JP2000159888A

JP2000159888A - 共重合体及びその製造方法

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Publication number: JP2000159888A
Application number: JP10365089A
Authority: JP
Inventors: Norimasa Shinoda; 法正篠田; Yukiko Aso; 夕紀子麻生; Hiroaki Tamaya; 玉谷　　弘明
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2000-06-13
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: JP3984384B2

Abstract

(57)【要約】【課題】徐放性薬剤に有用で、薬剤が熱分解しない低
温度で軟化・溶融し、常温ではべたつきの無い固体であ
り、各種溶媒に溶解する新規共重合体及びその製造方法
を提供する。【解決手段】式（１）のコハク酸イミド単位と、式
（２）のヒドロキシカルボン酸単位とを併せ持ち、Ｍｗ
１０００以上１０万以下の共重合体、及び、アスパラギ
ン酸と環状エステル化合物との混合物を加熱する重合工
程を含む共重合体の製造方法。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、例えば、徐放性薬
剤の基材として有用な新規化合物である、コハク酸イミ
ド単位及び／又はアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び
／又はグリコール酸単位とを併せ持つ共重合体及びその
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、生体吸収性高分子を、ＤＤＳ
（ドラッグデリバリーシステム）に応用するアプロ
ーチがある。ＤＤＳとは、生体吸収性高分子を基材とし
て、適当な方法により薬剤を徐放化するシステムであ
る。

【０００３】ここで、適当な方法の具体例としては、生
体吸収性高分子と薬剤をブレンドする方法、薬剤を生体
吸収性高分子によりマイクロカプセル化する方法、生体
吸収性高分子に薬剤を固定化する方法等を挙げることが
できる。

【０００４】このような生体吸収性高分子の具体例とし
ては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧ
Ａ）等のポリα−ヒドロキシ酸を挙げることができる。

【０００５】例えば、特開昭６２−６４８２４号公報に
は、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド（ＧＬ
Ｄ）と、乳酸の環状二量体であるラクチド（ＬＴＤ）と
を開環共重合させることにより、徐放性薬剤の基材とし
て有用な低分子量、多分散性の乳酸−グリコール酸共重
合体（ＰＬＧＡ）を得る方法が開示されている。

【０００６】一方、上記のようなＤＤＳにおいて、生体
吸収性高分子を徐放性薬剤の基材として用いた場合の薬
剤の徐放挙動は、薬剤と生体吸収性高分子との独特な相
互作用によって多様に変化することが知られている。し
たがって、近年、種々の構造の薬剤を徐放化したいとい
う要望があるが、基材としての生体吸収性高分子を、Ｐ
ＬＧＡ等の既存のポリマーから選択するだけでは、所望
とする徐放速度、徐放期間、徐放ｐＨ等を発現するＤＤ
Ｓを設計することが困難な場合が多い。

【０００７】このような技術的背景から、徐放性薬剤の
基材として、新規な生体吸収性高分子材料が望まれてき
た。

【０００８】また、マイクロスフェアやマイクロカプセ
ル等の徐放性製剤を製造する際、従来から用いられてい
るエマルジョン法では、有機溶媒を使用するので溶媒除
去工程を必要とし、製剤中の残存溶媒が実質的に問題無
いレベルであることをバリデーションする必要があっ
た。

【０００９】このため、ポリマーを熱溶融して薬剤と混
合することにより、無溶剤で製剤化したいという要望も
ある。しかし、例えば光学活性なＰＬＡは融点が１６０
〜１８０℃であり、この温度で溶融させると薬剤が熱分
解してしまうという問題がある。ＰＬＡの分子量を下げ
れば融点が低下するが、本発明者らの知見によれば、Ｐ
ＬＡは分子量２０００〜３０００程度で既に１２０℃以
上の融点をもち、一方、それ以下の分子量ではシロップ
状となり、マイクロスフェア化等の製剤化が困難であ
る。したがって、医療材料の中でも特に徐放性薬剤の基
材用として用いる生体吸収性高分子として、低融点のも
のが望まれてきた。

【００１０】Ganpat L. Jainらは、乳酸とアスパラギン
酸とのある種のランダム共重合体について開示している
（Ganpat L. Jainら、Makromol.Chem., 182巻, 2557-25
61,1981年）。ここでJainらは、アスパラギン酸と乳酸
とを２：１〜０．５：１の比で、減圧条件下、１５０℃
で５時間脱水重縮合させ、アスパラギン酸：乳酸＝９：
１〜１．７７：１である、乳酸−アスパラギン酸共重合
体を得る技術を開示している。

【００１１】しかしながら、この技術により乳酸とアス
パラギン酸を共重合すると、分子量分布が広く、低分子
量のランダムコポリマーしか得られず、収率が低い。し
かも、このポリマーは融点が高く、従って溶融加工成形
性に乏しく、医療材料として用いるのには制限がある。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、例え
ば徐放性薬剤の基材として好適であり、具体的には、Ｄ
ＤＳで使用しようとする薬剤が熱分解しないような低い
温度範囲で軟化又は溶融し、かつ常温（例えば２５℃、
あるいは４０℃未満）ではべたつきの無い固体であり、
幅広い種類の溶媒に溶解する新規共重合体及びその製造
方法を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、ラクチドやグリ
コリド等と共にアスパラギン酸を加熱、重合させること
により、構造中にヒドロキシカルボン酸単位とコハク酸
イミドとを併せ持つ新規な生体吸収性共重合体が得ら
れ、この共重合体は常温で固体で、かつ１００℃以下で
溶融すること、幅広い溶媒に溶解すること、特異な加水
分解挙動を示すことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【００１４】すなわち本発明は、繰り返し構造単位とし
て、下記構造式（１）で表されるコハク酸イミド単位
と、

【００１５】

【化１４】

【００１６】下記構造式（２）で表されるヒドロキシカ
ルボン酸単位と

【００１７】

【化１５】（式中、Ｒはメチル基又は水素原子である。）を併せ持
つ、重量平均分子量１０００以上１０万以下の共重合体
である。

【００１８】さらに本発明は、アスパラギン酸と環状エ
ステル化合物との混合物を加熱して、繰り返し構造単位
としてコハク酸イミド単位とヒドロキシカルボン酸単位
とを併せ持つ共重合体を得る重合工程を含む共重合体の
製造方法である。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、本発明の好適な実施形態に
ついて説明する。

【００２０】繰り返し構造単位として、少なくともコハ
ク酸イミド単位とヒドロキシカルボン酸単位とを併せ持
つ本発明の共重合体の構造は、例えば、核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトル測定や赤外吸収（ＩＲ）スペクトル測
定等の公知の分析手法によって確認することができる。

【００２１】例えば、ＩＲスペクトル測定では、コハク
酸イミド単位のカルボニル結合と同時に、乳酸単位及び
／又はグリコール酸単位のカルボニル結合の特徴的な吸
収がみられる。

【００２２】また例えば、ＮＭＲスペクトル測定では、
コハク酸イミド単位のメチレンプロトンやメチンプロト
ンに由来するピークと同時に、乳酸単位のメチルプロト
ンやメチンプロトン、及び／又はグリコール酸単位のメ
チレンプロトンに由来するピークが明確に確認できる。
高分解能のＮＭＲ測定装置を用いれば、わずかながら、
アミド基のプロトンや、アミド基に隣接するメチンプロ
トンに由来するピークや、その他、枝分かれや連鎖シー
ケンス（コハク酸イミド単位、アスパラギン酸単位、乳
酸及び／又はグリコール酸単位との隣接基関与）による
ピーク等の細かなピークが認められる。

【００２３】本発明の共重合体の代表的な例は、当該高
分子化学分野においてブロックポリマー、グラフトポリ
マー、グラフトブロックポリマー、又はハイパーブラン
チ(hyper branched)ポリマーと呼ばれる高次構造をもつ
共重合体である。より具体的には、繰り返し構造単位と
して主にコハク酸イミド単位をもつポリコハク酸イミド
セグメントと、繰り返し構造単位としてヒドロキシカル
ボン酸単位をもつポリヒドロキシカルボン酸セグメント
とが、ブロック状及び／又は枝分かれ状につながった構
造をもつ共重合体である。

【００２４】本発明のブロックポリマー、グラフトポリ
マー、グラフトブロックポリマー、又はハイパーブラン
チポリマーは、下記構造式（３）で表されるポリコハク
酸イミドセグメントと、

【００２５】

【化１６】（式中、ｍは１以上１００以下の整数である。）

【００２６】下記構造式（４）で表されるポリヒドロキ
シカルボン酸セグメントと

【００２７】

【化１７】（式中、Ｒはメチル基又は水素原子であり、ｎは１以上
１０００以下の整数である。）を併せ持ち、コハク酸イ
ミド単位の割合が１〜３３モル％であり、ヒドロキシカ
ルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％である共重合体
であることが好ましい。

【００２８】また、本発明の共重合体の一例として、下
記構造式（1２）で表される構造をもつポリマーが挙げ
られる。

【００２９】

【化１８】（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない
０又は正の整数であり、ｑは１以上の整数であり、（ｐ
＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは水素
原子又はメチル基である。）

【００３０】この場合、基本的に、コハク酸イミド単位
がつながったポリコハク酸イミド連鎖、ヒドロキシカル
ボン酸がつながったポリヒドロキシカルボン酸連鎖は、
それぞれブロック性をもち、共重合体の分子中のセグメ
ントとして存在する。

【００３１】さらに、本発明の共重合体は、そのポリコ
ハク酸イミドセグメント中の一部のコハク酸イミド単位
が開環していてもよい。この場合、この共重合体は、下
記構造式（５）で表されるＡセグメントと、

【００３２】

【化１９】（式中、ｘは１以上１００以下の整数である。）

【００３３】下記構造式（６）で表されるＢセグメント
と、

【００３４】

【化２０】（式中、ｙは０又は１００以下の正の整数であり、Ｍは
金属又は水素原子である。）

【００３５】下記構造式（７）で表されるＣセグメント
と

【００３６】

【化２１】（式中、ｚは４以上１０００以下の整数であり、Ｒはメ
チル基又は水素原子である。）を併せ持つ枝分かれ状共
重合体であることが好ましい。

【００３７】また、本発明の共重合体は、そのポリコハ
ク酸イミドセグメント中に、下記構造式（９）又は（１
０）のような構造のアスパラギン酸単位が混在していて
もよい。

【００３８】

【化２２】

【００３９】

【化２３】（両式中、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは０又は１０００以下の正
の整数であり、Ｒはメチル基又は水素原子である。）

【００４０】また、分子鎖末端のカルボキル基は必ずし
もＣＯＯＨ基である必要はない。例えば、アルカリ金
属、アルカリ土類金属やアミン等の塩基との塩を形成し
ていてもよい。

【００４１】本発明の共重合体の分子量については、物
性等を考慮し、その重量平均分子量は１０００以上1０
万以下である。

【００４２】本発明の共重合体の共重合組成について
は、コハク酸イミド単位の割合が１〜３３モル％であ
り、ヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モル
％であることが好ましい。また、少なくとも一部のコハ
ク酸イミド単位が開環している場合は、下記構造式（１
１）で表されるアスパラギン酸由来の構造を含む単位の
割合が１〜３３モル％であり、

【００４３】

【化２４】ヒドロキシカルボン酸単位が６７〜９９モル％であるこ
とが好ましい。この構造式（１１）で表されるアスパラ
ギン酸由来の構造を含む単位は、コハク酸イミド単位
と、これを開環した後のポリアスパラギン酸単位とを総
称するものである。

【００４４】次に、本発明の共重合体の製造方法につい
て述べる。

【００４５】本発明に係る共重合体の製造方法の一つ
は、アスパラギン酸と、環状エステル化合物との混合物
を加熱することを特徴とする。

【００４６】使用するアスパラギン酸は、光学活性のＬ
−体やＤ−体であっても、ＤＬ−体であってもよい。高
分子量の共重合体を得るためには、好ましくは、フマル
酸やマレイン酸等の不純物の含有量が１重量％以下の高
純度のものが好ましい。

【００４７】使用する環状エステル化合物は、ヒドロキ
シカルボン酸が脱水環化した化合物であり、好ましく
は、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、プロピオ
ラクトン、ブチロラクトン、バレロラクトンであり、特
に好ましくはラクチド及びグリコリドである。ラクチド
としては、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチ
ド、ラセミ体のラクチドのいずれも使用することができ
る。

【００４８】使用する環状エステル化合物にはヒドロキ
シ酸や水分が含まれていてもよい。ただし、その量は、
環状エステル化合物に対して３０モル％以下であること
が好ましい。また、反応の際、反応速度や生成共重合体
分子量調節を目的として、環状エステル化合物に対して
所定量のヒドロキシ酸や水、アルコール類を添加しても
良い。その量はやはり環状エステル化合物に対して３０
モル％以下であることが好ましい。

【００４９】アスパラギン酸に対する、環状エステル化
合物の仕込組成比が高すぎると、アスパラギン酸がポリ
マー中に取り込まれにくく、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧ
Ａ、ポリカプロラクトン等のポリヒドロキシカルボン酸
のみが生成しやすく、本発明の目的である共重合体を得
ることが困難になる。一方、アスパラギン酸の仕込組成
が高すぎると、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位の
ブロック連鎖長が伸長しにくく、好ましくない。かかる
点を考慮すると、アスパラギン酸と、環状エステル化合
物との仕込モル組成は、およそ１：１〜１：５０程度が
好ましい。

【００５０】本発明の製造方法では、反応時に触媒を使
用しなくとも、十分にポリマーを得ることが可能であ
る。ただし、反応時間の短縮や、生成ポリマーの高分子
量化を目的として、触媒を用いても良い。好ましい触媒
としては、例えば、錫や亜鉛、チタン等の金属類、オク
タン酸錫、四塩化錫等の金属塩化合物、有機酸、無機酸
等が挙げられる。

【００５１】反応温度の管理は重要である。反応工程全
体としては、１２０〜２３０℃の範囲内で加熱すること
が好ましい。ただし、反応初期には、アスパラギン酸か
らの脱水を促すため、少なくとも１４０℃以上の高温で
反応させることが好ましい。その温度は１６０〜２３０
℃がより好ましく、１８０℃〜２２０℃が特に好まし
い。反応の後半には、生成してきたポリマーの分解を抑
制するために、反応初期よりも温度を下げることが好ま
しい。その温度は１２０℃〜２００℃がより好ましい。

【００５２】本発明の製造方法における重合反応機構
は、従来から知られている、アスパラギン酸と乳酸及び
／又はグリコール酸とを加熱脱水する方法（以降「直接
脱水縮合法」という）の重合機構とは異なる。それは、
本発明の方法と従来の方法とでは、反応の進行状況、生
成ポリマー分子量、分子量分布、及び収率が異なること
からも容易に認識できる。

【００５３】以下、本発明における好適な実施態様とし
て、環状エステル化合物がラクチド及び／又はグリコリ
ドである場合を例に挙げて説明する。

【００５４】反応を始めた初期には、まず８０〜９０℃
付近に融点をもつグリコリド及び又はラクチドが溶融
し、融解しないアスパラギン酸粉末が浮遊しながら撹拌
されている状態である。やがて、加熱と共にアスパラギ
ン酸が脱水しながら重合し始める。アスパラギン酸の脱
水で生じた水によりラクチド及び／又はグリコリドが開
環し、開環して生じたヒドロキシ酸が他のラクチド及び
／又はグリコリドを開環させながら重合していく。やが
て、アスパラギン酸又はアスパラギン酸の重合体と、ラ
クチド及び／又はグリコリドの重合体との共重合が起こ
ることにより、粉末顆粒状だったアスパラギン酸又はア
スパラギン酸重合体が可溶化されて透明になり、反応溶
液が均一となる。次第に反応溶液の粘度が上昇してい
く。

【００５５】一方、アスパラギン酸と乳酸及び／又はグ
リコール酸とを反応させる直接脱水縮合法では、加熱を
始めた反応初期からすぐにアスパラギン酸が乳酸及び／
又はグリコール酸に溶解して、透明均一な溶液となる。
このため、アスパラギン酸同士が重合することなく、乳
酸及び／又はグリコール酸と共重合してしまい、ランダ
ム性の高い共重合体となる。

【００５６】本発明の製造方法において、アスパラギン
酸又はアスパラギン酸の重合体の大部分が消失して反応
溶液が均一になった後の反応後半では、反応系を減圧に
して脱水を促進することが好ましい。脱水を促進するた
め、水を共沸させる溶媒を加えて還流させ、流出液中か
ら水分を除去する方法をとっても良い。

【００５７】反応時間は、反応温度、触媒使用の有無や
所望とするポリマーの分子量によっても適宜決定される
が、およそ２時間〜１００時間程度である。

【００５８】反応終了後、反応混合物から生成ポリマー
を精製単離する場合、再沈澱法、分別沈澱法等の公知の
精製単離方法を用いることができる。例えば、反応混合
物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、水中に
投入して不溶のポリマー沈澱を濾過や遠心分離等により
回収することができる。本発明の製造方法は、直接脱水
縮合法に比べ、生成するポリマーの分子量が高く、分子
量分布も狭い。また、再沈澱等の精製によるポリマーの
回収率が高い。

【００５９】本発明に係る共重合体の一つは、アスパラ
ギン酸と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を
加熱することにより得られるポリマーであり、従来の直
接脱水縮合法で得られる共重合体とは構造が異なる。こ
の構造の違いは、公知の分析手法で確認できる。すなわ
ち、例えばＮＭＲスペクトルにおいて、強度の小さなピ
ークに違いがみられ、枝分かれの程度や、ブロック性に
おいて明かな違いが確認できるのである。

【００６０】また、両者の構造の違いは、その加水分解
挙動の違いとなって現れる。例えば、アスパラギン酸由
来単位とヒドロキシ酸由来単位との組成比が同じ１：５
の共重合体において、本発明の共重合体の場合は、体温
付近の温度で、人体と同じｐＨの水中において、比較的
速やかに（数時間から数十時間で）ポリマー全体が水溶
性となり、一旦消失するが、数日〜数十日にかけて再び
水不溶性となって沈澱を生じる。一方、直接脱水縮合法
で得られる共重合体の場合は、水溶性となる部分もある
が、数十日にわたって水不溶のポリマーが残存し続け
る。

【００６１】また、両者の構造の違いは、溶解性の差と
なっても現れる。さらに、分子量分布においても違いが
みられる。

【００６２】これらの構造の違いはとりもなおさず製造
方法の違いによる。本発明の共重合体の構造は、その独
特な製造方法に由来するものである。

【００６３】さらに本発明は、アスパラギン酸と、ラク
チド及び／又はグリコリドとの混合物を加熱することに
より得られるポリマーのコハク酸イミド単位を加水分解
により開環して得られる、繰り返し構造単位として、少
なくともアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグ
リコール酸単位とをもつ共重合体をも含む（以降、この
共重合体を「加水分解型共重合体」という）。この加水
分解型共重合体は、例えば一例として下記構造式（１
３）で表される構造を有する重合体である。

【００６４】

【化２５】（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない
０又は正の整数であり、ｑは０又は正の整数であり、
（ｐ＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは
水素原子又はメチル基であり、Ｍは金属又は水素原子で
ある。）

【００６５】構造式（１４）と構造式（１５）との違い
はイミド環の開環の有無である。加水分解の程度によっ
て、開環構造と未開環構造との組成比を変えることがで
き、そのいずれの組成比の共重合体も本発明の範囲内で
ある。

【００６６】本発明の共重合体の構造に含まれるアスパ
ラギン酸単位は、α−アミド型単量体単位及びβ−アミ
ド型単量体単位が混在し得るものであり、両者の比は特
に限定されない。

【００６７】加水分解型共重合体を製造する場合、上記
製造法で得られたコハク酸イミド単位をもつ共重合体を
水又は水易溶性溶媒と水との混合溶媒の中に懸濁又は溶
解させ、単に加温するか、アルカリ水溶液等を加えるこ
とによって製造すればよい。水易溶性溶媒とは、少なく
とも水を５重量％以上溶かすことのできる溶媒のこと
で、例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、
アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。アルカリを
加える場合、過剰のアルカリを加えすぎると共重合体の
分子量が低下するので注意が必要である。

【００６８】加水分解に用いるアルカリ水溶液には公知
のものが使用できる。例えば、水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸ナ
トリウム水溶液等が挙げられる。

【００６９】加水分解は酸性条件下では進みにくい。一
方強アルカリ条件下ではポリマー鎖の切断が起こりやす
く好ましくない。係る点を考慮すると、およそｐＨ６〜
１１の範囲であることが好ましい。

【００７０】一般に知られているＰＬＡやＰＬＧＡが数
千程度の低分子量のオリゴマーである場合、シロップ状
か、かなりベタつく固体であるのに対し、本発明の共重
合体は、低分子量でも室温（常温）でべたつきの少ない
固体であり扱い易い。ガラス転移点（Ｔｇ）は４０℃以
上（およそ４０〜６０℃程度）であり、比較的低温（例
えば１００℃以下）で容易に溶融する。しかも溶融粘度
は既存のＰＬＡやＰＬＧＡ等よりも低く、溶融して薬剤
を混合するのに都合がよい。

【００７１】本発明の共重合体は、種々の有機溶剤に容
易に溶解し、比較的低温で溶融成形が容易なため、マイ
クロスフェアやマイクロカプセル等とすることができ、
徐放性薬剤の基材用樹脂として有用である。

【００７２】すなわち、本発明の共重合体と、薬剤とか
ら構成される徐放性薬剤を得ることができる。この徐放
性薬剤は、共重合体により外相を構成し、内相として薬
剤を含むカプセル状の徐放性薬剤であってもよいし、本
発明の共重合体と薬剤との混合物で構成されるスフェア
状の形態を有するの徐放性薬剤であってもよい。

【００７３】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明の内容を詳細に
説明する。なお、実施例中に示した物性値等は以下のよ
うにして測定した。

【００７４】（１）ポリマーの重量平均分子量（Ｍ
ｗ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）試料をジメチルホルムアミドに溶解し（濃度０．５重量
％）、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー
（ＧＰＣ）により、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）
及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を求めた。標準物質には
ポリスチレンを用いた。

【００７５】（２）赤外吸収（ＩＲ）スペクトルポリマー試料粉体をＫＢｒ粉末とよく混合し、脱気しな
がら加圧することにより錠剤を成形し、ＦＴ−ＩＲ装置
（フーリエ変換型積算型赤外分光装置）にてスペクトル
を測定した。

【００７６】（３）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル重水素化ジメチルスルホキシドに試料を溶解し（濃度７
重量％）、核磁気共鳴測定装置を使用し、室温にてＨ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）およびＣ−ＮＭＲスペクトル
（１００ＭＨｚ）を測定した。

【００７７】（４）示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定示差走査型熱量計により、昇温速度１０℃／分で、−５
０℃〜２５０℃の温度範囲で測定した。

【００７８】（５）ポリマーの溶解性テストポリマー試料２００ｍｇを種々の溶媒２ｍｌ中に入れ、
４０〜５０℃に加温しながら撹拌し、再び室温まで冷却
してポリマーの溶解性を調べた。完溶、半溶、膨潤、不
溶の４段階で評価した。

【００７９】＜実施例１＞撹拌装置、脱気口をつけたガ
ラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１
モル）及びＬ−ラクチド２８．８ｇ（０．２モル）を装
入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸との
モル比は１：４になる。反応器を１８０℃のオイルバス
に浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、
不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱
を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅
し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から１時
間半後から、反応系を徐々に減圧にし、２時間後には１
ｍｍＨｇに達した。さらに２時間加熱を続けた後、反応
器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷
却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、
粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは６５００、Ｍｗ／Ｍｎは
７．４であった。

【００８０】このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解
した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収
することにより精製した。精製収率は８１％であった。
精製後のポリマーのＭｗは９４００、Ｍｗ／Ｍｎは１．
２２であった。

【００８１】得られた精製ポリマーのＩＲ測定を行った
ところ、３４２０ｃｍ^-1のブロードな吸収の他、３００
０ｃｍ^-1、２９５０ｃｍ^-1、１７２３ｃｍ^-1、１７２０
ｃｍ ^-1、１４６０ｃｍ^-1、１３９０ｃｍ^-1、１３６０ｃ
ｍ^-1、１２１０ｃｍ^-1、１１９０ｃｍ^-1、１１４０ｃｍ
^-1、１１００ｃｍ^-1、１０５０ｃｍ^-1に特徴的な吸収ピ
ークがみられた。

【００８２】精製ポリマーのＨ−ＮＭＲ測定を行ったと
ころ、１．３〜１．６ｐｐｍに乳酸単位のメチルプロト
ン、２．５〜３．３ｐｐｍにコハク酸イミド単位のメチ
レンプロトンに由来するピーク、５．０ｐｐｍ付近に乳
酸単位のメチンプロトンに由来するピーク、５．２ｐｐ
ｍ付近にコハク酸イミド単位のメチンプロトンに由来す
るピークが認められた。また、８．１〜８．８ｐｐｍに
構造式（１４）、（１５）のアミドプロトンに由来する
ピークが確認できた。

【００８３】

【化２６】

【００８４】

【化２７】

【００８５】また、４．６〜４．７ｐｐｍには、上記構
造式（１４）、（１５）のメチンプロトンに由来するピ
ークが確認できた。

【００８６】その他、Ｈ−ＮＭＲスペクトル中には、
１．０ｐｐｍ、３．７ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．２ｐ
ｐｍ、５．４ｐｐｍ、５．６ｐｐｍ、７．２ｐｐｍに、
ポリマー末端基や、枝分かれ部分に由来するピーク等
が、ピーク強度が小さいながらも存在した。

【００８７】ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアス
パラギン酸由来単位（アスパラギン酸単位とコハク酸イ
ミド単位）と乳酸単位との組成比は、１：３．９であっ
た。

【００８８】ＮＭＲスペクトルや、ＩＲスペクトルの解
析により、得られたポリマーの構造は概ね下記構造式
（１６）のようであると推定できた。

【００８９】

【化２８】（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは０又は正の整数である。）

【００９０】ただし、構造式（１８）中のコハク酸イミ
ド単位の一部は開環し、下記構造式（１７）又は（１
８）の構造となっているものが含まれると推定した。

【００９１】

【化２９】

【００９２】

【化３０】（両式中、ｍ、ｎは０又は正の整数である。）

【００９３】また、得られたポリマーは常温でべたつき
のない固体であり、ＤＳＣ測定により、４１℃において
ガラス転移点を示した。結晶の融解を示す吸熱は見られ
ず、ポリマーが非結晶性であることを示していた。

【００９４】ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りで
あった。

【００９５】完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸エチル半溶（一部不溶物残る）：クロロホルム膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール不溶：水、トルエン。

【００９６】試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、
十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒
温槽中で保管した。数時間から２０時間以内でポリマー
粉末は消失し、試験管内の溶液は微黄色の透明となっ
た。ポリマー構造中のイミド環が加水分解され、カルボ
キシル基が生成したため、ポリマーが水溶性になったた
めであった。

【００９７】＜参考例１＞Ｌ−ラクチドのみを、実施例
１と同様に１８０℃で加熱したところ、微黄色透明の溶
液となるのみで、粘度は上昇しなかった。冷却して固化
した固体を回収して調べたところ、わずかに乳酸オリゴ
マー（２〜１０量体程度）を数重量％程度含むＬ−ラク
チドであった。

【００９８】＜参考例２＞アスパラギン酸のみを、実施
例１と同様に１８０℃で加熱したところ、４時間程度で
はほとんど変化せず、アスパラギン酸の粉末を回収し
た。

【００９９】そこで、アスパラギン酸を２２０℃で２時
間加熱したところ、褐色の粉末を得た。ＮＭＲやＩＲ測
定により、この褐色粉末がポリコハク酸イミドであるこ
とを確認した。Ｍｗは１５，０００であった。

【０１００】このポリコハク酸イミドはＤＳＣ測定にお
いて、明確な融解吸熱ピークを示さず、２５０℃以上に
おいて熱分解するのみであった。

【０１０１】得られたポリコハク酸イミドの溶剤への溶
解性は以下の通りであった。

【０１０２】半溶（一部不溶物残る）：ジメチルホルム
アミド不溶：クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、
アセトニトリル、エタノール、メタノール、水、トルエ
ン。

【０１０３】＜実施例２＞撹拌装置、脱気口をつけたガ
ラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１
モル）及びＬ−ラクチド３６．０ｇ（０．２５モル）を
装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸と
のモル比は１：５になる。反応器を１８０℃のオイルバ
スに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融
し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で
加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消
滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から１
時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、２時間後には
１ｍｍＨｇに達した。さらに２時間加熱を続けた後、オ
イルバスの温度を１６０℃に下げ、さらに１５時間反応
を続けた。反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液
を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の
固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは１４７０
０、Ｍｗ／Ｍｎは１．３８であった。

【０１０４】このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解
した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収
することにより精製した。精製収率は９４％であった。
精製後のポリマーのＭｗは１６３００、Ｍｗ／Ｍｎは
１．３７であった。

【０１０５】ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアス
パラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：５．
１であった。

【０１０６】ＤＳＣ測定において、５２℃のガラス転移
点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非
晶性ポリマーであることが示された。

【０１０７】ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りで
あった。

【０１０８】完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸エチル半溶（一部不溶物残る）：クロロホルム膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール不溶：水、トルエン。

【０１０９】試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、
十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒
温槽中で保管した。数時間から２０時間以内でポリマー
粉末は消失し、試験管内の溶液は微黄色の透明となっ
た。実施例１と同様に、ポリマー構造中のイミド環が加
水分解してカルボキシル基を生成し、ポリマーが水溶性
となった。さらにそのまま試験管を恒温層に放置して観
察を続行したところ、１２日経過したあたりから液が白
濁し始め、１５日経過頃から白色沈澱が見られた。水溶
性のアスパラギン酸単位が分解により切断され、ポリマ
ー中の乳酸単位の組成が高まったため、再び水不溶性と
なったものであった。１９日経過した時点で液を遠心分
離して白色沈澱物を回収したところ、試験に供したポリ
マーの２５重量％にあたる白色粉末を得た。分子量をＧ
ＰＣにて測定したところ、Ｍｗは１２３００、Ｍｗ／Ｍ
ｎは１．３４であった。

【０１１０】＜実施例３＞撹拌装置、脱気口をつけたガ
ラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１０６．５ｇ（０．
８モル）及びＬ−ラクチド２８８．２ｇ（２．０モル）
を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸
とのモル比は１：５になる。反応器を１８０℃のオイル
バスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融
し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で
加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消
滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２
時間半後に反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍ
ｍＨｇに達した。さらに１１時間加熱を続けた後、反応
器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷
却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、
粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは２６０００、Ｍｗ／Ｍｎ
は１．３２であった。

【０１１１】ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアス
パラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：５．
０であった。

【０１１２】ＤＳＣ測定において、５２℃のガラス転移
点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非
晶性ポリマーであることが示された。

【０１１３】＜実施例４＞撹拌装置、脱気口をつけたガ
ラス製反応器にＬ−アスパラギン酸６．７ｇ（０．０５
モル）及びＬ−ラクチド３６．０ｇ（０．２５モル）を
装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸と
のモル比は１：１０になる。反応器を１８０℃のオイル
バスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融
し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で
加熱を続行した。１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄
色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後
から、反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨ
ｇに達した。オイルバスの温度を１６０℃に下げ、さら
に６時間反応を続けた。この時点で反応液をサンプリン
グし、分子量を測定したところ、Ｍｗは８８００であっ
た。さらに反応を９時間継続した後、反応器をオイルバ
スから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させ
た。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリ
マーを得た。Ｍｗは１７０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３９
であった。

【０１１４】このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解
した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収
することにより精製した。精製収率は９６％であった。
精製後のポリマーのＭｗは１７８００、Ｍｗ／Ｍｎは
１．３５であった。

【０１１５】ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアス
パラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：１
０．４であった。

【０１１６】ＤＳＣ測定において、４９℃にガラス転移
点が観測された。

【０１１７】ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りで
あった。

【０１１８】完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、クロロホルム、熱トルエン膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール不溶：水。

【０１１９】＜実施例５＞撹拌装置、脱気口をつけたガ
ラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１
モル）及びＬ−ラクチド１４４．１ｇ（１．０モル）を
装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸と
のモル比は１：２０になる。反応器を１８０℃のオイル
バスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融
し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で
加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消
滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２
時間半後に反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍ
ｍＨｇに達した。さらに１２時間加熱を続けた後、反応
器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷
却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、
粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは２１０００、Ｍｗ／Ｍｎ
は１．２６であった。

【０１２０】このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解
した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収
することにより精製した。精製収率は９５％であった。
精製後のポリマーのＭｗは２１０００、Ｍｗ／Ｍｎは
１．２５であった。

【０１２１】ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアス
パラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：１
９．５であった。

【０１２２】ＤＳＣ測定において、５０℃のガラス転移
点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非
晶性ポリマーであることが示された。

【０１２３】ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りで
あった。

【０１２４】完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、熱トルエン膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール不溶：水。

【０１２５】５本の試験管に、得られたポリマー粉末を
入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７
℃の恒温槽中で加水分解を行った。１日目、５日目、９
日目、１９日目、３１日目にそれぞれ試験管を１本ずつ
取り出し、遠心分離により不溶性ポリマー粉末を回収、
乾燥した、１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日
目に回収されたポリマーの重量は、それぞれ６３％、６
１％、７０％、７５％４５％であり、Ｍｗはそれぞれ、
２４０００、２６０００、３４０００、１７０００、９
０００であった。

【０１２６】＜比較例１＞撹拌装置、脱気口をつけたガ
ラス製反応器にＬ−乳酸の９０％水溶液を２００ｇ装入
し、反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌し
た。水の留出がほぼ終わった時点で反応系を徐々に減圧
にした（２０ｍｍＨｇ）。さらに５時間加熱を続けた
後、反応物を少量サンプリングしたところ、Ｍｗ９５０
０、ガラス転移点１８℃の水あめ状オリゴマーであっ
た。さらに、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、１６０℃で反応
を続行し、２０時間後に反応器をオイルバスから取り出
し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られたポ
リマーは、Ｍｗ１７０００、ガラス転移点３９℃、融点
１３６℃のポリ乳酸であった。

【０１２７】得られたポリ乳酸の溶剤への溶解性は以下
の通りであった。

【０１２８】完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム不溶：アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、２
−プロパノール、水。

【０１２９】５本の試験管に、得られたポリマー粉末を
入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７
℃の恒温槽中で加水分解を行った。１日目、５日目、９
日目、１９日目、３１日目にそれぞれ試験管を１本ずつ
取り出し、遠心分離により不溶性ポリマー粉末を回収、
乾燥した、１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日
目に回収されたポリマーの重量は、それぞれ９７％、９
６％、９２％、９２％、９０％であり、Ｍｗはそれぞ
れ、１７０００、１７２００、１６８００、１７００
０、１６５００であった。

【０１３０】＜実施例６＞実施例１で得られたポリマー
の粉末４．２１ｇを、蒸留水１５０ｍｌに懸濁した。液
のｐＨは４であった。撹拌し、液のｐＨを見ながら、そ
こへ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して
いった。水酸化ナトリウム水溶液を滴下する度に、液の
ｐＨは４から９に上がり、すぐに４に低下した。水酸化
ナトリウム水溶液の滴下量が増すにつれ、ｐＨの戻りが
遅くなる傾向を示した。液中に懸濁していたポリマー粒
子が次第に可溶化していき、水酸化ナトリウム水溶液の
滴下量が０．４ｇに達したとき、ポリマー粒子はほとん
ど消滅し、液は微黄色透明となった。ｐＨは６．２であ
った。この液を濃縮乾固し、得られた黄褐色固体をメタ
ノールに溶解し、アセトニトリル中に投入して再沈澱さ
せて白色ポリマー固体を回収した。得られたポリマーの
Ｍｗは９０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２であった。

【０１３１】このポリマーのＩＲスペクトルには、実施
例１のポリマーのＩＲスペクトルに見られた吸収ピーク
に加え、１６２０ｃｍ^-1にアミド基構造に特徴的な強い
吸収ピークが観察された。

【０１３２】＜実施例７＞実施例３で得られた共重合体
０．５ｇを、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、レシチン
を０.１％含有させた綿実油５０ｍｌ中に投入し、ホモ
ジナイザーにより１５０００回転で３分間攪拌してオイ
ルインオイル（ｏ／ｏ）エマルジョンを調製した。この
エマルジョンを入れた容器内を徐々に減圧にし、４０℃
で２時間攪拌することにより、アセトニトリルを除去し
た。オイルを室温、常圧に戻し、ヘキサン２５ｍｌを加
え、沈殿したポリマー粒子を濾過により回収し、さらに
ヘキサンで粒子をよく洗浄した後乾燥した。顕微鏡観察
により、ポリマー粒子は直径数μｍ〜数十μｍのマイク
ロスフェアであることを確認した。

【０１３３】＜実施例８＞実施例５で得られた共重合体
１．５ｇを、クロロホルム１０ｍｌに溶解した。水１ｍ
ｌにアセトアミノフェン１００ｍｇを溶解したものをこ
のクロロホルム溶液中に投入し、ホモジナイザーにより
１２０００回転で３分間攪拌してエマルジョンを調製し
た。重合度約５００のポリビニルアルコールの１％水溶
液２００ｍｌを攪拌しながら、そこへ上記エマルジョン
をピペットでゆっくり滴下した。得られたエマルジョン
が入った容器を減圧にしてクロロホルムを除去した。沈
殿してきたポリマー粒子を濾過により回収し、水洗、減
圧乾燥することにより目的とする薬剤を含有したマイク
ロスフェアを得た。

【０１３４】

【発明の効果】以上の通り、本発明により、繰り返し構
造単位として、コハク酸イミド単位及び／又はアスパラ
ギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位と
をもつ新規共重合体及びその製造方法が提供される。こ
の共重合体は、常温で固体であり、比較的低融点のポリ
マーであり、特異な加水分解挙動を示し、新規生体吸収
性ポリマーとして、例えば徐放性薬剤用の基材として有
用である。

【０１３５】また、本発明の製造方法により、高分子量
で分子量分布の狭い新規共重合体を高収率で得ることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者玉谷弘明神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地三井化学株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA64 AA67 AA95 CC01 DD43 DD45 DD51 DD63 EE06 EE15 EE16 EE24 EE26 EE48 EE53 FF32 4J043 PA09 PA11 PA13 PB08 PB13 PB14 QA16 RA23 RA24 RA34 SA05 SB01 TA37 TB01 UA622

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】繰り返し構造単位として、下記構造式
（１）で表されるコハク酸イミド単位と、【化１】下記構造式（２）で表されるヒドロキシカルボン酸単位
と【化２】（式中、Ｒはメチル基又は水素原子である。）を併せ持
つ、重量平均分子量１０００以上１０万以下の共重合
体。
【請求項２】構造式（１）で表されるコハク酸イミド
単位の割合が１〜３３モル％であり、構造式（２）で表
されるヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モ
ル％である請求項１記載の共重合体。
【請求項３】下記構造式（３）で表されるポリコハク
酸イミドセグメントと、【化３】（式中、ｍは１以上１００以下の整数である。）下記構
造式（４）で表されるポリヒドロキシカルボン酸セグメ
ントと【化４】（式中、Ｒはメチル基又は水素原子であり、ｎは１以上
１０００以下の整数である。）を併せ持ち、コハク酸イ
ミド単位の割合が１〜３３モル％であり、ヒドロキシカ
ルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％である請求項１
記載の共重合体。
【請求項４】下記構造式（５）で表されるＡセグメン
トと、【化５】（式中、ｘは１以上１００以下の整数である。）下記構
造式（６）で表されるＢセグメントと、【化６】（式中、ｙは０又は１００以下の正の整数であり、Ｍは
金属又は水素原子である。）下記構造式（７）で表されるＣセグメントと【化７】（式中、ｚは４以上１０００以下の整数であり、Ｒはメ
チル基又は水素原子である。）を併せ持つ枝分かれ状共
重合体であって、下記構造式（８）で表されるアスパラ
ギン酸由来の構造を含む単位の割合が１〜３３モル％で
あり、【化８】ヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％で
あり、分子末端が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基
及びカルボン酸塩基から選ばれる一種以上の基から成る
請求項１記載の共重合体。
【請求項５】下記構造式（９）【化９】（式中、ｐ及びｑは０又は１０００以下の正の整数であ
り、Ｒはメチル基又は水素原子である。）及び／又は、
下記構造式（１０）【化１０】（式中、ｒ及びｓは０又は１０００以下の正の整数であ
り、Ｒはメチル基又は水素原子である。）で表される繰
り返し構造単位を含み、共重合体中の下記構造式（１
１）で表されるアスパラギン酸由来の構造を含む単位の
割合が１〜３３モル％であり、【化１１】ヒドロキシカルボン酸単位が６７〜９９モル％である請
求項１記載の共重合体。
【請求項６】下記構造式（１２）で表される請求項１
記載の共重合体。【化１２】（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない
０又は正の整数であり、ｑは１以上の整数であり、（ｐ
＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは水素
原子又はメチル基である。）
【請求項７】請求項１の共重合体から得られる、下記
構造式（１３）で表される共重合体。【化１３】（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない
０又は正の整数であり、ｑは０又は正の整数であり、
（ｐ＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは
水素原子又はメチル基であり、Ｍは金属又は水素原子で
ある。）
【請求項８】Ｔｇが４０℃以上であり、１００℃以下
で溶融する請求項１〜７の何れか一項記載の共重合体。
【請求項９】アスパラギン酸と環状エステル化合物と
の混合物を加熱して、繰り返し構造単位としてコハク酸
イミド単位とヒドロキシカルボン酸単位とを併せ持つ共
重合体を得る重合工程を含む共重合体の製造方法。
【請求項１０】重合工程で得た共重合体のコハク酸イ
ミド単位の少なくとも一部を加水分解により開環し、少
なくともアスパラギン酸単位と、ヒドロキシカルボン酸
単位とを併せ持つ共重合体を得る加水分解工程をさらに
含む請求項９記載の共重合体の製造方法。
【請求項１１】アスパラギン酸と環状エステル化合物
との混合モル比が１／１〜１／５０である請求項９又は
１０記載の共重合体の製造方法。
【請求項１２】環状エステル化合物が、ラクチド及び
／又はグリコリドである請求項９〜１１の何れか一項記
載の共重合体の製造方法。
【請求項１３】重合工程において、アスパラギン酸
と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を１２０
〜２３０℃に加熱する請求項１２記載の共重合体の製造
方法。
【請求項１４】加水分解工程において、ｐＨ６〜１１
の条件下で加水分解を行う請求項１０記載の共重合体の
製造方法。
【請求項１５】請求項１又は７記載の共重合体と、薬
剤とから構成される徐放性薬剤。
【請求項１６】外相としての請求項１又は７記載の共
重合体と、内相としての薬剤とから構成されるカプセル
状の形態を有する請求項１５記載の徐放性薬剤。
【請求項１７】請求項１又は７記載の共重合体と、薬
剤との混合物で構成されるスフェア状の形態を有する請
求項１５記載の徐放性薬剤。