JP2000136187A - 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 - Google Patents
新規な光学活性アミノペンタン誘導体Info
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- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な光学活性アミノペンタン誘導体及び該
化合物を有効成分とする向精神薬，抗うつ薬，抗パーキ
ンソン病薬および抗アルツハイマー病薬を提供する。 【構成】 下式， であらわされ，実質的に（＋）−異性体を含まない光学
的に純粋な（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容
しうる酸付加塩。 【効果】 （−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−プロピルアミノペンタンは，神経伝達物質であるカ
テコールアミン遊離作用を調節的に増強する作用に優れ
ていることから，特にパーキンソン病，うつ病，アルツ
ハイマー病等の治療に有効である。
化合物を有効成分とする向精神薬，抗うつ薬，抗パーキ
ンソン病薬および抗アルツハイマー病薬を提供する。 【構成】 下式， であらわされ，実質的に（＋）−異性体を含まない光学
的に純粋な（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容
しうる酸付加塩。 【効果】 （−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−プロピルアミノペンタンは，神経伝達物質であるカ
テコールアミン遊離作用を調節的に増強する作用に優れ
ていることから，特にパーキンソン病，うつ病，アルツ
ハイマー病等の治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，実質的に（＋）−異性
体を含まない新規なアミノペンタン誘導体の光学異性
体，（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プ
ロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容しうる
酸付加塩，及び医薬，特に向精神薬，抗うつ薬，抗パー
キンソン病薬および抗アルツハイマー病薬としてのこれ
ら化合物の使用に関するものである。
体を含まない新規なアミノペンタン誘導体の光学異性
体，（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プ
ロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容しうる
酸付加塩，及び医薬，特に向精神薬，抗うつ薬，抗パー
キンソン病薬および抗アルツハイマー病薬としてのこれ
ら化合物の使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エチルアミン誘導体は多くの生理活性を
有することが知られている。特に芳香族エチルアミン誘
導体は，中枢神経系に対するカテコールアミン置換型放
出促進効果を有しており向精神薬として有望である。し
かしながら，シナプス小胞等の貯蔵部位からの過剰なカ
テコールアミン放出が起こりやすく，覚せい剤と類似の
神経毒性や行動異常などの副作用が指摘されている。ま
た，過剰なカテコールアミンの放出を促進する薬剤の連
続投与は，カテコールアミン受容体の減少を誘導し患者
の薬剤への応答性を低下させ，結果的に充分な治療効果
が得られず満足のいくものではない。
有することが知られている。特に芳香族エチルアミン誘
導体は，中枢神経系に対するカテコールアミン置換型放
出促進効果を有しており向精神薬として有望である。し
かしながら，シナプス小胞等の貯蔵部位からの過剰なカ
テコールアミン放出が起こりやすく，覚せい剤と類似の
神経毒性や行動異常などの副作用が指摘されている。ま
た，過剰なカテコールアミンの放出を促進する薬剤の連
続投与は，カテコールアミン受容体の減少を誘導し患者
の薬剤への応答性を低下させ，結果的に充分な治療効果
が得られず満足のいくものではない。
【０００３】一方，国際公開ＷＯ８８／２２５４号に向
精神作用を持つとして新規なフェネチルアミン誘導体が
開示された。このフェネチルアミン誘導体は，前記カテ
コールアミン置換型放出促進作用とは異なり，膜電位依
存性エクソサイトーシスの増強によるカテコールアミン
放出促進効果という新しい機序に基づくカテコールアミ
ン作動系の活性増強効果（Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ
ｒｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｒ効果：
ＣＡＥ効果）を有しており注目されている［Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，５８，９４５−９５２（１９９
６）］。しかしながら，それでもなお行動異常の指標で
ある条件回避応答に見られるシグナル間反応を増加させ
る作用が解決されず，さらにＣＡＥ効果への高い選択性
を持つ薬剤の開発が望まれたことから，本発明者らはこ
のＣＡＥ効果に基づくカテコールアミン遊離促進作用を
有する新規な化合物を開発し，それらが向精神薬，抗う
つ薬，抗パーキンソン病薬あるいは抗アルツハイマー病
薬などの薬剤として有用であることを見出した（特願平
９−２４７４４５）。
精神作用を持つとして新規なフェネチルアミン誘導体が
開示された。このフェネチルアミン誘導体は，前記カテ
コールアミン置換型放出促進作用とは異なり，膜電位依
存性エクソサイトーシスの増強によるカテコールアミン
放出促進効果という新しい機序に基づくカテコールアミ
ン作動系の活性増強効果（Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ
ｒｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｒ効果：
ＣＡＥ効果）を有しており注目されている［Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，５８，９４５−９５２（１９９
６）］。しかしながら，それでもなお行動異常の指標で
ある条件回避応答に見られるシグナル間反応を増加させ
る作用が解決されず，さらにＣＡＥ効果への高い選択性
を持つ薬剤の開発が望まれたことから，本発明者らはこ
のＣＡＥ効果に基づくカテコールアミン遊離促進作用を
有する新規な化合物を開発し，それらが向精神薬，抗う
つ薬，抗パーキンソン病薬あるいは抗アルツハイマー病
薬などの薬剤として有用であることを見出した（特願平
９−２４７４４５）。
【０００４】特願平９−２４７４４５の有機アミン化合
物は炭素原子において不斉中心を有しており，２種の光
学異性体（エナンチオマー）の混合物のラセミ体であ
る。
物は炭素原子において不斉中心を有しており，２種の光
学異性体（エナンチオマー）の混合物のラセミ体であ
る。
【０００５】一般的に光学異性体の混合物であるかかる
ラセミ体化合物の薬理作用は（−）あるいは（＋）いず
れかの作用のほうが大であることがしばしばであり、か
かる光学異性体の分割にはジアステレオマーの塩や誘導
体に導いて光学分割する方法が用いられている。しか
し，ラセミ体である特願平９−２４７４４５記載の化合
物は，フレキシブルな置換基を有していることから，予
測された２種類の光学異性体をこれらの光学分割法によ
って分割することが容易に達成し得なかった．
ラセミ体化合物の薬理作用は（−）あるいは（＋）いず
れかの作用のほうが大であることがしばしばであり、か
かる光学異性体の分割にはジアステレオマーの塩や誘導
体に導いて光学分割する方法が用いられている。しか
し，ラセミ体である特願平９−２４７４４５記載の化合
物は，フレキシブルな置換基を有していることから，予
測された２種類の光学異性体をこれらの光学分割法によ
って分割することが容易に達成し得なかった．
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】そこで特願平９−２４
７４４５記載の有機アミン化合物を容易に光学分割し、
予測される２種類の光学異性体を得ること、ならびにそ
れら光学異性体の薬理活性をスクリーニングし、より有
効な医薬組成物を提供することが本発明目的である。さ
らにＣＡＥ効果の特段に優れた向精神薬，抗うつ薬，抗
パーキンソン病薬あるいは抗アルツハイマー病薬などの
薬剤を提供することも本発明目的である。
７４４５記載の有機アミン化合物を容易に光学分割し、
予測される２種類の光学異性体を得ること、ならびにそ
れら光学異性体の薬理活性をスクリーニングし、より有
効な医薬組成物を提供することが本発明目的である。さ
らにＣＡＥ効果の特段に優れた向精神薬，抗うつ薬，抗
パーキンソン病薬あるいは抗アルツハイマー病薬などの
薬剤を提供することも本発明目的である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明に従えば、上記発
明目的が下式，
明目的が下式，
【化１】で表される，光学的に純粋で新規な（−）−１
−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペ
ンタンおよびその薬理学的に許容しうる酸付加塩により
達成せられる。
−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペ
ンタンおよびその薬理学的に許容しうる酸付加塩により
達成せられる。
【０００８】本発明者らは，ラセミ体の向精神薬，抗う
つ薬，抗パーキンソン病薬及び抗アルツハイマー病薬な
どの医薬から，光学的に純粋で有用なエナンチオマーを
単離する研究を鋭意重ねていたことから，特願平９−２
４７４４５の化合物の光学活性体の分離を試み，種々光
学分割を検討した結果，後段実施例１記載の如き特定の
光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を用いて分割できた。また，こうして得ら
れた新規な光学活性誘導体又はその酸付加塩が優れたＣ
ＡＥ効果に基づく向精神作用，抗うつ作用を有すること
を見出し，特に（−）−１−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロピルアミノペンタン及びその薬理学的に
許容しうる酸付加塩にその作用が著しいことを見いだし
本発明を完成させるに至った。
つ薬，抗パーキンソン病薬及び抗アルツハイマー病薬な
どの医薬から，光学的に純粋で有用なエナンチオマーを
単離する研究を鋭意重ねていたことから，特願平９−２
４７４４５の化合物の光学活性体の分離を試み，種々光
学分割を検討した結果，後段実施例１記載の如き特定の
光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を用いて分割できた。また，こうして得ら
れた新規な光学活性誘導体又はその酸付加塩が優れたＣ
ＡＥ効果に基づく向精神作用，抗うつ作用を有すること
を見出し，特に（−）−１−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロピルアミノペンタン及びその薬理学的に
許容しうる酸付加塩にその作用が著しいことを見いだし
本発明を完成させるに至った。
【０００９】１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プ
ロピルアミノペンタンを含めた多数の特願平９−２４７
４４５記載の化合物は現時点では未公開の化合物であ
り、これらラセミ体有機アミン化合物の光学分割法、光
学異性体の薬理作用は知られていないのであるから、そ
れらの内，実質的に（＋）−体を含まない（−）−１−
（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペン
タンが極めて優れたＣＡＥ効果を有することは全く予期
できぬことである。
ロピルアミノペンタンを含めた多数の特願平９−２４７
４４５記載の化合物は現時点では未公開の化合物であ
り、これらラセミ体有機アミン化合物の光学分割法、光
学異性体の薬理作用は知られていないのであるから、そ
れらの内，実質的に（＋）−体を含まない（−）−１−
（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペン
タンが極めて優れたＣＡＥ効果を有することは全く予期
できぬことである。
【００１０】本発明化合物は，特願平９−２４７４４５
記載化合物の内の特定化合物の（−）エナンチオマーで
あるが，本願明細書に於いて「実質的に（＋）−異性体
を含まない」なる語は光学純度８０％ｅｅ以上のものを
意味し，好ましくは９０％ｅｅ以上の光学純度のものを
意図する。実質的に（＋）−異性体を含まない（−）−
１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノ
ペンタンは特願平９−２４７４４５の明細書に言及され
ている対応するラセミ体に比べ，極めて優れた薬理活性
を有している。
記載化合物の内の特定化合物の（−）エナンチオマーで
あるが，本願明細書に於いて「実質的に（＋）−異性体
を含まない」なる語は光学純度８０％ｅｅ以上のものを
意味し，好ましくは９０％ｅｅ以上の光学純度のものを
意図する。実質的に（＋）−異性体を含まない（−）−
１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノ
ペンタンは特願平９−２４７４４５の明細書に言及され
ている対応するラセミ体に比べ，極めて優れた薬理活性
を有している。
【００１１】ここで酸付加塩としては，製薬上許容され
うるものが好ましく，塩酸，硫酸，臭化水素酸，硝酸，
メタンスルホン酸等の如き無機，もしくは，グルコン
酸，酒石酸，マレイン酸，フマル酸，コハク酸，リンゴ
酸，クエン酸，マンデル酸等の有機酸との塩が具体例と
して挙げられる。
うるものが好ましく，塩酸，硫酸，臭化水素酸，硝酸，
メタンスルホン酸等の如き無機，もしくは，グルコン
酸，酒石酸，マレイン酸，フマル酸，コハク酸，リンゴ
酸，クエン酸，マンデル酸等の有機酸との塩が具体例と
して挙げられる。
【００１２】
【作用】本発明化合物及びその酸付加塩は，それらの持
つ強力なカテコールアミン活性増強作用（ＣＡＥ作用）
の結果として，向精神作用などの薬理作用を有し，抗パ
ーキンソン病薬，抗うつ薬，向精神薬などの医薬として
使用することができる。
つ強力なカテコールアミン活性増強作用（ＣＡＥ作用）
の結果として，向精神作用などの薬理作用を有し，抗パ
ーキンソン病薬，抗うつ薬，向精神薬などの医薬として
使用することができる。
【００１３】本発明化合物はラットの脳幹をクレブス溶
液に浸し，静止電位時及び電気刺激時のカテコールアミ
ン放出量を測定すると，該化合物は静止時には放出量を
変化させず，刺激時のみ有意に増加させる。本発明化合
物において，この作用はＣＡＥ活性化合物として既に特
願平９−２４７４４５明細書に言及されているラセミ体
の化合物に比べ極めて強いものである。また，（＋）体
においてはラセミ体と同等レベルの作用を示す。更に，
ラットにカテコールアミン枯渇剤であるテトラベナジン
を投与して学習能力を低下させた後，条件回避反応をみ
ると，本発明化合物の異性体である（＋）体はラセミ体
と同レベルでラットの学習能力を有意に回復させる。し
かし，本発明化合物においては，（＋）体やラセミ体に
比べ，遥かに低い用量でテトラベナジン投与ラットにお
ける条件回避反応，すなわち学習能力を有意に回復させ
る。
液に浸し，静止電位時及び電気刺激時のカテコールアミ
ン放出量を測定すると，該化合物は静止時には放出量を
変化させず，刺激時のみ有意に増加させる。本発明化合
物において，この作用はＣＡＥ活性化合物として既に特
願平９−２４７４４５明細書に言及されているラセミ体
の化合物に比べ極めて強いものである。また，（＋）体
においてはラセミ体と同等レベルの作用を示す。更に，
ラットにカテコールアミン枯渇剤であるテトラベナジン
を投与して学習能力を低下させた後，条件回避反応をみ
ると，本発明化合物の異性体である（＋）体はラセミ体
と同レベルでラットの学習能力を有意に回復させる。し
かし，本発明化合物においては，（＋）体やラセミ体に
比べ，遥かに低い用量でテトラベナジン投与ラットにお
ける条件回避反応，すなわち学習能力を有意に回復させ
る。
【００１４】これらの実験から，本発明物質の作用は，
活動電位と伝達物質放出の関連の刺激，すなわち神経細
胞内Ｃａ２＋濃度の増加によるエクソサイトーシスの増
強によるカテコールアミン放出促進作用であることが判
明した。また，カテコール置換型遊離促進剤のような行
動異常やカテコールアミン神経終末のアミン枯渇を誘導
せず，生理的な作用機序を有する点が従来の化合物とは
異なる。
活動電位と伝達物質放出の関連の刺激，すなわち神経細
胞内Ｃａ２＋濃度の増加によるエクソサイトーシスの増
強によるカテコールアミン放出促進作用であることが判
明した。また，カテコール置換型遊離促進剤のような行
動異常やカテコールアミン神経終末のアミン枯渇を誘導
せず，生理的な作用機序を有する点が従来の化合物とは
異なる。
【００１５】本発明化合物及びその薬理学的に許容され
る酸付加塩を上記医薬として用いる場合，通常担体，賦
形剤，希釈剤，溶解補助剤等と混合して，錠剤，散剤，
顆粒剤，カプセル剤，シロップ剤，注射剤などの形態で
経口的または非経口的に安全に投与され得る。投与量は
患者の症状，年齢，体重等により変わり得るが，通常成
人１日あたり経口投与で０．１−１００ｍｇの範囲で，
１回または数回にわけて投与することができる。
る酸付加塩を上記医薬として用いる場合，通常担体，賦
形剤，希釈剤，溶解補助剤等と混合して，錠剤，散剤，
顆粒剤，カプセル剤，シロップ剤，注射剤などの形態で
経口的または非経口的に安全に投与され得る。投与量は
患者の症状，年齢，体重等により変わり得るが，通常成
人１日あたり経口投与で０．１−１００ｍｇの範囲で，
１回または数回にわけて投与することができる。
【００１６】以下に，本発明化合物について具体的に説
明する。
明する。
【００１７】
【実施例１】（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）
−２−プロピルアミノペンタン塩酸塩の製造 （±）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピ
ルアミノペンタン（ラセミ体）４０．８ｍｇ／ｍｌを１
１５μｌ，直接ＨＰＬＣに注入し下記の条件で光学分割
を行った。 ＨＰＬＣ：島津製ＬＣ−６ＡＤ型 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ ２０ｍｍφ×２
５０ｍｍ（ダイセル化学工業製）移動相：ヘキサン：イ
ソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝１００：２：０．
１ 流 量：１２．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：島津製ＳＰＤ−１０Ａ 型ＵＶ／ＶＩＳ ＤＥ
ＴＥＣＴＯＲ（２８０ｎｍ） 温 度：室温 得られた，（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−プロピルアミノペンタンの油状物を無水エーテルに
溶解し，冷却下で飽和塩化水素エーテル溶液を加えて塩
酸塩へ変換し，（−）−１−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロピルアミノペンタン塩酸塩を得た。 融 点：１６５．０−１６６．０℃ Ｉ Ｒ：３４２５，２９７０，２８７０，２７８０，
２７３５，２６９０，２５２０，２４３０．１６０５，
１５９０，１４７２，１４５５，１２５５，１１６７，
９４２，８０５，７７０，７６０ ｃｍ−１ 元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ・ＨＣｌとして 理論値 Ｃ：６８．１９， Ｈ：８．５８，
Ｎ：４．９７（％） 実測値 Ｃ：６８．０７， Ｈ：８．４８，
Ｎ：４．９８（％） 光学純度：９３％ｅｅ
−２−プロピルアミノペンタン塩酸塩の製造 （±）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピ
ルアミノペンタン（ラセミ体）４０．８ｍｇ／ｍｌを１
１５μｌ，直接ＨＰＬＣに注入し下記の条件で光学分割
を行った。 ＨＰＬＣ：島津製ＬＣ−６ＡＤ型 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ ２０ｍｍφ×２
５０ｍｍ（ダイセル化学工業製）移動相：ヘキサン：イ
ソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝１００：２：０．
１ 流 量：１２．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：島津製ＳＰＤ−１０Ａ 型ＵＶ／ＶＩＳ ＤＥ
ＴＥＣＴＯＲ（２８０ｎｍ） 温 度：室温 得られた，（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−プロピルアミノペンタンの油状物を無水エーテルに
溶解し，冷却下で飽和塩化水素エーテル溶液を加えて塩
酸塩へ変換し，（−）−１−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロピルアミノペンタン塩酸塩を得た。 融 点：１６５．０−１６６．０℃ Ｉ Ｒ：３４２５，２９７０，２８７０，２７８０，
２７３５，２６９０，２５２０，２４３０．１６０５，
１５９０，１４７２，１４５５，１２５５，１１６７，
９４２，８０５，７７０，７６０ ｃｍ−１ 元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ・ＨＣｌとして 理論値 Ｃ：６８．１９， Ｈ：８．５８，
Ｎ：４．９７（％） 実測値 Ｃ：６８．０７， Ｈ：８．４８，
Ｎ：４．９８（％） 光学純度：９３％ｅｅ
【００１８】
【参考例】（＋）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−
２−ブロピルアミノペンタン塩酸塩（（＋）−異性体）
の製造 実施例１の光学分割で得た（＋）−１−（ベンゾフラン
−２−イル）−２−プロビルアミノペンタンの油状物を
無水エーテルに溶解し，冷却下で飽和塩化水素エーテル
溶液を加えて塩酸塩へ変換し，（＋）−１−（ベンゾフ
ラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタン塩酸塩
を得た。 融 点：１７０．０−１７１．０℃ Ｉ Ｒ：３４２５，２９７０，２８７０，２７９０，
２７３５，２７００，２５１５，２４２５，１６０７，
１５９０，１４７２，１４５５，１２５０，１１７５，
９４５，８０２，７７０，７６０ ｃｍ−１ 元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ・ＨＣｌとして 理論値 Ｃ：６８．１９， Ｈ：８，５８，
Ｎ：４．９７（％） 実測値 Ｃ：６７．９０， Ｈ：８．４４，
Ｎ：４．９８（％） 光学純度：１００％ｅｅ
２−ブロピルアミノペンタン塩酸塩（（＋）−異性体）
の製造 実施例１の光学分割で得た（＋）−１−（ベンゾフラン
−２−イル）−２−プロビルアミノペンタンの油状物を
無水エーテルに溶解し，冷却下で飽和塩化水素エーテル
溶液を加えて塩酸塩へ変換し，（＋）−１−（ベンゾフ
ラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタン塩酸塩
を得た。 融 点：１７０．０−１７１．０℃ Ｉ Ｒ：３４２５，２９７０，２８７０，２７９０，
２７３５，２７００，２５１５，２４２５，１６０７，
１５９０，１４７２，１４５５，１２５０，１１７５，
９４５，８０２，７７０，７６０ ｃｍ−１ 元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ・ＨＣｌとして 理論値 Ｃ：６８．１９， Ｈ：８，５８，
Ｎ：４．９７（％） 実測値 Ｃ：６７．９０， Ｈ：８．４４，
Ｎ：４．９８（％） 光学純度：１００％ｅｅ
【００１９】次に，薬理試験の結果を示す。
【００２０】
【実施例２】電気刺激による活動電位状態でのラット摘
出脳幹からの生体アミン遊離作用 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５８，２１０１−２１１４
（１９９６）に記載の方法を用い，体重２８０−３５０
ｇの雄性ラットの後頭部を強打し気絶させ，脳幹（平均
重量約８００ｍｇ）を摘出し，９５％Ｏ２／５％ＣＯ２
で通気した３７℃のクレブス溶液に３０分間浸し，その
後２０μｌの３Ｈ−ノルアドレナリン（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ 製３０−５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ １−［７，８−
３Ｈ］ノルアドレナリン）を検体に加え，４５分放置し
３Ｈ−ノルアドレナリンを取り込ませた。クレブス溶液
の組成（ｍｍｏｌ／ｌ）は，Ｎａ＋１３７．４，Ｋ
＋５．９，Ｃａ２＋２．５，Ｍｇ２＋１．２，Ｃｌ−１
２０．２，Ｈ２ＰＯ４ −１．２，ＨＣＯ３ −２５．０，
ＳＯ４ ２−１．０，グルコース１１．５，アスコルビン
酸０．３，及びＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．０３とし，標識
物質の取り込み期間中，ＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するため
にパルギリン（１２ｍｍｏｌ）をクレブス溶液に加え
た。
出脳幹からの生体アミン遊離作用 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５８，２１０１−２１１４
（１９９６）に記載の方法を用い，体重２８０−３５０
ｇの雄性ラットの後頭部を強打し気絶させ，脳幹（平均
重量約８００ｍｇ）を摘出し，９５％Ｏ２／５％ＣＯ２
で通気した３７℃のクレブス溶液に３０分間浸し，その
後２０μｌの３Ｈ−ノルアドレナリン（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ 製３０−５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ １−［７，８−
３Ｈ］ノルアドレナリン）を検体に加え，４５分放置し
３Ｈ−ノルアドレナリンを取り込ませた。クレブス溶液
の組成（ｍｍｏｌ／ｌ）は，Ｎａ＋１３７．４，Ｋ
＋５．９，Ｃａ２＋２．５，Ｍｇ２＋１．２，Ｃｌ−１
２０．２，Ｈ２ＰＯ４ −１．２，ＨＣＯ３ −２５．０，
ＳＯ４ ２−１．０，グルコース１１．５，アスコルビン
酸０．３，及びＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．０３とし，標識
物質の取り込み期間中，ＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するため
にパルギリン（１２ｍｍｏｌ）をクレブス溶液に加え
た。
【００２１】３Ｈ−ノルアドレナリンを取り込ませた
後，脳幹を５ｍｌのクレブス溶液（３７℃）の入ったオ
ーガンバス中に固定した。次に脳幹を０．０３ｍｍｏｌ
のコカインを含む酸素で飽和されたクレブス溶液で８ｍ
ｌ／分の流速で洗浄した。１００分後，潅流速度を４ｍ
ｌ／分に減少させ，さらに０．０５ｍｍｏｌのコルチコ
ステロンを含まれるものに変更し，コカインとコルチコ
ステロンの存在下（この状態では３Ｈ−ノルアドレナリ
ンの８６％は代謝されず，神経内にも神経外にも取り込
まれない）で実験を行った。潅流液のフラクションは３
分毎に行われ，３分間に放出される３Ｈ−ノルアドレナ
リン量が，５ｍｌのアクアセーフ３００プラス（Ｚｉｎ
ｓｓｅｒ製）に潅流液を１ｍｌ加えシンチレーションカ
ウンター（Ｂｅｃｋｍａｎｎ 製ＬＳ−９００型）で測
定した。また，セロトニンおよびドパミンについても同
様に測定した。電気刺激（３Ｈｚ，１ｍｓ，６０Ｖ）は
３分間与えた。実験開始時に３フラクション分の休止期
間を最初の電気刺激に先立って設けた。その後，７フラ
クションの休止期間を刺激と刺激の間に設けた。本発明
化合物は，０．５，１，２．５，５μｇ／ｍｌとなるよ
うに潅流液中に溶解した。本発明化合物を添加した潅流
液は，電気刺激前に３分間潅流した。結果を図１に示
す。
後，脳幹を５ｍｌのクレブス溶液（３７℃）の入ったオ
ーガンバス中に固定した。次に脳幹を０．０３ｍｍｏｌ
のコカインを含む酸素で飽和されたクレブス溶液で８ｍ
ｌ／分の流速で洗浄した。１００分後，潅流速度を４ｍ
ｌ／分に減少させ，さらに０．０５ｍｍｏｌのコルチコ
ステロンを含まれるものに変更し，コカインとコルチコ
ステロンの存在下（この状態では３Ｈ−ノルアドレナリ
ンの８６％は代謝されず，神経内にも神経外にも取り込
まれない）で実験を行った。潅流液のフラクションは３
分毎に行われ，３分間に放出される３Ｈ−ノルアドレナ
リン量が，５ｍｌのアクアセーフ３００プラス（Ｚｉｎ
ｓｓｅｒ製）に潅流液を１ｍｌ加えシンチレーションカ
ウンター（Ｂｅｃｋｍａｎｎ 製ＬＳ−９００型）で測
定した。また，セロトニンおよびドパミンについても同
様に測定した。電気刺激（３Ｈｚ，１ｍｓ，６０Ｖ）は
３分間与えた。実験開始時に３フラクション分の休止期
間を最初の電気刺激に先立って設けた。その後，７フラ
クションの休止期間を刺激と刺激の間に設けた。本発明
化合物は，０．５，１，２．５，５μｇ／ｍｌとなるよ
うに潅流液中に溶解した。本発明化合物を添加した潅流
液は，電気刺激前に３分間潅流した。結果を図１に示
す。
【００２２】図１に示す通り，本発明化合物は神経細胞
が電気刺激された場合において，ノルアドレナリン，セ
ロトニン及びドパミンの遊離を促進し，エクソサイトー
シスを増強することが確認された。また，表１に示すよ
うに，本発明化合物のその効果は，（＋）−異性体及び
ラセミ体よりも遥かに低い用量で発現することが示され
た。
が電気刺激された場合において，ノルアドレナリン，セ
ロトニン及びドパミンの遊離を促進し，エクソサイトー
シスを増強することが確認された。また，表１に示すよ
うに，本発明化合物のその効果は，（＋）−異性体及び
ラセミ体よりも遥かに低い用量で発現することが示され
た。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【実施例３】シャトルボックスにおけるラットの条件回
避反応への作用 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５８，８１７−８２７（１
９９６）に記載の方法を用いて，テトラベナジン処置に
より学習能力の低下した雌雄ラット（２００−２２０
ｇ）のシャトルボックスにおける条件回避反応（Ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｅｄＡｖｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｆｌｅｘ：
ＣＡＲｓ）への作用を検討した。装置は，Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１０，１−５（１９９
６）に従って組み立てられ，体重２００−２２０ｍｇの
雄雌ラットを用い，光とブザー音による条件刺激（Ｃｏ
ｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ：ＣＳ）を受け
て，仕切りを通り抜けるよう訓練した。もし失敗すれば
無条件刺激（Ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｓｔｉｍｕ
ｌｕｓ： ＵＳ）であるフットショック（１ｍＡ）を与
えた。ラットがＵＳに対し，５秒以内に反応しなければ
逃避不成功（Ｅｓｃａｐｅ Ｆａｉｌｕｒｅｓ：ＥＦ
ｓ）とした。また，条件と無関係の行動量をシグナル間
反応（Ｉｎｔｅｒｓｉｇｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：
ＩＲｓ）とした。ラットには１日１００試行，５日間の
訓練を行い，各試行は１５秒間隔で行った。テトラベナ
ジンは生理食塩液に溶解し，試験の１時間前に１ｍｇ／
ｋｇの用量で皮下投与し，ＣＡＲｓ，ＥＦｓ及びＩＲｓ
を自動的に測定した。本発明化合物は生理食塩液に溶解
し，テトラベナジンと同時に１，２，２．５又は５ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下投与した。統計的有意性は一元配置
分散分析によって解析した。結果を図２に示す。
避反応への作用 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５８，８１７−８２７（１
９９６）に記載の方法を用いて，テトラベナジン処置に
より学習能力の低下した雌雄ラット（２００−２２０
ｇ）のシャトルボックスにおける条件回避反応（Ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｅｄＡｖｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｆｌｅｘ：
ＣＡＲｓ）への作用を検討した。装置は，Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，１０，１−５（１９９
６）に従って組み立てられ，体重２００−２２０ｍｇの
雄雌ラットを用い，光とブザー音による条件刺激（Ｃｏ
ｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ：ＣＳ）を受け
て，仕切りを通り抜けるよう訓練した。もし失敗すれば
無条件刺激（Ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｓｔｉｍｕ
ｌｕｓ： ＵＳ）であるフットショック（１ｍＡ）を与
えた。ラットがＵＳに対し，５秒以内に反応しなければ
逃避不成功（Ｅｓｃａｐｅ Ｆａｉｌｕｒｅｓ：ＥＦ
ｓ）とした。また，条件と無関係の行動量をシグナル間
反応（Ｉｎｔｅｒｓｉｇｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：
ＩＲｓ）とした。ラットには１日１００試行，５日間の
訓練を行い，各試行は１５秒間隔で行った。テトラベナ
ジンは生理食塩液に溶解し，試験の１時間前に１ｍｇ／
ｋｇの用量で皮下投与し，ＣＡＲｓ，ＥＦｓ及びＩＲｓ
を自動的に測定した。本発明化合物は生理食塩液に溶解
し，テトラベナジンと同時に１，２，２．５又は５ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下投与した。統計的有意性は一元配置
分散分析によって解析した。結果を図２に示す。
【００２５】図２より本発明化合物は，テトラベナジン
投与により誘発された学習能の低下を有意に改善させ，
表２に示す通り本発明化合物の効果は（＋）−異性体及
びラセミ体よりも遥かに低い用量で発現することが示さ
れた（ＣＡＲｓ）。また，逃避不成功（ＥＦｓ）を有意
に低下させることから抗うつ作用を有することが期待で
きる。さらに，興奮作用を示す無条件刺激時の行動異常
を示す反応（ＩＲｓ）に有意差が無いことから本発明化
合物には，覚醒剤のような興奮作用を有さないことが示
された。
投与により誘発された学習能の低下を有意に改善させ，
表２に示す通り本発明化合物の効果は（＋）−異性体及
びラセミ体よりも遥かに低い用量で発現することが示さ
れた（ＣＡＲｓ）。また，逃避不成功（ＥＦｓ）を有意
に低下させることから抗うつ作用を有することが期待で
きる。さらに，興奮作用を示す無条件刺激時の行動異常
を示す反応（ＩＲｓ）に有意差が無いことから本発明化
合物には，覚醒剤のような興奮作用を有さないことが示
された。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【実施例４】脳組織から放出される生体アミンの測定 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５６，６１１−６２０（１
９９５）に記載の方法に従い，ウィスター系ラットを断
頭した後，直ちに脳組織（線条体，黒質，嗅結節，青斑
核及び縫線核）を摘出し，９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でバ
ブリングした３７℃のクレブス溶液に浸した。クレブス
溶液の組成（ｍｍｏｌ／単位）はＮａＣｌ １１１，Ｋ
Ｃｌ ４．７，ＣａＣｌ２ ２．５，ＭｇＳＯ４ １．
６４，ＮａＨＣＯ３ ２５，ＫＨ２ＰＯ４ １．２，グ
ルコース１２，アスコルビン酸，及び２０ｍｇ／ｌ Ｅ
ＤＴＡ−２Ｎａとした。線条体，黒質及び嗅結節は４等
分，青斑核及び縫線核は８等分として恒温槽に浸した。
目的の組織を２０分間インキュベートした後，クレブス
溶液を取り替え，本発明化合物を溶解したクレブス溶液
に組織を２０分間浸し，この時間内に放出されたモノア
ミンの量を測定した。本発明化合物，及び（＋）−異性
体，ラセミ体の対照物質は，生理食塩液に溶解し脳摘出
３０分前に皮下投与し，ノルアドレナリン及びドパミン
を測定するために，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．，１３８，３６０−３７２（１９６２）に記
載さた方法により，試料を６０ｍｇのアルミナを含んだ
マイクロカラム（ＢＤＨ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）で精
製，セロトニンを測定するために，試料１５ｍｇのセフ
ァデックスＧ−１０マイクロカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ製）で精製した。ドパミン，ノルアドレナリン，セロ
トニンは電気化学検出器（Ｗａｔｅｒｓ 製４６０ 型
ＥＣＤ）付高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ
製７４６ 型）によって測定した。分離カラムはＷａ
ｔｅｒｓ Ｒｅｓｏｌｖｅ（５μ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ
Ｃ１８ ３．９×１５０ｍｍ）を用い，移動相は６％
アセトニトリルに２００ｍｇ／ｌオクタンスルホン酸ナ
トリウム，１８ｍｇ／ｌ ＥＤＴＡ−２Ｎａを添加した
ｐＨ５．２のトリエチルアミン−リン酸緩衝液を使用し
た。それぞれのアミンの放出量は２０分間に放出された
ｎｍｏｌ／ｇ（組織）として示した。平均値の差は，Ｓ
ｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定によって検定し，有意レベ
ルはｐ＜０．０５とした。結果を表３に示す。
９９５）に記載の方法に従い，ウィスター系ラットを断
頭した後，直ちに脳組織（線条体，黒質，嗅結節，青斑
核及び縫線核）を摘出し，９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でバ
ブリングした３７℃のクレブス溶液に浸した。クレブス
溶液の組成（ｍｍｏｌ／単位）はＮａＣｌ １１１，Ｋ
Ｃｌ ４．７，ＣａＣｌ２ ２．５，ＭｇＳＯ４ １．
６４，ＮａＨＣＯ３ ２５，ＫＨ２ＰＯ４ １．２，グ
ルコース１２，アスコルビン酸，及び２０ｍｇ／ｌ Ｅ
ＤＴＡ−２Ｎａとした。線条体，黒質及び嗅結節は４等
分，青斑核及び縫線核は８等分として恒温槽に浸した。
目的の組織を２０分間インキュベートした後，クレブス
溶液を取り替え，本発明化合物を溶解したクレブス溶液
に組織を２０分間浸し，この時間内に放出されたモノア
ミンの量を測定した。本発明化合物，及び（＋）−異性
体，ラセミ体の対照物質は，生理食塩液に溶解し脳摘出
３０分前に皮下投与し，ノルアドレナリン及びドパミン
を測定するために，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．，１３８，３６０−３７２（１９６２）に記
載さた方法により，試料を６０ｍｇのアルミナを含んだ
マイクロカラム（ＢＤＨ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）で精
製，セロトニンを測定するために，試料１５ｍｇのセフ
ァデックスＧ−１０マイクロカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ製）で精製した。ドパミン，ノルアドレナリン，セロ
トニンは電気化学検出器（Ｗａｔｅｒｓ 製４６０ 型
ＥＣＤ）付高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ
製７４６ 型）によって測定した。分離カラムはＷａ
ｔｅｒｓ Ｒｅｓｏｌｖｅ（５μ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ
Ｃ１８ ３．９×１５０ｍｍ）を用い，移動相は６％
アセトニトリルに２００ｍｇ／ｌオクタンスルホン酸ナ
トリウム，１８ｍｇ／ｌ ＥＤＴＡ−２Ｎａを添加した
ｐＨ５．２のトリエチルアミン−リン酸緩衝液を使用し
た。それぞれのアミンの放出量は２０分間に放出された
ｎｍｏｌ／ｇ（組織）として示した。平均値の差は，Ｓ
ｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定によって検定し，有意レベ
ルはｐ＜０．０５とした。結果を表３に示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】表３に示される通り，本発明化合物，その
（＋）−異性体及びラセミ体のいずれにおいても生体ア
ミンの遊離が認められたが，本発明化合物は（＋）−異
性体及びラセミ体よりも低い用量で作用が認められた。
（＋）−異性体及びラセミ体のいずれにおいても生体ア
ミンの遊離が認められたが，本発明化合物は（＋）−異
性体及びラセミ体よりも低い用量で作用が認められた。
【００３０】
【実施例５】Ｂ型モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−
Ｂ）に対する作用 雄のマウス（Ｃ５７ＢＬ／）を断頭して，全脳を素早く
摘出し，重量を測定後，１．０％ ＥＤＴＡ−２Ｎａを
含む０．２Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）を加
え，細胞破砕機でホモジナイズした。その後，高速冷却
遠心機で２０００ｒｐｍで２０分間遠心し，その上清を
分離用超遠心機で１８，０００ｒｐｍ（４０，０００
Ｇ）で３０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し，同
様条件で超遠心分離した。得られたペレットを上記の緩
衝液で再懸濁し，これを酵素液とした。全てのスッテプ
は４℃で行った。
Ｂ）に対する作用 雄のマウス（Ｃ５７ＢＬ／）を断頭して，全脳を素早く
摘出し，重量を測定後，１．０％ ＥＤＴＡ−２Ｎａを
含む０．２Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）を加
え，細胞破砕機でホモジナイズした。その後，高速冷却
遠心機で２０００ｒｐｍで２０分間遠心し，その上清を
分離用超遠心機で１８，０００ｒｐｍ（４０，０００
Ｇ）で３０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し，同
様条件で超遠心分離した。得られたペレットを上記の緩
衝液で再懸濁し，これを酵素液とした。全てのスッテプ
は４℃で行った。
【００３１】１４Ｃラベル化た基質（１４Ｃ−ｐｈｅｎ
ｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）とマウスから得られた酵素
液をチューブ で混合し，３７℃で３０分間インキュベ
ートした後，６Ｎ塩酸２０μｌを加えて反応を停止し
た。４００ μｌ トルエン−酢酸エチル（１：１）反
応生成物を抽出し，液体シンチレーションカウンターで
放射能を測定して，ＭＡＯ−Ｂ活性を算出した。結果を
表４に示す。
ｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）とマウスから得られた酵素
液をチューブ で混合し，３７℃で３０分間インキュベ
ートした後，６Ｎ塩酸２０μｌを加えて反応を停止し
た。４００ μｌ トルエン−酢酸エチル（１：１）反
応生成物を抽出し，液体シンチレーションカウンターで
放射能を測定して，ＭＡＯ−Ｂ活性を算出した。結果を
表４に示す。
【００３２】
【表４】
【００３３】表４に示されるように１０−５Ｍでいずれ
の化合物においても阻害率５０％以下であった。このこ
とは，本発明化合物にＭＡＯ−Ｂ阻害作用を示さないこ
とが認められた。
の化合物においても阻害率５０％以下であった。このこ
とは，本発明化合物にＭＡＯ−Ｂ阻害作用を示さないこ
とが認められた。
【００３４】
【実施例６】神経細胞受容体α１，α２，Ｄ１，Ｄ２，
５−ＨＴ１及び５−ＨＴ２に対する親和性 レセプター溶液の調製は，ラットを断頭後，直ちに脳を
摘出し，重量を測定した。その重量の１０倍量の氷冷
０．３２Ｍスクロース溶液（ｐＨ７．４）中でホモジナ
イズし（モーター回転式テフロン製ペストルを備えたガ
ラス製ホモジナイザー），ホモジネート溶液を作成し，
４℃，９００×ｇで１０分間遠沈した。得られた上清は
４℃，２２０００×ｇで２０分間遠沈し，沈渣に５ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁した。この
懸濁液を３７℃で３０分間インキュベーションした後，
再度４℃，２００００×ｇで２０分間遠沈し，その沈渣
に５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）１０ｍｌを加え
て懸濁させ，レセプター溶液とした。
５−ＨＴ１及び５−ＨＴ２に対する親和性 レセプター溶液の調製は，ラットを断頭後，直ちに脳を
摘出し，重量を測定した。その重量の１０倍量の氷冷
０．３２Ｍスクロース溶液（ｐＨ７．４）中でホモジナ
イズし（モーター回転式テフロン製ペストルを備えたガ
ラス製ホモジナイザー），ホモジネート溶液を作成し，
４℃，９００×ｇで１０分間遠沈した。得られた上清は
４℃，２２０００×ｇで２０分間遠沈し，沈渣に５ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁した。この
懸濁液を３７℃で３０分間インキュベーションした後，
再度４℃，２００００×ｇで２０分間遠沈し，その沈渣
に５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）１０ｍｌを加え
て懸濁させ，レセプター溶液とした。
【００３５】リガンドに３Ｈ−プラゾシンを使用し，チ
ューブに５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）で調製し
た０．２５ｎＭ ３Ｈ−プラゾシン，本発明化合物及び
レセプター溶液を添加して２５℃で９０分間インキュベ
ーションを行った。なお，０．１μＭ プラゾシン共存
下での３Ｈ−プラゾシンの結合値を非特異的結合とし
た。反応は，ガラスファィバーフィルター（ｐｏｒｅ
ｓｉｚｅ：０．５μｍ，Ｗｈａｔｍａｎ製 ＧＦ／Ｃ）
でレセプターを結合した ３Ｈ−プラゾシン（結合型：
Ｂ）と遊離型の ３Ｈ−プラゾシン（遊離型：Ｆ）をＢ
／Ｆ分離装置（Ｂｒａｎｄｅｌ製）で分離し，結合型の
みを回収した。ガラスファイバーフィルターに吸着した
結合型は，氷冷生理食塩液で洗浄し，ガラスファイバー
フィルターをバイアル瓶に移し，シンチレーションカク
テル１０ｍｌを加えて放射能を測定し，α１受容体とそ
のリガンドとの結合阻害率から，本発明化合物の親和性
を求めた。
ューブに５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）で調製し
た０．２５ｎＭ ３Ｈ−プラゾシン，本発明化合物及び
レセプター溶液を添加して２５℃で９０分間インキュベ
ーションを行った。なお，０．１μＭ プラゾシン共存
下での３Ｈ−プラゾシンの結合値を非特異的結合とし
た。反応は，ガラスファィバーフィルター（ｐｏｒｅ
ｓｉｚｅ：０．５μｍ，Ｗｈａｔｍａｎ製 ＧＦ／Ｃ）
でレセプターを結合した ３Ｈ−プラゾシン（結合型：
Ｂ）と遊離型の ３Ｈ−プラゾシン（遊離型：Ｆ）をＢ
／Ｆ分離装置（Ｂｒａｎｄｅｌ製）で分離し，結合型の
みを回収した。ガラスファイバーフィルターに吸着した
結合型は，氷冷生理食塩液で洗浄し，ガラスファイバー
フィルターをバイアル瓶に移し，シンチレーションカク
テル１０ｍｌを加えて放射能を測定し，α１受容体とそ
のリガンドとの結合阻害率から，本発明化合物の親和性
を求めた。
【００３６】同様に操作して，α２，Ｄ１，Ｄ２，５−
ＨＴ１及び５−ＨＴ２受容体に対する親和性を，リガン
ド溶液として各々０．７ｎＭ ３Ｈ−ラウボルスシン，
１．４ｎＭ ３Ｈ−ＳＣＨ−２３３９０バウンド，２．
０ｎＭ ３Ｈ−スピペロン，２ｎＭ ３Ｈ−５−ＨＴ及
び０．５ｎＭ ３Ｈ−ケタンセリンを，リスプレサー溶
液として各々１μＭヨヒンビン，１０μＭ（＋）−ブタ
クラモール，１０μＭハロペリドール，１０μＭ ５−
ＨＴ及び１ μＭ ケタンセリンを使用して，それぞれ
の受容体における本発明化合物の親和性を求めた。受容
体との親和性が高ければ，リガンドと受容体との結合を
阻害する。一般的には，各々のリガンドと受容体との結
合を５０％阻害するのに必要なモル濃度が１０−６Ｍの
程度以下では，生理活性を発揮する程強くない化合物と
されている。結果を表５に示す。
ＨＴ１及び５−ＨＴ２受容体に対する親和性を，リガン
ド溶液として各々０．７ｎＭ ３Ｈ−ラウボルスシン，
１．４ｎＭ ３Ｈ−ＳＣＨ−２３３９０バウンド，２．
０ｎＭ ３Ｈ−スピペロン，２ｎＭ ３Ｈ−５−ＨＴ及
び０．５ｎＭ ３Ｈ−ケタンセリンを，リスプレサー溶
液として各々１μＭヨヒンビン，１０μＭ（＋）−ブタ
クラモール，１０μＭハロペリドール，１０μＭ ５−
ＨＴ及び１ μＭ ケタンセリンを使用して，それぞれ
の受容体における本発明化合物の親和性を求めた。受容
体との親和性が高ければ，リガンドと受容体との結合を
阻害する。一般的には，各々のリガンドと受容体との結
合を５０％阻害するのに必要なモル濃度が１０−６Ｍの
程度以下では，生理活性を発揮する程強くない化合物と
されている。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】表５に示されるように，本発明化合物，そ
の（＋）−異性体及びラセミ体のいずれの化合物におい
ても，生理活性が示されるために必要な親和性は認めら
れなかった。
の（＋）−異性体及びラセミ体のいずれの化合物におい
ても，生理活性が示されるために必要な親和性は認めら
れなかった。
【００３９】以下，安全性試験の結果を示す．
【００４０】
【実施例７】肝細胞初代培養を用いた毒性実験 ラットからコラゲナーゼ潅流法により肝細胞を採取し，
５×１０５細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。２４時
間培養を行い，本発明化合物が１００μＭ及び１０μＭ
を含むウイリアムズＥ培地（ギブコ・イー・アール・エ
ル）に交換した。交換後２４時間目に，培地中に放出さ
れた乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の測定を行った。その結
果，表６に示されるように，本発明化合物は１００μＭ
において若干のＬＤＨの遊離が認められたものの１０μ
ＭではＬＤＨの遊離は認められなかった。
５×１０５細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。２４時
間培養を行い，本発明化合物が１００μＭ及び１０μＭ
を含むウイリアムズＥ培地（ギブコ・イー・アール・エ
ル）に交換した。交換後２４時間目に，培地中に放出さ
れた乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の測定を行った。その結
果，表６に示されるように，本発明化合物は１００μＭ
において若干のＬＤＨの遊離が認められたものの１０μ
ＭではＬＤＨの遊離は認められなかった。
【００４１】
【表６】
【００４２】
【実施例８】単回投与におけるマウスの急性毒性試験 マウスに１００ｍｇ／ｋｇの本発明化合物およびその異
性体を単回経口投与した後，２週間の一般症状観察を行
った。その結果，いずれの化合物おいても３例中３例と
も生存した。
性体を単回経口投与した後，２週間の一般症状観察を行
った。その結果，いずれの化合物おいても３例中３例と
も生存した。
【図面の簡単な説明】
【図１】電気刺激によるラット摘出脳幹からのノルアド
レナリン，ドーパミンおよびセロトニンの遊離に及ぼす
本発明化合物の効果を示す図である．
レナリン，ドーパミンおよびセロトニンの遊離に及ぼす
本発明化合物の効果を示す図である．
【図２】シャトルボックス中での，テトラベナジン投与
による学習能力低下ラットにおける本発明化合物の効果
を示す図である．
による学習能力低下ラットにおける本発明化合物の効果
を示す図である．
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 大出 博功 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 栄 雅敏 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 本 寿昭 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 安藤 敬 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 島津 誠一郎 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 高畑 和恵 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C037 PA09 4C086 AA01 AA03 BA06 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16
Claims (5)
- 【請求項１】 下式， 【化１】 で表わされる（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）
−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許
容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 実質的に（＋）−異性体を含まない式 【化１】で表される（−）−１−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学
的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含む向精神
薬。 - 【請求項３】 実質的に（＋）−異性体を含まない式 【化１】で表される（−）−１−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学
的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含む抗うつ
薬。 - 【請求項４】 実質的に（＋）−異性体を含まない式 【化１】で表される（−）−１−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学
的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含む抗パーキ
ンソン病薬。 - 【請求項５】 実質的に（＋）−異性体を含まない式 【化１】で表される（−）−１−（ベンゾフラン−２−
イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学
的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含む抗アルツ
ハイマー病薬。
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| SI9920013A SI20209A (sl) | 1998-10-29 | 1999-10-15 | Novi optično aktivni aminopentanski derivati |
| IL13697799A IL136977A0 (en) | 1998-10-29 | 1999-10-15 | Novel optically active aminopentane derivatives |
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| PT99947940T PT1052259E (pt) | 1998-10-29 | 1999-10-15 | Novo derivado de aminopentano opticamente activo |
| CA002317036A CA2317036C (en) | 1998-10-29 | 1999-10-15 | Novel optically active aminopentane derivatives |
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| HK01103235A HK1032585A1 (en) | 1998-10-29 | 2001-05-08 | Optically active aminopentane derivative |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| ES (1) | ES2285861T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008156160A1 (ja) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Fujimoto Co., Ltd. | 経皮または経粘膜投与用組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| JP4691230B2 (ja) * | 2000-04-11 | 2011-06-01 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 |
| JP4888751B2 (ja) * | 2001-09-14 | 2012-02-29 | 株式会社フジモト・コーポレーション | トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988002254A1 (en) * | 1986-09-25 | 1988-04-07 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | New psychostimulant agent |
| JPH0859578A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-03-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 置換フェニルアルキルアミン誘導体 |
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| WO1999007667A1 (fr) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveaux derives d'ethylamine |
-
1998
- 1998-10-29 JP JP34775698A patent/JP4499208B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO1988002254A1 (en) * | 1986-09-25 | 1988-04-07 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | New psychostimulant agent |
| US5589513A (en) * | 1991-12-20 | 1996-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| JPH0859578A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-03-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 置換フェニルアルキルアミン誘導体 |
| WO1999007667A1 (fr) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveaux derives d'ethylamine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008156160A1 (ja) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Fujimoto Co., Ltd. | 経皮または経粘膜投与用組成物 |
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