JP2000212150A - （ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents
（ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルのシアノ化による（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造
を高収率で且つ経済的に行う方法の提供。 【解決手段】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルを製造する際、原料として、シ
アノ化反応液中の含有量が５．０重量％以下となる量の
有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルの濃縮液を用いる。
低級アルキルエステルのシアノ化による（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造
を高収率で且つ経済的に行う方法の提供。 【解決手段】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルを製造する際、原料として、シ
アノ化反応液中の含有量が５．０重量％以下となる量の
有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルの濃縮液を用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化して
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法の改良に関する。本発明により
得られる（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルは、種々の医薬中間体として有用であ
り、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａリダクターゼ（通常「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記さ
れる）の阻害剤〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フ
ルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（２：１）の重要な中間体として用いること
ができる。
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化して
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法の改良に関する。本発明により
得られる（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルは、種々の医薬中間体として有用であ
り、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａリダクターゼ（通常「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記さ
れる）の阻害剤〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フ
ルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（２：１）の重要な中間体として用いること
ができる。
【０００２】
【従来の技術】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステル類の製造法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩一水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９）やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブロ
モ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキル等の保護基で保護してから、ジメチル
スルホキシド中で青酸ナトリウムを反応せしめる方法
（米国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテン
から得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ルにルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉
水素化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１
１５５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化
剤との反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公
報）等が知られている。
酸低級アルキルエステル類の製造法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩一水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９）やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブロ
モ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキル等の保護基で保護してから、ジメチル
スルホキシド中で青酸ナトリウムを反応せしめる方法
（米国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテン
から得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ルにルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉
水素化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１
１５５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化
剤との反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公
報）等が知られている。
【０００３】以上のような報告例のうち、前者の方法は
原料として光学活性体を使用し、複数の反応を経た後に
水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工程数が多く
工業的製法とは言えない。また、後者の方法は、不斉水
素化反応によって得られた原料の光学純度が約９２％ｅ
ｅと低いため、高い光学純度を要求される医薬中間体と
して使用するためには、生成物をシアノ化反応液から有
機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去し、得られた
残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度を向上させる
必要がある。
原料として光学活性体を使用し、複数の反応を経た後に
水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工程数が多く
工業的製法とは言えない。また、後者の方法は、不斉水
素化反応によって得られた原料の光学純度が約９２％ｅ
ｅと低いため、高い光学純度を要求される医薬中間体と
して使用するためには、生成物をシアノ化反応液から有
機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去し、得られた
残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度を向上させる
必要がある。
【０００４】これらの方法とは別に、ジケテンから得ら
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。単離された
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、前述のシアノ化反応例に倣い、水酸基を
保護した上でジメチルスルホキシド中でシアノ化反応を
行うか、そのまま非プロトン性溶媒中でシアノ化反応を
行うことにより、または、そのまま他の溶媒中でシアノ
化反応を行うことにより（特表平７−５００１０５号公
報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルが得られる。
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。単離された
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、前述のシアノ化反応例に倣い、水酸基を
保護した上でジメチルスルホキシド中でシアノ化反応を
行うか、そのまま非プロトン性溶媒中でシアノ化反応を
行うことにより、または、そのまま他の溶媒中でシアノ
化反応を行うことにより（特表平７−５００１０５号公
報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルが得られる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】微生物による不斉還元
反応により、優れた光学純度の（Ｓ）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが得られる
が、これを更にシアノ化反応に供する場合、従来法で
は、前述したように、原料エステルとしては、水系反応
液から有機溶媒を用いて抽出した抽出液から再び有機溶
媒を除去して単離したものを用いていた。
反応により、優れた光学純度の（Ｓ）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが得られる
が、これを更にシアノ化反応に供する場合、従来法で
は、前述したように、原料エステルとしては、水系反応
液から有機溶媒を用いて抽出した抽出液から再び有機溶
媒を除去して単離したものを用いていた。
【０００６】一方、工業的見地から従来法における各操
作内容を検討した結果、抽出液から有機溶媒を完全に除
去せずに、その濃縮液をそのままシアノ化反応の原料と
して使用する方法が考えられる。しかしながら、濃縮液
をそのまま使用する方法は、予め単離した原料を用いた
場合に比べて、目的物の収率が安定せず、むしろ大きく
変動するという問題点がある。
作内容を検討した結果、抽出液から有機溶媒を完全に除
去せずに、その濃縮液をそのままシアノ化反応の原料と
して使用する方法が考えられる。しかしながら、濃縮液
をそのまま使用する方法は、予め単離した原料を用いた
場合に比べて、目的物の収率が安定せず、むしろ大きく
変動するという問題点がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる事
情に鑑み鋭意検討した結果、原料として濃縮液を用いて
も、シアノ化反応液中の有機溶媒の含有量を特定の範囲
内に限定することにより、目的物が高収率で且つ安定し
て得られることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
情に鑑み鋭意検討した結果、原料として濃縮液を用いて
も、シアノ化反応液中の有機溶媒の含有量を特定の範囲
内に限定することにより、目的物が高収率で且つ安定し
て得られることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】即ち、本発明の要旨は、（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性
溶媒の存在下、シアノ化反応に付して（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造す
る際、原料として、シアノ化反応液中の含有量が５．０
重量％以下となる量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃縮
液を用いることを特徴とする（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法、にあ
る。
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性
溶媒の存在下、シアノ化反応に付して（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造す
る際、原料として、シアノ化反応液中の含有量が５．０
重量％以下となる量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃縮
液を用いることを特徴とする（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法、にあ
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明は、（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒
の存在下でシアノ化して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する際に、原料
として、シアノ化反応液中の含有量が５．０重量％以
下、好ましくは４．０重量％以下、より好ましくは３．
０重量％以下となる量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃
縮液を用いることを特徴とする。
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒
の存在下でシアノ化して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する際に、原料
として、シアノ化反応液中の含有量が５．０重量％以
下、好ましくは４．０重量％以下、より好ましくは３．
０重量％以下となる量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃
縮液を用いることを特徴とする。
【００１０】ここで、シアノ化反応液中の含有量が５．
０重量％以下となる量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃
縮液とは、例えば、微生物を用いて製造された（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルをその反応生成液から有機溶媒を用いて抽出し、次い
でその抽出液から有機溶媒を所定の含有量となるように
除去して得られたものを指す。
０重量％以下となる量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃
縮液とは、例えば、微生物を用いて製造された（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルをその反応生成液から有機溶媒を用いて抽出し、次い
でその抽出液から有機溶媒を所定の含有量となるように
除去して得られたものを指す。
【００１１】本発明の原料である（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、炭素数
１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状のアルキ
ルエステルであり、その具体例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステ
ル等が挙げられる。また、ハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等が用いられるが、これらの中、塩素が好ま
しい。
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、炭素数
１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状のアルキ
ルエステルであり、その具体例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステ
ル等が挙げられる。また、ハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等が用いられるが、これらの中、塩素が好ま
しい。
【００１２】これらの（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルはそれぞれ対応する４
−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルを微生物で
不斉還元し、遠心分離等による除菌後、水系反応液から
有機溶媒で抽出して取り出すことができる。抽出に使用
する有機溶媒としては、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢
酸エステル類、塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、トルエンやベンゼン等の芳香族炭化水
素類、メチルイソブチルケトン等のケトン類又はジエチ
ルエーテルやジブチルエーテル等のエーテル類等が挙げ
られるが、これらの中、実質的に水不溶性のものが好ま
しい。なお、これらの混合物を用いることもできる。
ロキシ酪酸低級アルキルエステルはそれぞれ対応する４
−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルを微生物で
不斉還元し、遠心分離等による除菌後、水系反応液から
有機溶媒で抽出して取り出すことができる。抽出に使用
する有機溶媒としては、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢
酸エステル類、塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、トルエンやベンゼン等の芳香族炭化水
素類、メチルイソブチルケトン等のケトン類又はジエチ
ルエーテルやジブチルエーテル等のエーテル類等が挙げ
られるが、これらの中、実質的に水不溶性のものが好ま
しい。なお、これらの混合物を用いることもできる。
【００１３】有機溶媒の使用量は、生成物の抽出が充分
に行える量を使用する必要があり、一般的に微生物を用
いた不斉還元反応液中の目的生成物の濃度が３〜５重量
％程度であることから、不斉還元反応液と同量の有機溶
媒を使用すると仮定した場合、有機溶媒の使用量は、目
的生成物の２０〜３５倍となる。従って、濃縮工程では
多量の有機溶媒を留去することになるが、濃縮液をシア
ノ化反応に供する際、シアノ化反応時の全重量に対する
有機溶媒の重量比が５．０重量％以下、好ましくは４．
０重量％以下、更に好ましくは３．０重量％以下となる
まで、充分に濃縮を行う。抽出液から有機溶媒を留去し
て濃縮する方法としては、一般的な撹拌下の加温による
留去を行うことができ、減圧下で実施するならばより効
率的に行うことができる。留去時の温度や減圧度は、使
用する溶媒によって適宜に選択される。
に行える量を使用する必要があり、一般的に微生物を用
いた不斉還元反応液中の目的生成物の濃度が３〜５重量
％程度であることから、不斉還元反応液と同量の有機溶
媒を使用すると仮定した場合、有機溶媒の使用量は、目
的生成物の２０〜３５倍となる。従って、濃縮工程では
多量の有機溶媒を留去することになるが、濃縮液をシア
ノ化反応に供する際、シアノ化反応時の全重量に対する
有機溶媒の重量比が５．０重量％以下、好ましくは４．
０重量％以下、更に好ましくは３．０重量％以下となる
まで、充分に濃縮を行う。抽出液から有機溶媒を留去し
て濃縮する方法としては、一般的な撹拌下の加温による
留去を行うことができ、減圧下で実施するならばより効
率的に行うことができる。留去時の温度や減圧度は、使
用する溶媒によって適宜に選択される。
【００１４】シアノ化剤としては、例えばアルカリ金属
シアン化物、アルカリ土類金属シアン化物が用いられ
る。中でも、一般的なシアン化物である青酸ナトリウム
や青酸カリウムが用いられ、安価な青酸ナトリウムが好
適に用いられる。シアノ化反応の際に用いられる水性溶
媒とは、水、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド等の酸アミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、等のような水溶性有機溶媒及び水と水溶性有機溶
媒との混合物を指す。これらの中、水は安価であり、水
への溶解度が低い有機溶媒によりシアノ化反応生成物の
抽出が可能になるので好適である。シアノ化反応の温度
は、２０℃から溶媒の沸点の範囲で生産効率を考慮して
適宜選択されるが、水溶媒の場合には７０℃から還流温
度が好ましい。シアノ化反応の好適な実施形態は、
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルの濃度が、５〜４０重量％になるように水を
添加し、約８５℃に昇温後、撹拌下に青酸ナトリウム等
のシアノ化剤水溶液を８５〜９０℃の温度範囲で、連続
又は間欠的に滴下して行われる。反応は比較的早く進行
するが、滴下終了後、０〜１０時間の範囲で熟成しても
よい。熟成終了後、室温まで冷却し、ガスクロマトグラ
フィーや液体クロマトグラフィー等での分析によりシア
ノ化生成物を分析する。
シアン化物、アルカリ土類金属シアン化物が用いられ
る。中でも、一般的なシアン化物である青酸ナトリウム
や青酸カリウムが用いられ、安価な青酸ナトリウムが好
適に用いられる。シアノ化反応の際に用いられる水性溶
媒とは、水、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド等の酸アミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、等のような水溶性有機溶媒及び水と水溶性有機溶
媒との混合物を指す。これらの中、水は安価であり、水
への溶解度が低い有機溶媒によりシアノ化反応生成物の
抽出が可能になるので好適である。シアノ化反応の温度
は、２０℃から溶媒の沸点の範囲で生産効率を考慮して
適宜選択されるが、水溶媒の場合には７０℃から還流温
度が好ましい。シアノ化反応の好適な実施形態は、
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルの濃度が、５〜４０重量％になるように水を
添加し、約８５℃に昇温後、撹拌下に青酸ナトリウム等
のシアノ化剤水溶液を８５〜９０℃の温度範囲で、連続
又は間欠的に滴下して行われる。反応は比較的早く進行
するが、滴下終了後、０〜１０時間の範囲で熟成しても
よい。熟成終了後、室温まで冷却し、ガスクロマトグラ
フィーや液体クロマトグラフィー等での分析によりシア
ノ化生成物を分析する。
【００１５】このシアノ化反応生成液に脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素を加えて、
目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステル及び未反応の原料（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを抽出
し、次いで蒸留により目的物を単離することができる。
素、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素を加えて、
目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステル及び未反応の原料（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを抽出
し、次いで蒸留により目的物を単離することができる。
【００１６】
【実施例】以下、実施例により、本発明を詳細に説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、これらの実
施例に限定されるものではない。 （実施例１）冷却装置付きの還流凝縮器を接続したガラ
ス製反応容器に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステル１５０ｇと抽出に用いた酢酸エチル
１７ｇを含む抽出有機溶媒の濃縮液１７２ｇ及び水４５
０ｇを添加し、撹拌しながら約８５℃に昇温後、青酸ナ
トリウム５７ｇと水１５０ｇからなる溶液を１時間に亘
って８５〜９０℃の温度範囲で連続して添加し、更に８
５〜９０℃の温度範囲で１時間の熟成を行った後、室温
まで冷却した。全反応液重量中に含まれる酢酸エチルの
量は２．１重量％に相当する。ガスクロマトグラフィー
にて分析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステルが７１ｇ含まれていた。シアノ化
反応収率は５０．５％であった。
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、これらの実
施例に限定されるものではない。 （実施例１）冷却装置付きの還流凝縮器を接続したガラ
ス製反応容器に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステル１５０ｇと抽出に用いた酢酸エチル
１７ｇを含む抽出有機溶媒の濃縮液１７２ｇ及び水４５
０ｇを添加し、撹拌しながら約８５℃に昇温後、青酸ナ
トリウム５７ｇと水１５０ｇからなる溶液を１時間に亘
って８５〜９０℃の温度範囲で連続して添加し、更に８
５〜９０℃の温度範囲で１時間の熟成を行った後、室温
まで冷却した。全反応液重量中に含まれる酢酸エチルの
量は２．１重量％に相当する。ガスクロマトグラフィー
にて分析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステルが７１ｇ含まれていた。シアノ化
反応収率は５０．５％であった。
【００１７】（実施例２）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルエステル１５０ｇと酢酸エチル２７
ｇを含む濃縮液１８２ｇを用いた他は、実施例１と同様
に操作を行った。全反応液重量中に含まれる酢酸エチル
の量は３．２重量％に相当する。分析の結果、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルが６９
ｇ含まれていた。シアノ化反応収率は４９％であった。
ドロキシ酪酸エチルエステル１５０ｇと酢酸エチル２７
ｇを含む濃縮液１８２ｇを用いた他は、実施例１と同様
に操作を行った。全反応液重量中に含まれる酢酸エチル
の量は３．２重量％に相当する。分析の結果、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルが６９
ｇ含まれていた。シアノ化反応収率は４９％であった。
【００１８】（実施例３）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルエステル１５０ｇと酢酸エチル３９
ｇを含む濃縮液１９４ｇを用いた他は、実施例１と同様
に操作を行った。全反応液重量中に含まれる酢酸エチル
の量は４．６重量％に相当する。分析の結果、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルが６６
ｇ含まれていた。シアノ化反応収率は４７％であった。
ドロキシ酪酸エチルエステル１５０ｇと酢酸エチル３９
ｇを含む濃縮液１９４ｇを用いた他は、実施例１と同様
に操作を行った。全反応液重量中に含まれる酢酸エチル
の量は４．６重量％に相当する。分析の結果、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルが６６
ｇ含まれていた。シアノ化反応収率は４７％であった。
【００１９】（比較例１）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルエステル１５０ｇと酢酸エチル６６
ｇを含む濃縮液２２１ｇを用いた他は、実施例１と同様
に操作を行った。全反応液重量中に含まれる酢酸エチル
の量は７．５重量％に相当する。分析の結果、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルが５８
ｇ含まれていた。シアノ化反応収率は４１％であった。
ドロキシ酪酸エチルエステル１５０ｇと酢酸エチル６６
ｇを含む濃縮液２２１ｇを用いた他は、実施例１と同様
に操作を行った。全反応液重量中に含まれる酢酸エチル
の量は７．５重量％に相当する。分析の結果、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルが５８
ｇ含まれていた。シアノ化反応収率は４１％であった。
【００２０】
【発明の効果】本発明によれば、（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのシアノ化
による（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの製造において、少量の有機溶媒を含む
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルの濃縮液を用いることにより、目的物を収率
の低下を来すことなく、且つ経済的に製造することがで
きる。
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのシアノ化
による（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの製造において、少量の有機溶媒を含む
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルの濃縮液を用いることにより、目的物を収率
の低下を来すことなく、且つ経済的に製造することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 土定 秀隆 北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱 化学株式会社黒崎事業所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC54 AC81 AD16 BB12 BB14 BB15 BB16 BB17 BB20 BB21 BB31 BC30 BE90
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルを製造する際、原料として、シ
アノ化反応液中の含有量が５．０重量％以下となる量の
有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルの濃縮液を用いることを特徴
とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの製造方法。 - 【請求項２】 有機溶媒が、酢酸エステル類、ハロゲン
化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類又はエーテ
ル類であることを特徴とする請求項１に記載の製造方
法。 - 【請求項３】 水性溶媒が、水と、アルコール類、酸ア
ミド類又はニトリル類との混合物であることを特徴とす
る請求項１又は２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 シアノ化剤が、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属のシアン化物であることを特徴とする請求項
１ないし３のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項５】 前記濃縮液が、微生物を用いて製造され
た（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
キルエステルをその反応生成液から有機溶媒を用いて抽
出し、次いで抽出液から有機溶媒を所定の含有量となる
ように除去して得られたものであることを特徴とする請
求項１ないし４のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01673199A JP3983407B2 (ja) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01673199A JP3983407B2 (ja) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212150A true JP2000212150A (ja) | 2000-08-02 |
| JP3983407B2 JP3983407B2 (ja) | 2007-09-26 |
Family
ID=11924420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01673199A Expired - Lifetime JP3983407B2 (ja) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3983407B2 (ja) |
-
1999
- 1999-01-26 JP JP01673199A patent/JP3983407B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3983407B2 (ja) | 2007-09-26 |
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