏ．
Ｈ．）Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，（１９６３），Ｃｏｌｌ．Ｖ
ｏｌ．４：５）の結果としてアミノ酸残基の立体化学が
必然的に損なわれることのみならず、問題のアルキル残
基の空間配置によってもまた限定される。
【０００６】本発明は有機化合物の中にフルオロメチル
基を導入するための非常に穏和な立体選択的な方法を提
供するものである。本発明に於いては反応性のアリル、
またはアラルキルフルオロマロン酸の金属塩が用いられ
る。１９７９年に、ブルックスおよびマサムネ（Ｂｒｏ
ｏｋｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｌｕ．Ｌ．；Ｍａｓａｍｕｎｅ，
Ｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，
（１９７９），１８：７２）はマロン酸マグネシウムを
用いてメチルおよびアルキル置換されたメチル基を有機
物構造体の中に導入することを報告した。カルボキシル
基とマロン酸エステルとの反応およびメチルまたはアル
キル置換されたメチルをカルボキシルのカルボニルの上
に置くことがスキーム１に示されている。
【０００７】
【化２】
【０００８】この方法論を用いてこれらの単純なアルキ
ル基を導入することが文献によりよく示されている。
（例えば、ボドロウ・シー・シー（Ｂｏｄｒｏｗ，Ｃ．
Ｃ．）等ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９８
９），３０，２３２１．マンソア・ティー・エス（Ｍａ
ｎｓｏｕｒ，Ｔ．Ｓ．）Ｓｙｎｔｈ・Ｃｏｍｍｕｎ．，
（１９８９），６５９，ハシグチ・エス（Ｈａｓｈｉｇ
ｕｃｈｉ，Ｓ．）；ナツガリ・エイチ（Ｎａｔｓｕｇａ
ｒｉ，Ｈ．）；オチアイ・エム．（Ｏｃｈｉａｉ，
Ｍ．）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ，Ｉ．，（１９８８），２３４５．マイバウム・ジェ
ー（Ｍａｉｂａｕｍ，Ｊ．）；リッチ・ディー・エイチ
（Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１
９８８）５３，８６９．ハ・ディー・シー（Ｈａ，Ｄ．
Ｃ．）；ハート・ディー・ジェイ・（Ｈａｒｔ，Ｄ．
Ｊ．）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，（１９８７），４
０，３０９．リュウ・エル（Ｌｉｕ，Ｌ．）タンケ・ア
ール・エス（Ｔａｎｋｅ，Ｒ．Ｓ．）；ミラー・エム・
ジェー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９８６），５１，５３３２．ナガハラ・ティー
（Ｎａｇａｈａｒａ，Ｔ．）；カメタニ・ティー（Ｋａ
ｍｅｔａｎｉ，Ｔ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，（１９
８７），２５，７２９．ブルックス・ディー・ダブリュ
ー（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｄ．Ｗ．）；パルマー・ジェー・テ
ィー（Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｔ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８３），２４，３０５９．ポレ
ット・ピー・エル（Ｐｏｌｌｅｔ，Ｐ．Ｌ．）Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｅｄ．（１９８３），６０，２４４．カメタニ・
ティー（Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｔ．）；フクモト・ケー
（Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｋ．）；イハラ・エム（Ｉｈａｒ
ａ，Ｍ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｋｌｅｓ，（１９８２），
１７，４６３．メリロ・ディ・ジー（Ｍｅｌｉｌｌｏ，
Ｄ．Ｇ．）；リュー・ティー（Ｌｉｕ，Ｔ．）；リャン
・ケー（Ｒｙａｎ，Ｋ．）；スレッツィンガー・エム
（Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ，Ｍ．）；シンカイ・アイ（Ｓ
ｉｎｋａｉ，Ｉ．）Ｔｅｔｒａｈｅｓｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，（１９８１），２２，９１３．ザルツマン・ティ
ー・エヌ（Ｓａｌｚｍａｎ，Ｔ．Ｎ．）；ラットクリフ
・アール・ダブリュー（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｒ．
Ｗ．）；クリステンセン・ビー・ジー（Ｃｈｒｉｓｔｅ
ｎｓｅｎ，Ｂ．Ｇ．）；ボウファード・エフ・エー（Ｂ
ｏｕｆｆａｒｄ，Ｆ．Ａ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９８０），１０２，６１６１を参照）。
【０００９】しかしながら、この化学がアルキル基また
は水素以外のα−置換基に適用できることは示されなか
った。さらに、このタイプの化学を用いてフルオロメチ
ル化を行うために必要とされる試薬類が入手できなかっ
た。
【００１０】
【課題を解決するための手段】フルオロメチル基を有機
物構造体の中に導入するための新しい方法が今なお開発
されている。その方法によりカルボキシル基をフルオロ
メチルケトン基に変換することに特別な応用が見いださ
れている。その方法は、カルボキシルのカルボニルにフ
ルオロメチル基をカルボキシルのカルボニルを含む有機
物構造体の立体化学を損なうことなく付着させることが
できるほど十分に温和なものとして特徴づけられてい
る。その方法論は式１のフルオロマロン酸マグネシウム
を使用することを含有している。
【００１１】
【化３】
【００１２】ここで、Ｘは、−Ｏ−、または−Ｓ−、お
よびＲ’は、ポリハロアルキル、シリルアルキル、また
はアラルキル基のような水素化分解的に開裂する基であ
る。
【００１３】これらのフルオロマロン酸マグネシウムシ
ントン（Ｓｙｎｔｈｏｎｓ）は本発明の一つの側面であ
る、もう一つの側面においては、本発明はフルオロメチ
ル基を有機化合物の中に導入するための方法を提供す
る。本方法は、多段階であって、一つの実施態様におい
て、カルボン酸のβ−ケト−α−フルオロエステルを以
下のａ、ｂにより形成することを包含する。ａ．カルボ
ン酸のカルボキシル基を対応するイミダゾリドに変換す
ること、およびｂ．そのイミダゾリドを式１のフルオロ
マロン酸マグネシウムと反応させること。
【００１４】さらに付加的な側面において、本発明は別
の工程を提供する。ここで、このように形成されたβ−
ケト−α−フルオロエステルが水素添加され、それによ
ってそれにβ−ケト−α−フルオロエステルの脱炭酸お
よびそれにフルオロメチルケトンの形成が引き起こされ
るのである。好ましい実施態様の記載 フルオロマロン酸の金属とのエステル 本発明が含有するフルオロマロン酸と金属とのエステル
は式１として示される構造を含有する。
【００１５】
【化４】
【００１６】式１において、Ｘは、酸素結合（−Ｏ−）
または硫黄結合（−Ｓ−）であるが、酸素結合が好まし
い。
【００１７】式２において、Ｒ’は水素化分解により開
裂する基である。これは分子状の水素と水素化触媒の適
度の条件下での反応によって除去され得る基である。最
も一般的には、これはアラルキル基であり、特にベンジ
ルまたは置換ベンジルである。アラルキルは橋かけメチ
レンに付着された６から約１０個の炭素原子のアリル基
（つまりフェニル）または二環（つまりナフチル）を含
有し得る。これらのアラルキル基は置換され得る。代表
的な置換基は低級アルキル基、ハロ、ニトロ等を含有す
る。ここで用いられているように、「アルキル」という
言葉は代表的には「低級アルキル基」に言及しており、
その「低級アルキル基」は１〜４個の炭素原子を有する
アルキルと定義される。その置換基は、そのようなもの
が存在するならば、アラルキル基の電気陰性度を増大さ
せ、かくしてアラルキルの引き続く水素処理による開裂
反応における不安定性を増大させるような性質およびア
ラルキル基上の位置にあるものが好ましい。例えば、ベ
ンジルの４またはパラ位に存在するニトロ基のような電
気陰性基は、このベンジルが後に容易に置換されること
を増大させ得る。Ｒ’はポリハロアルキル、特に２個ま
たはそれ以上の塩素または弗素を含有する１または２個
の炭素のアルキルであり得る。そのようなＲ’部分は−
ＣＣｌ3，−ＣＦ3，−ＣＣｌ2−ＣＨ3、および等を含有
する。Ｒ’として有用な他の基はシリルメチルまたはシ
リルエチルのようなシリルアルキル、および分子状の水
素と水素化触媒との反応により除去され得る他の基を含
有する。
【００１８】式２により記述されているフルオロマロン
酸マグネシウムの中では、特にＸが−Ｏ−でＲ’がベン
ジルまたはパラ−ニトロベンジルであるような物質が好
ましい。フルオロマロン酸エステルの調製 本発明のフルオロマロン酸マグネシウムは、スキーム２
に示されている反応の順序により生成され得る。スキー
ム２においては、そのＲ’基はベンジルとして記されて
おり、Ｘは、−Ｏ−として記されている。理解されるよ
うに、同様の一般的なスキームがまた本発明の範囲内で
他の物質にも適用できる。
【００１９】
【化５】
【００２０】スキーム２の出発フルオロマロン酸エステ
ルは、イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）等Ｊ．Ｆｌｕｏｒ
ｉｎｅ Ｃｈｅｍ．（１９８４），２４，２０３−２１
２の方法を用いてヘキサフルオロプロパとアンモニアを
反応させて２，３，３，３−テトラフルオロプロピオニ
トリルを生成し得る。この生成物を、次いで、例えばア
ルカリ金属アルコキサイドのような、強い塩基のアルコ
ール溶液で処理して、フルオロマロン酸ジアルキルエス
テルである出発物質を得る。スキーム２（ステップａ）
の最初の工程においては、フルオロマロン酸ジメチルを
強酸触媒の存在下に適切なＲ’−ＯＨとエステル交換さ
せる。スキーム２のステップｂにおいては、そのアルコ
ールはベンジルアルコールとして示されているが式１の
Ｒ’基に対応する他の等価のアルコール類も用いること
が出来る。同様にして、他の強酸触媒もステップａに示
されているｐ−トルエンスルホン酸触媒の代わりに用い
ることが出来る。この反応に１〜１０時間かかり、完結
させるためには５０℃〜１１０℃のような高温が必要で
ある。この反応はあたかも形成されるかのようにメタノ
ールを蒸留し、そのようにして遊離するメタノールとの
副反応を避けるために１０〜２９インチの真空下で行わ
れる。他の反応条件には、低級アルカノール（イソプロ
パノール）溶媒中４０〜５０℃（特に４５℃）の温度で
０．５〜３時間（特に１〜１．５時間）、ｐＨを約１〜
５の間のような酸側に注意深く制御し、検査の間には特
別に約２に制御することが含まれる。
【００２１】ステップａの生成物は代表的には結晶性の
固形物であり、それは容易に単離され精製され得る。そ
のような手順は結晶化または同様の操作によって行われ
得る。
【００２２】ステップｂにおいては、Ｒ’−フルオロマ
ロ二酸エステルの二つのＲ’エステル基のうちの一つ
を、ブレスロウ・ディー・エス（Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｄ．
Ｓ．）等Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４
４）， ６６， １２８６．の一般的な方法を用いてけ
ん化する。この反応はやや難しい。何故ならば、エステ
ル交換反応（邪魔にならないアルコール溶媒との反応に
より）はそのけん化よりもずっと早いからである。低級
（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中１Ｍのアルカリ金属の
水酸化物を用いて、二つのアリル基のうちの一つが平均
的に交換されてＲ’−フルオロマロン酸モノエステルを
与える。代表的には、およそ１−１．２当量の塩基が用
いられる。そのＲ’−フルオロマロン酸エステルは次い
で、代表的にはマグネシウムアルコキサイド（メトキサ
イド、エトキサイドまたは、イソプロポキサイド等）の
ような塩基性の有機溶媒に可溶なマグネシウム塩との反
応により、マグネシウム塩に変換される。金属アルコキ
サイドと酸との反応によりアルコールが形成し、エステ
ル交換の際に引き続きこのアルコールとＲ’−フルオロ
マロン酸モノエステルとが反応するような副反応を妨げ
るためにこの反応を注意深く検査することが必要なこと
が観察された。この反応は、必要とされるＲ’基を含有
しないフルオロマロン酸ジアルキルエステルを生じ得
る。この副反応は引き続く反応に於て生成物の分離不能
な混合物をもまた生じ得る。この問題は、フルオロマロ
ン酸エステルの金属アルコキサイド（アルコキサイド１
モルに対してフルオロマロン酸エステルを２モル）に対
してほぼ理想的な化学量論比で用いることにより、およ
び室温で約２〜３時間以上は反応させずに沈澱させるよ
うにして、所望の生成物を反応混合物から速やかに除去
することによってもまた、最小限に抑えることができ
る。
【００２３】最終生成物の質は、マグネシウム試薬の純
度により影響を受ける。マグネシウム試薬の純度および
使用を精密に制御することにより、不純物が後で露見す
るような可能性を最小限に抑え込める。例えば、ベンジ
ルフルオロマロン酸がマグネシウムエトキサイドと２ま
たは３時間以上反応するままにされるか、またはＴＨＦ
溶液中にこれよりも長い時間放置されると、その酸とマ
グネシウムエトキサイドとの間の反応の結果としてエタ
ノールが生じたということが注目された。このエタノー
ルがエステル交換のようにベンジルフルオロマロン酸マ
グネシウムと反応して、エチルフルオロマロン酸マグネ
シウムで汚染された生成物を与えた。Ｃ−アシル化の工
程において上記の方法が用いられると、結果はβ−ケト
−ベンジルエステルおよびβ−ケト−エチルエステルと
の分離不能な混合物となった。もう一つの困難は、フル
オロマロン酸マグネシウムが幾らかのバッチにあらわれ
ることである。しかしながら、あらゆるケースにおい
て、ベンジルフルオロマロン酸の単離の間、精密にｐＨ
を制御することにより、およびベンジルフルオロマロン
酸マグネシウムをヘキサンで濾別されたそのＴＨＦ溶液
から沈澱させることにより、最適品質のベンジルフルオ
ロマロン酸マグネシウムが得られた。フルオロメチル化の工程 本発明の別の面を構成するフルオロメチル化の工程は、
幾つかの反応を含有する。この工程は、カルボン酸基含
有有機化合物上で行われ、その最終目的物としてカルボ
ン酸基中に存在するヒドロキシルのフルオロメチル（−
ＣＨ2Ｆ）への置き代えを含有する。この工程は、スキ
ーム３に一般的なものとして示されている。
【００２４】
【化６】
【００２５】広くカルボン酸基含有化合物の選択がなさ
れ得るし、限定されるものではない。
【００２６】
【化７】
【００２７】代表的な酸は、例えば、酢酸、プロピオン
酸、２−エチルヘキサン酸等のような単純な未置換の低
級および中位の長さの（炭素数２〜１０）脂肪族の酸；
脂肪酸−カプロン酸、ステアリン酸、リノレイン酸、オ
レイン酸等のようなより長鎖（炭素数１０〜２０）の脂
肪族の酸；シクロヘキサン酸、ヒドノカルプス酸、樟脳
酸、アビエチン酸、アガチン酸、等のような環状脂肪族
の酸；安息香酸、ナフテン酸等のような芳香族酸、およ
びフルオロメチル化の従来技術の様式により容易に妨害
あるいは置き代えられるような不安定なまたは反応性の
基を含有することにより特徴づけられるアミノ酸のよう
な酸を含有し得る。
【００２８】この拡大するリストが、本発明の広範囲な
適用性を例示するために重要ではあるが、本工程の最も
価値ある適用は、代表的には、保持されなければならな
いある特別の立体化学を有する感性の高い酸にかかわる
ものであるということが理解される。アミノ酸、糖、ヌ
クレオシド等のような生物に重要な酸はこれらの好まし
い酸の中に入る。
【００２９】フルオロメチル化の最初のステップにおい
ては、選択されたカルボン酸のカルボキシルの官能性が
反応にあずかって、対応するイミダゾリドを与える。こ
の反応がスキーム３（ステップａ１）に示されている最
初の反応であり、カルボン酸基含有化合物とカルボニル
１，１’−ジイミダゾール（ＣＤＩ）とを反応させるこ
とによって通常行われる。この反応はカルボン酸と約１
化学量論量のＣＤＩとを室温で約１時間単に結合するこ
とにより行われ得る。所望ならば、０℃にいたるまでの
より低い温度を反応時間を１〜４時間の範囲に入るよう
に適切な調整を加えながら用いることができる。その反
応は代表的には、ＴＨＦ，ＤＭＦ，または他の同様の物
質のような不活性な液体の有機反応相の中で行われる。
ＴＨＦは好ましい反応媒体である。
【００３０】反応スキーム３（ステップａ２）の第２ス
テップは、直接的に行われる。イミダゾリド中間体を単
離することは必要ではなく、むしろ本来的にフルオロマ
ロン酸マグネシウムと反応させ得る。１モルのフルオロ
マロン酸マグネシウムは２当量のフルオロマロン酸エス
テルイオンを与えるので、フルオロマロン酸マグネシウ
ムの量は約１〜２、および特に約１〜約１．５当量のフ
ルオロマロン酸エステルイオンが当量のイミダゾリドに
対して加えられるように制御されるのが好ましい。この
反応はＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性な溶媒中、室
温（２０〜２５℃）で行われ、６〜１２時間で完了す
る。もっと一般的な反応条件は、温度は０〜５０℃、用
いられる時間は１〜３０時間である。
【００３１】この反応のための最適条件はＴＨＦ溶媒、
不活性雰囲気、および２５℃６時間を用いることであっ
た。
【００３２】この反応の完結時にはその反応媒体が水の
検査を受けなければならない。所望のフルオロマロン酸
付加物が次いで、例えば、酢酸エチルまたはトルエンの
ような極性溶媒の中に抽出することによって取り戻され
るがトルエンが好ましい。
【００３３】スキーム３の第３番目のステップにおい
て、フルオロマロン酸エステルの付加物は、水素ガスお
よびニッケル、担体上のニッケル、担体上のパラディウ
ム等のような適切な水素化触媒を用いる水素化分解によ
る開裂を受ける。このことはトルエン、酢酸エチル、ま
たは同様のエステル、またはエタノールまたはメタノー
ルのようなアルコールのような液体の反応媒体の中に溶
解された付加物に関して行われ得る。
【００３４】触媒の量は臨界的なものではなく、例え
ば、触媒全量プラス担体（処理されるフルオロマロン酸
エステルの重量をベースにして）の１〜２０重量％が代
表的なものである。１モルより過剰（処理されるフルオ
ロマロン酸エステルの付加物の当量に基づいて１または
それ以上の当量）のＨ2が用いられる。温度は低い室温
（１０℃）から５０℃の範囲であり得る。所望され使用
する触媒によって促進されるならばより高温およびより
低温を用い得る。室温で、パラジウム触媒を用いると、
その反応は実質的にはおよそ１６時間で完結し、必要と
される種々の触媒および温度での、必要とされる時間
は、約１または２ｐｓｉｇから約２００ｐｓｉｇまたは
それ以上の範囲のＨ2圧のもとで、約１から約７２時間
の間の範囲に入り得る。この水素化は、フルオロマロン
酸エステル基を開裂し、究極的に所望のフルオロメチル
ケトン化合物を生成するが、この化合物は本発明の別の
局面を構成している。
【００３５】出発物質として使用される酸の性質そのも
のおよびその酸がカルボキシル基をフルオロケトンに変
換する前には保護を必要とした活性部位を含有したかい
なかに依存して、種々の脱保護のステップ等を行うこと
が求められ得る。例えば、混合された無水物と適当なア
ミノ酸配列との縮合を伴ったα保護基の脱保護があり得
る。これは特定のペプチドフルオロメチルケトンを与え
ることができ、このケトンは次いでプロテアーゼインヒ
ビターとして用いられ得る。
【００３６】この化学工程の記載において、条件の範囲
が提供された。より厳しい条件（例えば、高温、高Ｈ2
圧）は、反応を速めて完結させるために用いられ得る。
しかしながら、これらのより厳しい条件は副産物に導く
ことおよび／または光学中心をラセミ化する等の望まし
くない影響を持っている。本発明の工程は一般的にこれ
らの望まれない影響を最小限に押え込むために用いられ
る。そのようにして選択のあるときには効率は下がるが
より温和な条件を用いることがしばしば好まれる。
【００３７】これ等のより温和な条件の選択はＨ2／触
媒反応系と共に容易に除去されるフルオロマロン酸エス
テルにおけるＲ’基の使用と調和している。もしかりに
アルキルまたはアリルをアラルキルに置換すると、これ
らはより安定となり、厳しい塩基性の開裂条件を必要と
するかあるいは除去するためのそれに相当するものが必
要となるであろう。これらの条件はまた最終生成物のラ
セミ化へと導くであろう。生成物の用途 本発明により生成されるアミノ酸のフルオロメチルケト
ンおよびフルオロメチルケトンから形成され得るペプチ
ドのフルオロメチルケトン誘導体は酵素のインヒビタと
して用いられ得る。代表的な物質が米国特許第４，５１
８，５２８号にプロテアーゼインヒビターとしてのそれ
らの用途と一緒に示されている。その有用性のために、
本発明によって作られ得る一つの特別なフルオロメチル
ケトンの物質が特別に記載されている。
【００３８】Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨ2Ｆ、ここでＺ
はベンジロキシカルボニルである；本工程はＤまたはＬ
のどちらかの光学的に純粋な形で’５２８の中に示され
ている他の物質と同様にこの物質を完成するために知ら
れている最初のものである。
【００３９】
【実施例】本発明は以下の実施例によってさらに例示さ
れる。これらは本発明の代表的な実施態様の実験上の詳
細をあたえるために示されたものであり、本発明の範囲
を限定するためのものではない。 （実験） 一般的なこと：融点はＭｅｌ−ＴｅｍｐＩＩ上に記録さ
れた。施光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１ＭＣ
（モンタナ州、カンザス市のマリオン研究所（Ｍａｒｉ
ｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｋａ
ｎｓａｓ Ｃｉｔｙ， ＭＯ））上に記録された。赤外
吸収スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００上
に記録された。ＩＲデータはｃｍ-1として報告された。
1Ｈおよび19ＦＮＭＲスペクトルはＩＢＭ−Ｂｒｕｋｅ
ｒＦＴ−１００上に記録された：1ＨＮＭＲデータは内
部標準のテトラメチルシランからのデルタ値を相対的に
ｐｐｍで報告される；19ＦＮＭＲデータは外部標準ＣＦ
Ｃｌ3からのデルタ値を相対的にｐｐｍで報告される。
ＴＨＦはソディウムベンゾフェノンケチルから蒸留され
た。以下の略号が用いられる：Ｓ，一重項；ｄ，二重
項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｂｒ，広巾。星印（＊）
はシグナルが不明瞭であるかまたは他の共鳴帯の下に埋
まっている。あらゆる他の溶媒および市販の試薬類はそ
れ以上精製することなしに用いられた。他に示されない
限り、すべての反応は窒素の不活性雰囲気下で行われ
た。実施例１ フルオロマロン酸ジベンジルエステル 。真空蒸留用ヘッ
ド、温度計、およびマグネチックスターラーを装着した
三ツ口の５Ｌ入丸底フラスコにフルオロマロン酸ジメチ
ルエステル（３３９ｇ，８３％純度でＶＰＣにより分
析、１．８８ｍｌ）ベンジルアルコール（９３５ｍｌ，
９．０４ｍｏｌ）、トルエン（８４６ｍｌ）、およびｐ
−トルエンスルホン酸の一水和物（２１．５ｇ，０．１
１３ｍｏｌ）を装てんした。その混合物を真空下水銀柱
（１０−１５インチ）ですべてのトルエンが蒸留するま
で加熱し、次いで水銀柱２８−２９インチで（水流アス
ピレーターの真空）反応温度を１００〜１１５℃に維持
した。反応の進行を１９ＦＮＭＲによりモニターした。
全部で７時間後、熱を除去し、攪拌を続けながら混合物
を）を加えた。温度が５５℃まで下がった時に、ヘキサ
ン（１ｌ）を加えた。生成晶出し、混合物を乾燥器中に
一夜保存した。生成物を濾過し、１ｌのヘキサンで２回
洗浄し、吸引乾燥し、一夜真空中で乾燥した。収量は４
５２ｇ（９６重量％純度）であった。２９ｇの第２回目
の収量が濾液と洗液を合わせたものから得られ、全収率
は８１％であった。
【００４０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３２（１
０Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；５．６１，５．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，ＣＨＦ）；５．２３（４
Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2）．19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１
９４．９３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝４７ＨＺ）．Ｍ．ｐ．４３
−４５℃。実施例２ ベンジルフルオロマロン酸 。フルオロマロン酸ジベンジ
ルエステル（８７．２ｇ，２８９ｍｍｏｌ）をマグネチ
ックスターラーおよび温度計を装着した２ｌのＥｒｌｅ
ｎｍｅｙｅｒフラスコ中でイソプロパノール（４８０ｍ
ｌ）に懸濁した。攪拌しながら混合物を４５℃になるま
で加熱したが、そのときまでにその固形物は溶解した。
１時間かけて、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３０３ｍｌ，
１．０５ｅｑ）をミータードアディション漏斗Ｍｅｔｅ
ｒｅｄ ａｄｄｉｔｉｏｎｆａｎｎｅｌ）を通して加え
た。更に１０分後、その溶液を真空中で濃縮して約２０
０ｍｌとした。水を加えて全量を３００ｍｌとした。そ
の溶液のｐＨを飽和のＮａＨＣＯ3水溶液を用いて８．
６に調整した。ベンジルアルコールを除去するために混
合物を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。水層の
ｐＨを６ＭＨＣｌで２．０に調整した。その混合物を２
００ｍｌｂｉ酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを１Ｍ
ＨＣｌで２．０に調整し２００ｍｌの酢酸エチルによる
２回目の抽出を行った。抽出物を合わせたものを飽和の
ＮａＣｌ水溶液１５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し蒸発乾燥した。ロータリーエバポレータ浴
は３５℃またはそれ以下であった。油状の残渣を一夜ヘ
キサン３００ｍｌで粉にした。その固形物を壊して、濾
過し、ポンプで乾燥して４４．７ｇ（７３％）のベンジ
ルフルオロマロン酸を得た。
【００４１】引き続く実験において、ベンジルフルオロ
マロン酸の合成に従って、抽出溶媒として酢酸エチルの
代わりにジイソプロピルエーテルを用いることにより最
良の結果が得られた。引き続き形成されたマグネシウム
塩の質は、出発物質がこのようにして誘導されたときに
最良であった。
【００４２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．４−８．
９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＯＯＨ）；７．３７（５Ｈ，
ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；５．６１，５．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，ＣＨＦ）；５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｐ
ｈＣＨ2）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−１９５．１
４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝４７ＨＺ）。実施例３ ベンジルフルオロマロン酸マグネシウム 。ベンジルフル
オロマロン酸（２２．３ｇ，１０５．２ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ１５０ｍｌに溶解した。マグネシウムエトキサイド
（６．１４ｇ，５２．６ｍｍｏｌ，９８％アルドリッ
チ）を加えた。その混合物をＮ2下激しく２時間攪拌
し、シーライトのパッド（ｐａｄ）を通して濾過し、そ
の固形物を２０ｍｌのＴＨＦで２回洗浄した。その澄ん
だ溶液を激しく攪拌しながら注意深くヘキサン１．１ｌ
中に注ぎ出した。白い沈澱をすぐに濾過し、５０ｍｌの
ヘキサンで２回洗浄し、その濾過ケーキを一夜ポンプ乾
燥した。生成物を砕いて細かい白色の粉にした。収率＝
１８．７ｇ（８０％）。
【００４３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２５（５
Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；５．３３，４．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，ＣＨＦ）；５．１０（２Ｈ，
ｓ，ＰｈＣＨ2）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８
３．３，１８７．８（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝４７ＨＺ）。実施例４ β−ケト−α−フルオロエステル合成のための一般的な
工程 。カルボン酸（表５で１ａ−ｊとして同定されてい
る物質のような）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液にカルボニ
ル１，１−ジイミダゾール（１．０当量）を加える。そ
の溶液をＮ2下室温で１時間攪拌する。ベンジルフルオ
ロマロン酸マグネシウム（１．０当量）を加える。その
混合物を一夜室温で（バリンのためにはより長い反応時
間が必要とされる）攪拌する。０．５ＭＨＣｌを加え
る。生成物を二度酢酸エチルで抽出し、抽出物を併せて
飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、塩水に浸し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥すると、表１で２
ａ−ｊとして同定されている生成物を与える。実施例５ 特定の工程：（４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−フルオロ−６−メチル−３−オキソヘプタン
酸ベンジルエステル 。ＢＯＣ−ロイシン−水和物（３．
００ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトルエン
／酢酸エチル＝１：１中で上記の酸の溶液を共弗するこ
とにより乾燥した。油状の残渣をＴＨＦ６０ｍｌに溶解
した。ＣＤＩ（１．９５ｇ，１２．０５ｍｌ）を加え
た。その混合物をＮ2下室温で１時間攪拌し、その上に
ベンジルフルオロマロン酸マグネシウム（ＭＢＦＭ）
（５．３８ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混
合物を一夜室温で攪拌した。０．５ＭＨＣｌ１２０ｍｌ
を加えた。生成物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出
し、抽出物を合わせた飽和のＮａＨＣＯ3水溶液８０ｍ
ｌで洗浄し、塩水４０ｍｌに浸し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、蒸発乾燥すると薄黄色の油、表１のＢｏｃ
−ＬｅｕＣＨＦＣＯＯＢｚｌ化合物（３．９５ｇ，８６
％）を与えた。実施例６−１４ 実施例４および５の方法を各々異なったアミノ酸由来の
出発物質を用いて９回繰り返した。これらの実施例の各
々についての詳細は、表１の中に与えられている。
【００４４】1Ｈ ＮＭＲ、１９ＦＮＭＲ、および−Ｉ
Ｒデータが表１の２ａ−ｊの化合物に対して表２に示さ
れている。幾つかの例において、スペクトルは完全には
明かではないが、それはＣＨ−Ｆ結合でエピマーとなる
２つの異性体の存在によるものであり、必ずしも同じ割
合というわけではない。弗素のスペクトルが容易にこの
ことを確認している。特に、プロリンエントリー（２
ｆ）は弗素とキラルメチンとの間で実質的にロングレン
ジのカップリングを示しており、そのために、二つの別
個の二重項の二重項を含有する複雑なスペクトルに導い
ている。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】実施例１５ フルオロメチルケトン合成のための一般的な方法 。β−
ケト−α−フルオロエステル（表１、化合物２ａ−ｊ）
のトルエン、酢酸エチル、またはエタノール（０．５
Ｍ）のいずれかの溶液に、活性炭上の１０％パラジウム
（基質の１０重量％）を加える。その混合物にパーシェ
イカー（Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ）上で一夜触媒的水素
化分解を受けさせる。その混合物を濾過し、蒸発させ、
（もし反応溶媒がエタノールならば）、酢酸エチルで２
倍の容積に希釈し、飽和のＮａＨＣＯ 3水溶液で洗浄
し、塩水に浸し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発
乾燥した。 実施例１６ 特定の方法：（３Ｓ），−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサン 。Ｂ
ｏｃ−ＬｅｕＣＨＦＣＯＯＢｚｌ（３．５８ｇ，９．３
９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌエタノール溶液に活性炭上の１
０％パラジウム（０．３６ｇ）を加えた。その混合物を
にパーシェーカー（Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ）上で３６
時間、水素化分解を行った。その溶液を濾過し、溶媒を
蒸発させた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、
飽和のＮａＨＣＯ3水溶液５０ｍｌで洗浄し、５０ｍｌ
の塩水に浸し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて、ほとんど無色の粘稠な油、Ｂｏｃ−ＬｅｕＣＨＦ
2Ｆ（１．５３ｇ、６６％）を得た。実施例１７ フルオロメチルケトン合成のための二者択一的な方法。
（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フ
ルオロ−３−メチル−２−ブタノン 。Ｂｏｃ−Ｌ−アラ
ニン（１３．８７ｇ，７３．３６ｍｍｏｌ）の３００ｍ
ｌのＴＨＦ溶液にカルボニル１，１’ジイミダゾール
（１１．９０ｇ，７３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その
混合物を１時間攪拌した。この時間の最後の１５分間
に、ベンジルフルオロマロン酸マグネシウム（１８．０
ｇ，４０．３５ｍｍｏｌ，０．５５ｅｑ）を７０ｍｌの
ＴＨＦに溶解した。この溶液をイミダゾリド（ｉｍｉｄ
ａｚｏｌｉｄｅ）に加えた。反応混合物をＮ2下室温で
一夜攪拌した。１ＭＨＣｌ７０ｍｌを加えた。その混合
物を激しく振って分離するままに放置した。水層を１５
０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和
のＮａＨＣＯ3水溶液１５０ｍｌで洗浄し、１００ｍｌ
の塩水に浸し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。ロー
タリーエバポレータ浴を用いて３０℃以下で、その溶液
を濃縮して１５０ｍＬの容積とした。この溶液をパー
（Ｐａｒｒ）びんに移した。活性炭上の１０％パラジウ
ムを加えた。その混合物を一夜触媒的水素化分解した。
その溶液を濾過し、１ＭＨＣｌ５０ｍｌおよび飽和のＮ
ａＨＣＯ3水溶液５０ＭＬで洗浄し、５０ＭＬの塩水に
浸し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥し、再
びロータリーエバポレーター浴を用いて３０℃以下で濃
縮した。生成物，Ｂｏｃ−ＡＬａＣＨ2Ｆの重さは８．
５９ｇ（Ｂｏｃ−ＡＬａＯＨから５７％）であった。
【００５０】トルエンを抽出用溶媒／水素化分解用溶媒
として用いること，およびＣ−アシル化工程の反応時間
を６時間にに限定することにより、最良の結果が得られ
ることが見い出された。これらの条件を用いて、キラル
セルオージェイ（ＣＨ１ＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）カラム
（ダイセル工業）上Ｂｏｃ−ＡＬａＣＨ2ＦのＨＰＬＣ
により実証されたように光学的なもとの状態（アミノ酸
残基における）がそのまま保存された。実施例１８−２６ 実施例１５−１７の一般的な技術を用い、しかし表１お
よび２の２ａ−２ｊとして試験された物質のうち出発物
質を変えて、表１および２の３ａ−３ｊとして列挙され
た種々の生成物を得た。
【００５１】フルオロメチルケトン３ａ−３ｊの物性デ
ータを表５および６に示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】実施例２７ （３Ｓ）−４−アミノ−１−フルオロ−３−ブタノンハ
イドロクロライド 無水エーテル（６０ｍｌ）にＢｏｃ−ＡｌａＣＨ2Ｆ
（７．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、エ
ーテル（５０ｍｌ）の塩化水素ガスの飽和溶液を加え
た。その混合液を室温で激しく攪拌した。４５分後に、
その懸濁液を濾過し、そして固形物をエーテル（３０ｍ
ｌ）で３回すばやく洗浄し、そして一晩ポンプで乾燥し
て、４．１０ｇ（７９％）のＨＣｌＡｌａＣＨ2Ｆを得
た。
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6）：９．６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ3 +）；５．３
９，４．９２（２Ｈ，ｄ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）；４．
２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣ＝Ｏ）；１．４６（３Ｈ，ｄ，
７Ｈｚ，ＣＨ3）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ
−ｄ6）；−２２８．１（１Ｆ，ｔ，４７Ｈｚ，ＣＨ
2Ｆ）。 実施例２８ （３Ｓ）−４−アミノ−１−フルオロ−３−ブタノンｐ
−トルエンスフォネート ジイソプロピルエーテル（１
０ｍｌ）にＢｏｃ−ＡｌａＣＨ2Ｆ（２．００ｇ，９．
７５ｍｍｏｌ）を溶かして得られた溶液にジイソプロピ
ルエーテル（５０ｍｌ）に共沸乾燥した無水ｐ−トルエ
ンスルフォン酸（４．１５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を
溶かして得た溶液を加えた。その混合液を室温で激しく
攪拌した。３時間後に、その懸濁液を濾過し、そして固
形物をジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で３回洗浄
し、そして一晩ポンプで乾燥し、２．１２ｇ（７８％）
のｐ−ＴｓＯＨＡｌａＣＨ2Ｆを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３
（３Ｈ，Ｂｒ．ｓ，ＮＨ3＋）；７．７５（２Ｈ，ｄ，
６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；７．２（２Ｈ，ｄ，６Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；５．４５，４．９８（２Ｈ，
ｄ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）；４．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
Ｃ＝Ｏ）；２．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−Ａｒ）；１．
４６（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ3）．19Ｆ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ6）：−２２８．８（１Ｆ，ｔ，
４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）。実施例２９ （３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルフェニルア
ラニルアミノ）−１−フルオロ−２−ブタノン Ｚ−フ
ェニルアラニン（２．２９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（３５ｍｌ）に溶かした。その溶液を−１０℃に冷
却した（メタノール／氷浴）。Ｎ−メチルモルフォリン
（ＮＭＭ；０．８４ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、
次いで、イソブチルクロロフォルメート（ＩＢＣＦ；
０．９９１ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）を３分間にわたっ
て加えた。−１５℃に冷却した分岐フラスコ中で攪拌し
ながら、ｐ−ＴｓＯＨＡｌａＣＨ2Ｆ（２．１１ｇ、
７．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶かした。こ
の溶液を混合無水物に加えた。ＮＭＭ（０．８４ｍｌ、
７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１０
℃と−５℃との間で４５分間攪拌した。１Ｍの塩化水素
（５０ｍｌ）を加えた。この混合物をエチルアセテート
（５０ｍｌ）で２回抽出した。複数の有機相を一緒に
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）で２回、塩水
（５０ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、そして蒸留して乾燥した。得られた粗固体を７：
１のヘキサンとＣＨ２Ｃｌ2（１００ｍｌ）との混合溶
媒から析出させた。濾過後、その固体をイソプロパノー
ルから再結晶させて、純粋のＺ−Ｐｈｅ−ＡｌａＣＨ2
Ｆ（２．１３ｇ、ｐ−ＴｓＯＨＡｌａＣＨ2Ｆから７２
％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；７．３−７．
１（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；６．７２（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＮＨ）；５．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｎ
Ｈ）；５．１１，４．６５（２Ｈ，ｄ，４７Ｈｚ，ＣＨ
2Ｆ）；５．１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｏ）；４．７４（１
Ｈ，ｍ*，ＣＨＣＨ3）；４．４３（ｉＨ，ｍ，ＣＨＣＨ
2Ｐｈ）；３．０６（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）；
１．２７（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ3）．19Ｆ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：−２３２．５（１Ｆ，ｔ．４７Ｈｚ，
ＣＨ2Ｆ）．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０４．６１
（ｄｄ，Ｊ2 cf＝１９Ｈｚ，ｋｅｔｏｎｅ Ｃ＝０）；
１７０．７（ａｍｉｄｅ Ｃ＝０）；１５５．９（ｕｒ
ｅｔｈａｎｅ Ｃ＝０）；１３６．０５（ｉｐｓｏ
Ｃ）；１３５．９９（ｉｐｓｏ Ｃ）；１２９．２，１
２８．７，１２８．５，１２８．８（ｏ，ｍ ＣＨ’
ｓ）；１２８．２，１２７，１（ｐ ＣＨ’ｓ）；８７
（ｄ，Ｊ1 cf＝１８５Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）；６７．１（ＣＨ
2Ｏ）；５６．８（ＣＨＣＨ2Ｐｈ）；５１．０（ＣＨＣ
Ｈ3）；３９．４（ＣＨ2Ｐｈ）＋１６．５（ＣＨ3）．
ＩＲ（薄いフィルム）：３３５０，１７５０，１７１
０，１６６０．Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃ，６５．３％，
Ｈ，６．０％，Ｆ，４．９％，Ｎ，７．３％（ｃａｌｃ
ｕｌａｔｅｄ），Ｃ，６５．３％，Ｈ，６．０１％，
Ｆ，４．９０％，Ｎ，７．２５％（ｆｏｕｎｄ）．［ａ
ｌｐｈａ］Hg 20＝−２１．６±０．３°（Ｃ＝１，ＣＨ
3ＯＨ）．Ｍ．ｐ．１４３−１４６℃。実施例３０ ３−アミノ−１−フルオロ−４−フェニル−２−ブタノ
ン 無水エーテル（５ｍｌ）にＢｏｃ−ＰｈｅＣＨ2Ｆ
（０．７５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を溶かして得られる
溶液に、エーテル（３０ｍｌ）の塩化水素ガスの飽和溶
液を加えた。その混合液を室温にて４５分間激しく攪拌
した。その懸濁液を濾過し、エーテル（１０ｍｌ）で洗
浄し、そしてポンプで乾燥して白い固形分（０．３１
ｇ、５４％）を得た。この物質はただちに次のステップ
で用いられた。実施例３１ ３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルアミノ
−１−フルオロ−４−フェニル−２−ブタノン −２０
℃に冷却されたＴＨＦ（４ｍｌ）にＺ−ＰｈｅＯＨ
（０．２０７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶かして得られ
る溶液に、ＮＭＭ（７６μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）とＩ
ＢＣＦ（９０μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）とを加えた。１
０分後に、ＤＭＦ（１ｍｌ）にＰｈｅＣＨ2Ｆハイドロ
クロライド（０．１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を溶かし
た冷却（−１０℃）溶液を加え、次いでＮＭＭ（７６μ
ｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を３０分
間攪拌した。１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。その溶
液をエチルアセテート（３０ｍｌ）で抽出し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液（６ｍｌ）と塩水（４ｍｌ）とで洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして蒸留して乾
燥した。残留物をエチルアセテート／ヘキサンから晶出
させて０．２２ｇ（５３％）のＺ−Ｐｈｅ−ＣＨ２Ｆを
得た。
【００５６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３３−
７．２２（１５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；６．３
（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；５．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ
2Ｏ）；５．０２−４．９，４．６，４．５（４Ｈ，
ｍ*，ＣＨＮＨ，ＣＨ2Ｆ，ＣＨＮＨＯ；３．０（２Ｈ，
ｍ，ＣＨＣＨ2）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−２３
０．３（１Ｆ，ｔ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）。実施例３２ 次に、試薬ＭＢＦＭが反応に役立つ二つの「−ＣＨ
2Ｆ」部分を有するという事実を組み入れるべく、改変
型の手法を開発した。Ｃ−アクリル化反応がカルボン酸
に関しそしてＣＤＩに関し１未満のモル当量のＭＢＦＭ
を用いてなされ得るということがわかった。事実、０．
６当量がこの改変手法にて用いられた量であった。収量
が悪くなかったということは先の表１および２と下記の
表７の見出し２ｊを比較することにより証明される。実施例３３ 更に改変が加えられた。β−ケト−α−フルオロエステ
ルはそのままもしくはＣＤＣｌ3中の溶液の状態で数日
の期間にわたって放置されることで分解する傾向にあっ
た。分解は、また、純粋のβ−ケトエステルが４０−４
５℃で加熱されるならばある程度まで起こった。アミノ
酸残基（見出し２ａ−ｉ）の何らかのラセミ化がそのよ
うな条件下で起こるということもあり得る。２ａ−ｊは
中間体でありただちに用いられるように作られているの
で、これら化合物は通常のし方で検査（ｗｏｒｋｕｐ）
に供された。しかし、乾燥のために濃縮されてゆく（例
えば、４０−４５℃でのロータリーエバポレータ）これ
ら溶液に代えて、これら化合物は、室温にて、検査溶媒
のエチールアセテート／ＴＨＦ中で約０．３モルにまで
容量を減少した。これら溶液は次いでパラジウム触媒の
存在下で直接水素化分解され、そして通常のし方で検査
された。β−ケトエステルの少しの試料が分析データを
集める目的で室温にて溶媒を留去させて乾燥した。実施例３４−３９ 上記改変（０．６当量のＭＢＦＭ、および洗浄・乾燥β
−ケト−α−フルオロエステル溶液の即刻の水素化分
解）が次の例で次々に用いられ表７に示された。
【００５７】
【表７】
【００５８】記：ａ）２．５当量のＭＢＦＭが用いられ
た；ｂ）２．５当量のＭＢＦＭのアクリル化ステップで
の反応時間で６０時間。
【００５９】これら生成物の量はすべての場合において
マグネシウム試薬の純度により影響された。ＭＢＦＭの
純度を厳密に制御するには、不純物が後に表面に出てこ
ないということが保証されねばならなかった。この一例
は、ベンジルフルオロマロン酸が２又は３時間よりも長
時間マグネシウムエトキサイドと反応させられるときに
観察された。あるいは、この時間を越えた長きにわたっ
てＴＨＦ溶液中に放置させられるときに観察された。酸
とマグネシウムエトキサイドとの間の反応の結果生成し
たエタノールはＭＢＦＭとのエステル交換において反応
して、マグネシウムエチルフルオロマロネートで汚染さ
れた生成物を生じた。Ｃ−アクリル化ステップにおいて
用いられると、その結果はβ−ケト−ベンジルエステル
とβ−ケト−エチルエステルとの分離不可能な混合物と
なった。別の起こりうる困難はＭＢＦＭのいくつかのバ
ッチにおけるフルオロマロン酸の外観（およびその結果
としてのそのマグネシウム塩）であった。
【００６０】しかし、すべての場合に、ＭＢＦＭの最適
量はベンジルフルオロマロン酸の単離の間、厳密なｐＨ
制御を維持することにより、そして、その濾別ＴＨＦ溶
液からただちにＭＢＦＭをヘキサンで析出させることに
より、単純に得ることができた。実施例４０−４５ 単一アミノ酸フルオロケトンは次いでこれら実施例に示
すようにさらに詳述され得た。（これら実施例および二
つの前記説明は表８に要約されている。）α−保護基の
脱保護を行い、次いで無水凝縮物を適当なアミノ酸配列
と混合した。このアミノ酸配列は適当なペプタイドフル
オロメチルケトンを与える。これは次いでプロテアーゼ
阻害剤として用いられ得た。特に重要なことは、基αか
らフルオロメチルケトン部分への立体化学を保存すると
いうことであった。このことは、ペプチドのＮＭＲ分光
により測定されたように、多くの場合に十分に保存され
るべく示された。しかし、ある場合には、ＮＭＲ信号の
分割が互変異性現象によるのかもしくは同質異性の混合
物によるのかどうかは不明瞭であった。しかし、バリン
誘導体Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＣＨ2
ＦおよびＺ−Ｐｈｅ−ＡｌａＣＨ2Ｆが各々のＮＭＲ信
号にもとづいた一つの異性体であったということは明瞭
であった。Ｚ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＣＨ2Ｆについ
ての19ＦＮＭＲ信号は、計算された２．５：１の比にあ
る二つのトリプレットが観察される限り、一方の生成物
が他に対し十分にまさっていることを示した。しかし、
この化合物の1Ｈ ＮＭＲ分光はほんの一つの種が存在
していることを示した。
【００６１】このデータから、フルオロケトンのα位の
炭素原子の立体化学的スクランブリングがα−Ｎ−Ｂｏ
ｃ基の脱保護の間もしくはカップリングの間に起こって
いるということ、かつそのようなスクランブリングがそ
のような反応条件のゆえであるということを推論するこ
とは可能である。
【００６２】
【表８】
【００６３】実施例４０ ３−ベンジルオキシカルボニグリシルロイシルアミノ−
１−フルオロ−４−フェニル−２−ブタノン Ｚ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＯＨはＺ−ＧｌｙＯＨとＬｅｕＯＢ
ｚｌトシレートとの混合無水物をカップリングし、次い
でベンジルエステルをＮａＯＨで加水分解することによ
り作られた。−２０℃のＴＨＦ（４ｍｌ）にＺ−Ｇｌｙ
−ＬｅｕＯＨ（０．２２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶
かして得られる溶液に、ＮＭＭ（７６μｌ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いで、ＩＢＣＦ（９０μｌ、０．６
９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ＤＭＦ（１ｍｌ）
にＰｈｅＣＨ2Ｆハイドロクロライド（０．１５ｇ、
０．６９ｍｍｏｌ）を溶かして得られる予冷された溶液
を加えた。次いで、再度、等量のＮＭＭ（７６μｌ、
０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分の攪拌の後、その
混合物を１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）でクエンチし、エチル
アセテート（２０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液（６ｍｌ）および塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、濾過し、そして蒸留で乾燥させた。残
留物をエーテル／ヘキサンから晶出させて、０．１８ｇ
（５４％）のＺ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＣＨ2Ｆを得
た。
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４−７．
１（１１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ，ＮＨ）；６．６５
（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）５．６３（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；５．
１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｏ）；５．０５，４．６１（２
Ｈ，ｄｄ，４７．６Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）；４．９２（１
Ｈ，ｍ*，ＣＨＣＨ2Ｐｈ）；４．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
ＮＨ（Ｌｅｕ））；３．８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2ＮＨ）；
３．３−２．８（２Ｈ，２ｘｄｄ，ＰｈＣＨ2ＣＨＯ；
１．７−１．１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ（Ｌｅｕ），Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）2）；０．８７，０．８４（６Ｈ，ｍ，（Ｃ
Ｈ3）2）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−２３０．５
（１Ｆ．ｔ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）．ＩＲ（薄いフィル
ム）：３２９８（ｂｒ）；１７４０，１６４８。実施例４１ （３Ｓ）−３−タート−ブトキシカルボニルアラニルア
ラニルプロリル−アミノ−１−フルオロ−４−メチル−
２−ペンタノン エーテル（１０ｍｌ）にＢｏｃ−Ｖａ
ｌＣＨ2Ｆ（０．４８ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を溶かし
て得られる溶液に、飽和の塩化水素エーテル（エーテル
２５ｍｌ）溶液を加えた。その混合液を室温で３０分間
攪拌した。その溶媒を室温減圧下で留去した。残留物を
エーテル（３０ｍｌ）で２回すばやく粉末にし、そして
ポンプで乾燥して、０．２４ｇのＶａｌＣＨ2Ｆハイド
ロクロライドを得た。Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
ＯＨ（エンザイムシステムプラダクツ、０．５０３ｇ、
１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そし
て−２０℃に冷却した。ＮＭＭ（０．１５５ｍｌ、１．
４１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＩＢＣＦ（０．１８３
ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、この混合
物にＤＭＦ（２ｍｌ）にＶａｌＣＨ2Ｆハイドロクロラ
イド（０．２４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を溶かして得ら
れる溶液を加えた。再度、等量のＮＭＭ（０．１５５ｍ
ｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１５
℃で１５分間攪拌した。１モルのＨＣｌ（１５ｍｌ）を
加えた。その生成物をエチルアセテート（１５ｍｌ）で
２回抽出した。一緒にした抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液（１５ｍｌ）と塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、濾過し、そして蒸留して乾燥した。残
留物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから−２０℃でゆっくり晶
出させて、０．４７ｇ（Ｂｏｃ−ＶａｌＣＨ2Ｆから４
７％）のＢｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＣＨ
2Ｆを得た。
【００６５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．５５−
７．３（２Ｈ，ｍ*，ＮＨ，ＮＨ）；５．２（１Ｈ，
ｍ，ＮＨ（Ｂｏｃ））；５．２５，４．７８（２Ｈ，
ｄ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）；５．０−４．６５（３Ｈ，
ｍ*，ＣＨＮＨ’ｓ）４．３７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ
Ｏ；３．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ）；２．４−１．９
（５Ｈ，ＣＨ2Ｃｈ2ＣＨＮ，ＣＨ（ＣＨ3（2）；１．４
５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；１．３５（３Ｈ，ｄ，７Ｈ
ｚ，ＣＨ3（Ａｌａ））１．３（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，Ｃ
Ｈ3Ａｌａ））；１．３（３Ｈ，ｄ，７Ｈｚ，ＣＨ3（Ａ
ｌａ））；１．０４−０．８２（６Ｈ，２ｘｄ，７Ｈ
ｚ，（ＣＨ3）2）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−２
２９．９）１Ｆ，ｔ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）．ＩＲ（薄
いフィルム）：３３０３（ｂｒ）；１７３０，１６３４
（ｂｒ）。実施例４２ ３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルアミノ
−１−フルオロ−６−グアニジノ−２−ヘキサノン ３
−タート−ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロ−
６−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル
−サルフォニル）グアニジノ−２−ヘキサノン（Ｂｏｃ
−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）ＣＨ2Ｆ；０．７５ｇ，１．４９ｍ
ｍｏｌ）を、酢酸にＨＢｒを溶かして得た３０％溶液で
室温にて３時間処理した。このオレンジ油を次いで激し
い攪拌を行いながらエーテル（２００ｍｌ）に加え、さ
らに５分間攪拌し、そして濾過した。得られた固形分を
２０ｍｌの新鮮なエーテルで２回洗浄した。その固形分
をただちにポンプで一晩乾燥した。
【００６６】メタノール／氷浴で冷却したＺ−ＰｈｅＯ
Ｈ（０．４０９ｇ，１．３６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
ｍｌ）溶液に、ＮＭＭ（０．１５ｍｌ，１．３７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。次いで、ＩＢＣＦ（０．１７７ｇ、１．
３６７ｍｍｏｌ）を加えた。先に調製した固形分（ＨＢ
ｒ）2・ＡｒｇＣＨ2ＦをＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、こ
れを反応混合物に加えた。ＮＭＭ（０．１５ｍｌ，１．
３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５分間攪拌
し、そしてその溶媒を高空真下で除いた。残留物をｎ−
ブタノール（７０ｍｌ）中に溶解した。その溶液を１モ
ルのＨＣｌ（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２
５ｍｌ）そして塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を
ガラスウールプラグを通して濾過し、そして溶媒を留去
した。残留物を溶出液として２０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2を用い６−２３０メッシュのシリカを用いたクロマ
トグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を蒸留
してのち、固形生成物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから析出
させ、０．３２ｇ（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）ＣＨ2Ｆ
からでは３９％）のＺ−Ｐｈｅ−ＡｒｇＣＨ2Ｆ・ＨＢ
ｒを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７，７．
７５（ｍ，ＮＨ’ｓ）；７．２９（ａｒｏｍａｔｉｃｓ
＝ＮＨ’ｓ）；５．２６，４．８*（ＣＨ2Ｆ）；４．９
６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｏ）；４．５−４．０（ＣＨＮ
Ｈ’ｓ）；３．１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ）；２−１．
３（ＣＨ2ＣＨ2−ｇｕａｎｉｄｉｎｏ）．19Ｆ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：−２２７．５１，−２２８．０５（２
ｘｔ，４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ；Ａｒｇ 残基でのジアステ
レオマーもしくは水素結合効果）。実施例４３ ３−タート−ブトキシカルボニルフェニルアラニルグリ
シルロイシル−アミノ−１−フルオロ−５−メチル−２
−ヘキサノン Ｂｏｃ−ＬｅｕＣＨ2Ｆ（１．５３ｇ，
６．１９ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍｌ）溶液に、エ
ーテル（２０ｍｌ）の塩化水素ガスの飽和溶液を加え
た。その混合物を激しく攪拌した。１５分以内に沈澱物
が生じた。１時間後、その混合物を濾過した。固形分を
３０ｍｌのエーテルで２回洗浄し、そしてポンプで一晩
乾燥した。その濾液からもさらに生成物を得て、結局、
０．６０ｇ（５４％）のＬｅｕＣＨ2Ｆハイドロクロラ
イドを得た。
【００６７】Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＯＨ（適
当量のアミノ酸ベンジルエステルの混合無水物のカップ
リングそしてその後の水素化分解を駆使した数ステップ
を経て合成した；０．７６２ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして−２０℃に冷却し
た。ＮＭＭ（０．１８６ｍｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加
え、次いでＩＢＣＦ（０．２１９ｍｌ，１．６９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。５分後、ＨＣｌ・ＬｅｕＣＨ2Ｆ（０．
３１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解
した。この溶液にＮＭＭ（０．１８６ｍｌ，１．６９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を約１５秒間うず巻き流
に攪拌し、そして上記混合無水物溶液に加えた。４５分
後、１モルＨＣｌ（２０ｍｌ）で反応を止め、３０ｍｌ
エチルアセテートで３回抽出し、得られた有機物を集め
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）および塩水（２０
ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、そして
蒸留した。得られた濃オイルを次いでエーテル／ＣＨ2
Ｃｌ2（混合比１：１，２０ｍｌ）に溶解した。これに
ヘキサン（５０ｍｌ）を加えた。１日経過後、上澄液を
不純物のまじった生成物からデカンテーションで分離
し、蒸留して乾燥し、０．１４ｇのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−ＬｅｕＣＨ2Ｆを得た。
【００６８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７−７．
４（３Ｈ，ｍ*，ｐｅｐｔｉｄｅＮＨ’ｓ）；７．２３
（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；５．４９（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ，ＮＨ−Ｂｏｃ）；５．３６，４．８９（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊcｆ＝４７Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ）；４．８−４．２
（３Ｈ，ｍ*，ＣＨＮＨ（Ｐｈｅ，Ｌｅｕ），ＣＨＣＯ
ＣＨ2Ｆ）；３．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ）；３．３
−２．８（２Ｈ，２ｘｄｄ，ＣＨ2Ｐｈ）；１．６５
（６Ｈ，２ｘＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）；１．３７（９
Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；０．９１（１２Ｈ，２ｘ（Ｃ
Ｈ3）2）．19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−２３２．１
（１Ｆ，ｔ，ＣＨ2Ｆ）．ＩＲ（薄いフィルム）：３２
９２，１７５０−１６４０（ｂｒ）。
【００６９】上記結果はこの方法が多様性を有しかつ官
能性に許容度のあることを反映している。特記すべきは
アスパラギン酸エントリー（１ｇ）であり、そこでは分
離β−カルボン酸がフルオロメチルケトン部分で環化し
てハイドロキシラクトン形状になる。このことは、ＮＭ
Ｒにより測定されたように、明らかにｐＨ依存性環状化
である。
【００７０】要約すれば、−ＣＨ2Ｆ官能基を導入する
この新規方法が提供され、その方法はフルオロメチル化
のための他の方法に通常は関係しない穏和な条件を必要
とする。収量は概して良好〜秀逸の範囲にあり、生成物
はたいていの場合にクロマトグラフィーを使った精製工
程を必要とせずに得られる。それゆえ、得られたこれら
生成物は酵素インヒビターとしての使用の可能性を持っ
て、ペプチドフルオロメチルケトンに変換され得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 307/33 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｑ (71)出願人 591047497 6747 Ｓｉｅｒｒａ Ｃｏｕｒｔ， Ｄｕ ｂｌｉｎ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 94568， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式のフルオロマロン酸マグネシウム： 【化１】 ここで、Ｘは−Ｏ−もしくは−Ｓ−、そしてＲ’は水素
    化分解で開裂可能な基である。
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