HU228299B1 - Novel optically active aminopentane derivative - Google Patents
Novel optically active aminopentane derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU228299B1 HU228299B1 HU0004667A HUP0004667A HU228299B1 HU 228299 B1 HU228299 B1 HU 228299B1 HU 0004667 A HU0004667 A HU 0004667A HU P0004667 A HUP0004667 A HU P0004667A HU 228299 B1 HU228299 B1 HU 228299B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- composition
- disease
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical class CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 aromatic ethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LJHIBIVAYHQPBT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-n-propylpentan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(CCC)NCCC)=CC2=C1 LJHIBIVAYHQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150043850 Amtn gene Proteins 0.000 description 1
- 102000017063 Catecholamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010013659 Catecholamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány egy áj, optikailag aktív aminopentán-szárma.zékra, a (-)-1 -(benzofurán~2-il)-2~propilaminopentánra vonatkozik, amely lényegében (A)-ízomertő1 mentes, valamint ennek gyógyászatiiag elfogadható sóira. A fenti vegyületek hatóanyagként gyógyászati készítményekben, főleg pszíehotróp készítményekben, antidepresszánsokban és Parkinson-kór és/vagy Alzhehner-kór kezelésére alkalmas készítményekben alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy az etilamin-származékok különféle biológiai hatással rendelkeznek. Közelebbről, az aromás etilamin-származékokról leírták, hogy Ígéretes pszíehotróp szerek, mivel a központi idegrendszerben tárolt katecholaminok helyettesítésével azokat felszabadítani képesek. Azonban kimutatták, hogy ezek a szerek sümulálánsszerű mellékhatásokkal rendelkeznek, például nemotoxieítást és abnormális viselkedést okoznak, mivel ezek könnyen a katecholamin feleslegének felszabadulását okozhatják a tároíóhelyekről, azaz a színaptikus vezikulumokből, stb. Az ilyen vegyületek folyamatos adagolása,
92049-0114 Sí ♦ X · ♦ elyek fokozzák a katecholamin feleslegének fel-szabadulását, a katecholamin receptorok csökkenését indukálják. Ennek következtében betegek szerekre adott válasza fokozatosan csökken. és nem lehet kielégítő terápiás hatást elérni.
Másrészről a WO 88/2254 számú szabadalmi publikációban új fenetilamin-származékokat ismertetnek pszichotróp szerként, stb. A fenti fenetílamin-származékok különös figyelmet érdemelnek, űrivel ezek katecholaminerg aktivitást fokozó hatással (CAE hatás) rendelkeznek, amely a katecholamin felszabadulás fokozásának egy újabban felismert módja, és alapját a membrán-potenciáltól függő exoeitózis felerősödése képezi, és ez a hatásmód különbözik a katecholamin tárolóhelyen történő helyettesítésével kiváltott fel szabadhő hatástól [Life Sei. 58, 945-952 (1996)], Azonban ezek a vegyüietek nem hozzák helyre az interszignál reakció fokozódását, amely az elkerülést feltételes reflex feladatban az abnormális viselkedés egyik indikátora. Ezért nagy szelektivitása CAE szerek, kifejlesztésére van szükség. Ezután olyan új vegyületeket fejlesztettünk ki, amelyek CAE hatás révén fokozzák a katecholamin felszabadulást, és azt találtuk, hogy ezek pszichotróp szerként, antidepresszánsként, Parkinson-kór és/vagy Alzheimer-kór kezelésére alkalmas szerként alkalmazhatók (JP 9/247445).
A JP 9/247445 számú szabadalmi leírásban ismertetett szerves aniinvegyűletek racém vegyüietek, amelyek két optikai izomer (enantiomer) ekvimolárís elegyéből állnak, mivel ezek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A racém vegyületeket illetően, amelyek optikai izomerek elegyet, a pár egyik tagja általában nagyobb aktivitással rendelkezik, mint a másik. Ezért * ♦ megkíséreltük az izomerek optikai szétválasztását díasztereomer sók vagy származékok előállításán alapuló eljárások alkalmazásával. Azonban kiderült, hogy nem egyszerű végrehajtani a JP
9/247445 számú szabadalmi leírásban ismertetett racém vegyületek optikai rezolválását saját; flexibilis szuhsztítnenseik miatt.
A találmány célja ennek megfelelően a JP 9/247445 számú szabadalmi leírásból ismert szerves amin vegyületek megfelelő optikai ízomerjeinek előállítása volt optikai rezolválás segítségével, és az optikai izomerek közül a hasznos vegyületek kiválasztása farmakológiai szürövizsgálattak Ezenkívül, a találmány célja volt győgyászti készítmények, például psziehotróp készítmények, antidepresszánsok, Parkinson-kór és/vagy Alzheímer-kór kezelésére alkalmas készítmények prezentálása is.
A találmányt röviden az alábbiakban ismertetjük.
A fenti célkitűzéseknek megfelelően a találmány tárgyát (J) képletü, új, optikailag tiszta (~}~l~(benzofurán~2-íl)~2~propil~ anrinopentán, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sói képezik.
Kutatómunkánk optikai rezolválásra irányult, optikailag tiszta izomerek előállítására olyan racém vegyületekből, amelyek psziehotróp szerek, antidepresszánsok, Parkinson-kór és/vagy Alzheimer-kőr kezelésére alkalmas szerek hatóanyagát képezhetik. Különféle módszereket próbáltunk ki a JP 9/247445 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek optikailag aktív formáinak előállítására, és végül az optikai rezolválást nagy n y om ásó foíy ad ék kromaí o gró fi ás élj árással val ó sí toítuk meg az 1 példában ismertetett királis oszlop alkalmazásával. Kimutattok, hogy az új optikailag aktív vegyület, és annak φ ΑΑ Φ « savaddicíós sói pszsehotrőp és aítlideptesszáns hatással rendelkeznek kiváló CAE hatásaik következtében. Különösen a (-)-1-(benzoinrán~2-i.l)~2-propílaminopentán vagy annak gyógyászatílag elfogadható sói mutattak nagy aktivitási, a találmány a ezen a felismerése» alapul.
Nem lehetett előre tudni, hogy a (-)-!. ~(benzoíurán-2~il)-2~ -propilarninopeníán, amely lényegében (+)~ízomertől mentes, kiváló CÁE hatással rendelkezik-e vagy nem. A JP 97247443 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül több, így az I-(benzofarán~2~íÍ)-2-propiÍamÍaöpentán sem hozzáférhető még a köz szamára, és a fenti raeém szerves aminvegyuletek optikai rezolválásának módszere, valamint az optikai izomerek farmakológiai hatásai szintén ismeretlenek voltak.
A találmány legelőnyösebb kiviteli módját az alábbiakban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyület a JP 9/247445 számú szabadalmi leírásban ismertetett egy bizonyos vegyület (-)-enantiömerje, és a leírásban „amely lényegében nem tartalmaz. (r)-izo~ mert” alatt azt értjük., hogy az optikai tisztaság nagyobb, mint 80% ee, előnyösen 90% ee, A (-r)-izomert lényegében nem tart a 1 m a zó (-) -1 - (b e η z o f u r án ~ 2 - i 1) - 2 - p r o p i 1 a m ί η o p e n t á n f a r m ak o ~ lőgíai hatásai jobbak, mint a JP 9/247445 számú szabadalmi leírásban ismertetett raeém vegyüieteké.
Konkrétan ismertetjük a gyógyászatilag elfogadható sókat is, amelyeket szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, hídrogén-bromiddal, salétromsavval, metánszulfonsavval, stb. vagy szerves savval, például glükonsavvah borkősavval, maiéinsavval, fumársavval, borostyánkösavval, almasavvai, mandu* * lasavval, stb. képezhetünk.
A találmány .szerinti vegyület és annak savaddíeiós sói katecholaminerg aktivitást fokozó hatásuk (CAE hatás) következtében farmakológia! hatással, például psziehotróp hatással rendelkeznek. Ezenkívül, ezek gyógyászati készítményekben Parkinson-kór kezelésére, antidepresszánsként és psziehotróp szerként alkalmazhatók.
Krebs-oldatba merített patkány agytörzsből nyugalmi állapotban vagy elektromos stimulálás hatására szabaddá váló katechofaminok mérésével kimutattuk, hogy a katech.olam.in. felszabadulás szignifikánsan fokozódik a vegvüíet hatására, de csak az elektromos stimulálásr periódusban, a nyugalmi periódusban nem. A találmány szerinti vegyület fenti hatása sokkal nagyobb, mint a JP 9/247445 számú szabadalmi leírásban ismertetett. racém vegyületeké. A (v)-izomer és a racém vegyület ts mutat aktivitást. Ezenkívül, noha a katecholamín kiürülést okozó tetrabcnazin adagolása csökkentette a patkányok tanulási képességét, a találmány szerinti vegyület a (+)-izomérnél vagy racém vegyületnél alacsonyabb dózisban szignifikánsan fokozta a tanulási képességet, amelyet feltételes elkerüíési reflexként értékeltünk ki.
Ezek a. kísérletek világosan mutatják, hogy a. találmány szerinti vegyület katecholaminerg aktivitást fokozó hatással rendelkezik, amely fokozza az exocitozist, az aktív potenciállal és transzmitíer felszabadulással kapcsolatos stimulálás, azaz a neáronokban az intraceOoIáris Cüf koncentráció növekedése következtében. Ezenkívül, ez a fiziológiás hatás, amely abnormális viselkedés és katecholaminerg idegvégződésekben aminkiüφ A ΧΦΦ Φ φ * Φ φ X «*Χ« Φ φφχ-φ Κ φ ΦΦΧ.· φ φ*Φ * ΦΦ X
- Ο Fűtés nélkül mutatkozik meg, eltér a katecholamínt helyettesítő ismert vegyüietek katecholamin-felszabaditő hatásától.
A találmány szerinti vegyüietek vagy győgyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként alkalmazva orálisan vagy parenterálisan adagolhatok tabletták, porok, granulák, kapszulák, szirupok, inejkeiók és hasonlók formájában. Noha az alkalmazott dózis változó, és a tünetektől,, a beteg életkorától, testtömegétől, stb. függően változik, felnőtteknek orális adagolásra a vegyületeket rendszerint 0,1 - 1.00 ing/nap dózisban adjuk. Ezenkívül, ezek naponta egy vagy több alkalommal is adagolhatok.
A találmányt közelebbről példaszerűen az alábbiakban ismertetjük.
(-)-1-(Benzo furán-2”il)-2-prnpilaminopen ián-hldroklorid előállítása
Az optikai rezol válást HPLC eljárással hajtottuk végre az alábbi körülmények között. 150 pl 8 rng/mi koncentrációjú (±)~
-d-(benzofurán-2-íl)-2-propíláminopentán-hidrokloridőt (rácéin vegyületet) injektáltunk közvetlenül a HPLC oszlopba.
HPLC; LC-6ÁD, Shímndzu, Kyoto, Japán
Oszlop: CHIRALPÁCK.AD 20 mm0 x 250 mm (DA1CEL)
Mozgó fázis: 1 00:2 0,1 arányú hexún/izopropanol/trifluoreeetsav elegy
Átfolyási sebesség: 12,0 mhperc
Detektálás: SPD-10A típusú ÜV/VIS detektor (280 nm), Shímadzn, Kyoto, Japán
Η o m é r s e k 1 e t: s z o b a h ő m é r s é k í e t
A hidroklomd-sö előállítására az olaj formában lévő (-)-l!♦ «
- (b e η ζ ο fυ r á η - 2 ~ i I) - 2 - p r o p i I a m i η o p e o tant v t z m e η 1 e s éterbe π oldjuk, és hídrogén-ktoríddal telített éteroldathoz adjuk. Olvadáspont: 16 5,0 - 166,0 °C
IR: 3425, 2970, 2870, 2780, 2735, 2690, 2520, 2430, 1605,
1590, 1472, 1455, 1255, 1167, 942, 805, 770, 760 cm'1; Elemanalízis eredmények a Ciyl-F^NO-HCl összegképlet alapján: számított: C - 68,19%, H - 8,58%, N - 4,97%;
talált: C - 68,07%, H - 8,48%, N - 4,98%.
Optikai tisztaság: 93% ee
Fajlagos forgatóképesség: [a]2% ~ -4,08 (c~4,ö, metanol).
Referenciapélda (4-)-í-(Benzofurán-2-iI)-2~pröpiIaminopentán-hidroR10“ ríd j(+)-izomerj előállítása
Az 1. példa szerint olaj formájában előállított (+)-l -(benzofoíán-2~ü)-2-propiiaminöpentání vízmentes éterben oldjuk, és hidrogén-kloriddal telített étero-1 dalhoz adva hidroklorid-sővá alakítjuk.
Olvadáspont: 170,0 - 171,0 °C
IR: 3425, 2970, 2870, 2790, 2735, 2700, 2515
2425.
1590, 1472, 1455, 1250, 1175, 945, 802, 770, 760 cm’1; Elemanalízís eredmények: a ChH^NO-HCI összegképlet alapján:
számított: € - 68,19%, H - 8,58%, N - 4,97%; talált: C - 67,90%, H - 8,44%, N - 4,98%.
Optikai tisztaság: 100% ee
Fajlagos forgatőképesség: [ap°ö ~ -+4,()1 (c-4,0, metanol).
A farmakoíógiaí vizsgálatok ere énveit az alábbiakban ismertet * V * φ Φ * * * * Φ
Elektrostlmnlálás hatására patkány agytörzsből feisza« badulá biogén aminek mérése
A vizsgálatot ismert módon végezzük [Life Sci. 58, 21 ölűn 14 (1996)].
A 280-350 g testtömegé hím invokat a fej hátsó felére mért ütéssel elkábítottuk, és az agytörzset (átlagos tömege körülbelül 800 mg) izoláltuk, és oxígénezett (95% O2 és 5% CO2) Krebs-oldatban 37 *C~on 30 percen keresztül áztattuk. Ezután 20 μΐ ’H-noradrenakn-oklatot (I-{7.8-3H]-noradrenalin; specifikus aktivitás: 30 - 50 Ci/mmok Amersham) adtunk a preparátumhoz, és 45 percet biztosítottunk a felvételhez. A Krebs-oldat összetétele az alábbi: .137,4 m.m.oi/1 Na’k 5,9 mmol/l K'k 2,5 mmol/I Ca2 ts 1,2 mmol/I Mgi+, 120,2 mmol/I CL, .1,2 mmol/1 H2PO.L, 25,0 mmol/1 HCOL, 1,2 mmol/1 SO és 11,5 mmol/1 glükóz, 0,3 mmol/1 aszkorbínsav és 0,03 mmol/1 EDTA~2Na. A jelzett transzmitter felvételének időtartama alatt 12 mmol pargilín volt jelent a Krehs-oklatbao a MAO aktivitás gátlására.
J
A H-noradrenalín felvétele után az agytörzset 5 ml Krebs-oldatot tartalmazó szervfürdőben rögzítettük 37 l5C-on. Az agyat 8 ml/perc sebességgel 0,03 mmol/1 kokaint tartalmazó oxigénnel telített Krebs-oldattal mostuk, 100 pere elteltével a perfúzió sebességét 4 ml/percre csökkentettük, és a Krebs-oldat összetételét úgy módosítottuk, hogy az 0,05 mmol/1 kortikoszterint is tartalmazzon. A kísérletet kokain és kortikoszterin jelenlétében hajtottuk végre (a fenti körülmények között, a 'H-noradrenalin 86%-a nem metabolízálődott és mind a neuronokba.
mind egyéb sejtekbe bejutott). A perfundált folyadékból perV λ Φ ι* φ φ
X φ ♦ ** * Φ Φ * X Φ „ g _ ”1* ·η cenként szedtünk frakciót. 1 ml períundált folyadékot adtunk 5 ml Aquasafe 300 P oldathoz (Zinsser), és a 3 perces periódusok alatt felszabadult 'H-noradrenalin mennyiséget szcintillaciós számlálóval meghatároztuk (Beckman LS-9ÖÖ). Hasonló módon határoztuk meg a szerotonin és dopamin mennyiségeit is. Az agytörzset szögletes impulzusokkal (3 Hz, 1 ms, őO V) stimuláltuk 3 percen keresztül, A kísérlet kezdetekor az első stimulálást 3 nyugalmi periódus előzte meg. Ezután 7 nyugalmi periódust biztosítottuk a sti mulatósok között. A találmány szerinti vegyületeket a perfundálő pufferben oldottuk, és 0,5, 1, 2,5 és 5 pg/ml koneentráeiójú oldatokat készítettünk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó puffért 3 percen keresztül perfundáltuk az elektrostimuláíás előtt. Az eredmények az 1. ábrán láthatók.
Amint az 1. ábrából látható, a találmány szerinti vegyületbői bebizonyítottuk, hogy fokozza a noradrenalín, szerotonin és dopamin felszabadulást az exoeitözis fokozásával, amikor az idegsejteknek elektrostimulálást adtunk. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyület hatása alacsonyabb dózisokban megnyilvánul, mint a (-t)-izomeré vagy a raeém vegyületé, ami az 1. táblázatból látható.
»«
1. táblázat
Találmány szerinti vegyület eJektromosan stimulált agytörzsből noradrenalín-, dopamin- és szerotonin-felszabadulást kiváltó minimális dózisa (pg/ml)
| Találmány szerinti vegyület | (-r)-ízomer j Racém vegyület ! • • 5 | |
| Nor adrenalin | 1 x 10' | 5 x lö'5 j 5 | |
| Dopamín | 5 x 1 (A | 5 | N.D. |
| Szerotonin | 5 x lö'4 | 10 | 1 |
Betanított elkerülési feladatra kifejtett hatás mozgó dobozban
A vizsgálatot ismert módon végeztük (1996)).
[Life Scí.
A feltételes elkerüíési reflexre (CÁR.) kifejtett hatásokat mozgó dobozban analizáltuk 200-220 g testtöniegu hím és nőstény patkányok alkalmazásával, amelyek, támaszkodó tanulást képességét tetrabenazín adagolásával csökkentettük. A berendezést a Fsyehofarmacologia 1.0, 1-5 (1966) irodalmi helyen ismertetett eszközzel összhangban szerkesztettük meg. A 200-220 g testtömege hím és nőstény patkányokat megtanítottuk arra, hogy feltételes stimnhis (CS, felvillanó fény és jelzőcsengő hang) hatására áthaladjanak egy csapóajtón. Ha ezt nem tették meg, a talpra mert áramütéssel (1 mA) büntetést kaptak, ami egy nem betanított stimnhis (US) volt. Ha a patkány nem reagált másodpercen belül az US-re, ezt menekülési hibaként (E.F) jegyeztük fel. Ezenkívül, a fenti helyzetben való közönyös viselkedést jelzések közti (tHlersignal) reakciónak (ÍR) jegyeztük íí»«f χ.
* φ « » φ φ V * 4 Λ n Μ fel. A patkányokat 5 napon keresztül naponta 100 kísérlettel treníroztuk. Az egyes kísérleteket 15 másodperces időközökben végeztük. A tetrabenazín söoldatot szubkntán adagoltuk mg/kg dózisban a teszt megkezdése előtt 1 órával. Ezután a tesztvegyületeket 1, 2, 2,5 és 5 mg/kg sznbkután dózisban adagoltuk a tetrabenazinnal szimultán módon. A CÁR, EF és ÍR szántát automatikusan számoltuk és analizáltuk egyirányú variuncia analízis (ANOVA) alkalmazásával. Az eredményeket a 2. ábrán m utalt u
ÍC.
A 2. ábrából látható, hogy a találmány szerinti vegyület szignifikánsan javítja a te habén az ínnal kezelt patkányok csőklási funkcióját. A találmány szerinti vegyület hatása sokkal alacsonyabb dózisban nyilvánul meg, mint a (v)-ízomeré vagy racém vegyüleíé, amint a 2. táblázatból látható. Úgy tekintjük, hogy ezek a vegyületek antidepresszáns hatásokkal rendelkeznek, mivel az EF szignifikánsan csökkent. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyület nem változtatta meg szignifikánsan az IR-eket (amelyek izgalmat jelentenek a nem feltételes siimulálás hiányában, és abnormális viselkedésre utalnak), tehát a vegyület nem vált ki stimuláns-szerű izgalmat.
2, táblázat
Találmány .szerinti vegyilet (^-izomer és racém vegyilet teÉrabenazinnal kezeit patkányokban (mozgó dobozban) feltételes elkerülési reflexet (CÁR) kiválté minimális dózisa (mg/kg)
Találmány szerinti vegyület x tOA ma (T)-tzomer
Racém vegyület 1 mg
4. példa
Agyszövetből felszabadnia Magén aminek meghatározása
A vizsgálatot ismert módon végeztük (Life Sci. 56, 611-620 (1995)].
Miután a Wistar patkányokat lefejeztük, a megfelelő agyszöveteket (stríatum, snbstantia nigra, tnbercnlum olfaetorinm, locus coeruleus és izomrostsövény) gyorsan izoláltuk, és oxigén eze-tt (95% Ö2 és 5% COy) Rrebs-oldatban 37 °C-on áztattuk. A Krebs-oldat összetétele az alábbi: 111 mol/1 NaCI, 4,7 mol/í .5 mol/1 CaCb, '1,64 mol/1 MgSCX, 25 mol/1 NaHCOj, 1 mmol/1 KTLPCL, glükóz, 12 mg/l aszkorbinsav és 20 mg/l EDTÁ-2Na. Az egy szervfürdőbe merített preparátumok az alábbiak: .1) 4 db striatum (mindegyik megfelezve), 2) 4 db snbstantia nigra, 3) 4 db tubereulum olfaetoríum, 4) 8 db locus coeruleus, 5) 8 db tzomrostsővény. A szöveteket 20 percen keresztül ínkubáítuk, majd a Krebs-oldatot kicseréltük. A szövetet 20 percen keresztül a találmány szerinti vegyületet tartalmazó Krehs-oldatba. merítettük, majd a fenti időtartam alatt felszabadult biogén amtnok mennyiségét meghatároztuk. A találmány fc v X V »· « ♦ φ « V « « χ
OS» $ > '> *»«♦ * * * * * *A £ szerinti vegyület, a (+)-izonier és a racém vegyület, illetve a kontroll vegyület sóoldattal készült oldatát szubkután módon adagoltuk 30 perccel az agynnnták kimetszése előtt. Noradrenahn és dopamín esetében a mintákat 60 mg aluminíum-oxiddal töltött mikrooszlopokon (BDH Chemicals Ltd.) tisztítottuk ismert eljárással (J. Fharmacol. Exp. Tfeer, 138, 360-372 (1962)]. Szerotomn esetében a mintákat 15 mg Sephadex G-lö-et tartalmazó .mikrooszlopokon (Pharmacia) tisztítottuk. A dopamin, noradrenalm és szerotonin mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (Waters 746 adatmodul) határoztuk meg elektrokémiai detektálással (Waters 460 elektrokémiai detektor). Elválasztó oszlopként Waters Resol ve 5 u Spherical C|g 3,9 x 150 mm oszlopot alkalmaztunk, és mozgó fázisként trietilamin-foszfát puffért (pH 5,2),. amely 200 mg/1 okfáo-szalfonát-nátriumot és 18 mg/1 EDTA-2Na-t tartalmazott 6% acetonitnllel. A 20 pere alatt felszabadult megfelelő amin mennyiségét nmol/g szövet egységben adtuk meg. Az átlagok eltérését Stüdent-féle t-teszítel vizsgáltuk. A szignifikancia szintjét P<Ö,Ö5 értékben állapítottuk meg. Az eredményeket a 3. táblázatba n isme r t e t j ü k.
Noha a találmány szerinti vegyület, a ( H-izomer és a racém vegyü let is fokozta a biogén aminek tél szabadul ását, a találmány szerinti vegyület alacsonyabb koncentrációban fejtette ki hatását, mint a (v)-izomer és a racém vegyület, amint az a 3. táblázat adataiból látható.
| ,5, | Dopsffite | Nerateb | Wl | |||
| Substaníb Nigra | öSm | |||||
| Sóddal | - | ..........itP | §Mis | 4,94,15 | 4,141 i 9,39142............i | |
| rblsffiy szeriati vödet | X | 4, MM 4M16 5, ?±e,i9*« 6,5±0,09**’* | 14,8±036**** 1«F 13,14,21**« 18,9411«» | ? WO 6,M9F« 6,9431»« 11419**** | 4,34,25 | 11043** 9,9144,83*«: 0,4214,83 |
| (+>bBS : 1..................................................„.w | 0<B 4,4<IÜ u<n 5.M2í«* | 1318,25«« y<p« 2,14.24 15,94,25*** | ó,l5>»* 4 ,R25 | 10.34,35*** 7Ml$m 5®25 | Ö$2®« 014,01 | |
| :Racéav«b | 9100 5,3414«* j 6181*« | 6,54,20«* | .................4,3® | ......|$11...........: |
II <02 «*ρ<8
<
«« ' ίί • .
*4 ί
X * *
- 15 5. példa
B-típnsü menoamin-üxidázra (MAO-B) kifejtett hatás
A C57B1/6 egereket lefejeztük, majd a teljes agyat azonnal izoláltuk. Az agy mintákat lemértük, és 1,0% EDTA~2Na~l tartalmazó 0,2 mol/l káhum-főszfát pnfferben (pH 7,5) homogenizáltuk homogenizátor segítségével, A homogenizátumot 2000 fordulat/perccel 20 percen keresztül centrifugáltuk, majd a felüiúszöt 18ÖÖÖ fordulat/perccel (40OÖÖ g) 30 percen keresztül centrifugáltuk. Az üledéket újraszuszpendáltiik, és hasonló módon tovább centrifugáltuk Ezután az üledéket a fenti pufferben újraszuszpendálva nyertük az enzimoldatoí. Áz összes műveletet 4 °C-on végeztük.
''C-jelzetí szubsztrátot (^C-feiiiletilarain) és az egerekből nyert enzimoldatot kémcsőben összekevertük, és 30 percen keresztül 37 ífC-on inkubáltuk, majd a reakciót 20 ul 6 mol/l HC1 hozzáadásával leállítottuk. A reakcióterméket 1:1 arányú tóim ol/etil-acetát. eieggyel extraháltuk, és a radioaktivitást szcintillácrós számlálóval mértük. Ezután kiszámítottuk a MAO-B inhibitor hatást. Az eredményeket a 4. táblázatban közöljük. Az egyes vegyületek inhibitor aktivitása 10'' mol/l koncentrációban 50% alatti, amint a 4. táblázat adatai mutatják. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyület nem fejt ki MAO-B inhibitor hatást.
»A* fi *
4. táblázat
Egéragy MÁO-8-ra kifejtett inhibitor koncentrációban
4-5 as o 1/1
Inhibitor aktivitás
Találmány szerinti vegyület [(( )~Jzomer [Racém vegyület
6. példa
Affinitás aj, αχ, Β$, Di, 5-111½ és 5-ΙΙΤχ receptorokhoz
A receptoroldatot az alábbiak szerint aki tót tűk elő. A patkányokat lefejeztük, majd az agyat azonnal izoláltuk, és lemértük. Ezután az agymintákat 10 térfogat, jéghideg 0,35 mol/1 szacharózban (pH 7,4) homogenizáltuk, motorral működtetett teflon mozsártörővel ellátott üveg hornogenizátorban. A homogenizátumot 4 °C~on 900 g-vel 10 percen keresztül centrifugáltuk, majd a íelülűszől 4 c'C-on 22000 g-vel 20 percen keresztül újra centrifugáltuk. A csapadékot 5 mmol/1 foszfát puffer oldattal (pH 7,4) szuszpendáltuk. A szuszpenziót 3? °C~on 30 percen keresztül mkubáltuk, majd 4 °C~on 2Ö0ÖÖ g-vel 20 percen keresztül centrifugáltuk. A csapadékot 10 ml 5 mmo 1/1 koncentrációjú foszfát puffer oldatban (pH 8,0) szuszpendálva kaptuk a receptoroldatot.
Ligandumkcnt ’H-prazocint alkalmaztunk. 0,25 nmol/l 'H-prazocínt, a találmány szerinti vegyületet, és az 5 mmol/1 foszfát pufferrel (pH 8) előállított receptoroldatot kémcsőbe helyeztük, és az eiegyet 25 C-ou 90 percen keresztül inkabáltuk.
| 4,7% j | |||
| 1,7% | Ϊ | ||
| 22,9% | .............1 |
Ezenkívül OJ pmol/l prazocin jelenlétében a H-prazocin désének vizsgálatával meghatároztuk a nem~s;
A kötődési vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük. A zocin receptorhoz való kötése után a kötött ’H-prazocint (B) B/F szeparátor (Brandeh USA) alkalmazásával összegyűjtöttük üvegszálas szűrővel (pórusméreí 0,5 pm, Whatmaft GFZC), és a szabad prazocint (F) eltávolitottuk. Az üvegszálas szűrőt, amelyen a kötött ’H-prazoein abszorbeálődott, jéghideg sőoídattal mostuk, és átvittük egy fiolába, 1Ö ml szcintillációs koktél hozzáadása után meghatároztuk a radioaktivitást.. A találmány szerinti vegyület a?;-receptorhoz való affinitását az a< receptor és a ligandum közötti kötődés gátlásának mértékéből értékeltük ki.
A találmány szerinti vegyület oc>· és ovaló affinitásait hasonló módon határoztuk meg, lígandnmként 0,7 nmol/1 ’H-rauwolséine, 1,4 nmol/I 'H-SCH-23390, 2,0 nmol/1 spiperon, 2,2 n.mol/1 'Ή-5-ΗΤ és 0,5 nmol/1 3H-ketanszerin alkalmazásával, Ezenkívül ezek helyettesítőjeként 1 p.moi/1 johimbint, 10 pmol/l (v)-huíakiamoií, 10 pmol/l haloperidöit, 10 pmol/l 5-HT-t és 1 pmol/l ketanszerint alkalmaztunk. Ha egy bizonyos vegyület affinitása egy bizonyos receptorhoz nagy, a kötődés a radioaktívan jelzett ligandum és a receptor között gátolt. Ha egy bizonyos vegyületnek a ligandum és receptor közötti kötődés 50%-os gátlásához szükséges koncentrációja nagyobb, mint ΚΓ& rnol/1, ezt általában úgy tekintjük, hogy ez a vegyület nem rendelkezik elég nagy aktivitással ahhoz, hogy fiziológiás aktivitást fejtsen ki. Az eredményeket az 5 . táblázatban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyület, a (E)-izomer és a raeém ve« « gyület vizsgálataink szerint nem rendelkezett fiziológiás aktivitás kifejtéséhez elegendő affinitással amint azt az 5. táblázat adatai mutatják.
5. táblázat
*Az egyes ligandumok és receptoraik közötti kötődés 50%-os gátlásához szükséges koncentráció (mol/1)
A biztonságossági tesztek eredményei az alábbiak.
A hepatoeitákat patkánymájból preparáltuk, kollagenáz perfúziós eljárással, és 5 x KI sejt/ml koncentrációjú sejtszuszpenziót készítettünk. A tenyésztést 24 órán keresztül folytattuk, majd a közeget William-féle E közegre (GIBCO ERI) cseréltük, amely 10 vagy KM) pmol/l találmány szerinti vegyületet tartalmazott. A tenyésztést 24 órán keresztül folytattuk, majd mértük a közegbe bocsátott lakíát-dehidrogenáz (LDH) aktivitását.
A fenti vizsgálatban 100 pmol/l találmány szerinti vegyület enyhén fokozta az LDH felszabadulását, de 10 rrmol/1 koncentráciőban nem okozott növekedést, amint azt a 6. táblázat adatai mutatják.
6, táblázat
Találmány szerinti vegyület, (+)~tzomer és racém vegyület batása LDO felszabadulására primer tenyésztett bepatocitákból {%)
| H) O psnol/i | 10 graol/l i | |
| Találmány szerinti vegyület | I26,42±8,Ö4* | 104,94:24,96 |
| (Ά-Izomer | 06,722.6,91 | 124,4 ϊ± 12,54 |
| Racém- vegyület | 112,10±36,98 | 90,28±2,85 |
Tnxleitás vizsgálata egéren, egyszeri adagolással
A találmány szerinti vegyületet 100 mg/kg p.o. dózisban adtuk egereknek, és 2 héten keresztül minden nap megfigyeltük az egerek általános tüneteit. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy mindhárom egér életben maradt.
Az ábrákat az alábbiakban ismertetjük röviden.
1, ábra: ez az ábra a találmány szerinti vegyület noradrena!πι-, dopamín- és szerotonin-felszahadulást. fokozó hatását mutatja izolált patkány agytörzsből elektrostímulálás hatására.
„ 1—1 jelentése : kezelés a vegyül ettek jelentése:
elektrostímulálás.
2. ábra; ezen az ábrán látható a találmány szerinti vegyület hatása tetrabenazinnal kezelt patkányok csökkent tanulási képességére, mozgó dobozos teszt alkalmazásával.
Claims (12)
1. (1) képletű (-)-l-fbenzofuran-ö-ín-S-propilaminopentán, és gyógyászatiiag elfogadható savaddícíós sói.
2. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, központi idegrendszerben katecholamin felszabadulásának fokozására történő alkalmazásra.
3. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, pszíehotróp szerként történő alkalmazásra.
4. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, antidepresszánsként történő alkalmazásra,
5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, Parkinson-kör kezelésére történő alkalmazásra.
6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, Alz.heimer-kór kezelésére tört én ö a 1 ka 1 ra azá s r a
7. Gyógyászati készítmény, amely 1, igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, és jellemzője, hogy a (~)~í~(benzofu.ran--2il}~2-propiíarninopentán optikai tisztasága nagyobb, mint 80% ee.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, központi idegrendszerben katecholamin felszabadulásának fokozására történő alkalmazásra,
9. A 7 igénypont szerinti készítmény, pszíehotróp szerként történő alkalmazásra.
2' φ « X φ «««X φ
10; Α 7. igénypont szerinti készítmény, antidepresszánsként történő alkalmazásra.
11. A 7. igénypont szerinti készítmény, Parkinson-kór kezelésére történő alkalmazásra.
12. A 7. igénypont szerinti készítmény, Alzheímer-kór kezelésére történő alkalmazásra,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34775698A JP4499208B2 (ja) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
| PCT/JP1999/005729 WO2000026204A1 (fr) | 1998-10-29 | 1999-10-15 | Nouveau derive d'aminopentane optiquement actif |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004667A2 HUP0004667A2 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP0004667A3 HUP0004667A3 (en) | 2001-10-29 |
| HU228299B1 true HU228299B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=18392375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004667A HU228299B1 (en) | 1998-10-29 | 1999-10-15 | Novel optically active aminopentane derivative |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391914B1 (hu) |
| EP (1) | EP1052259B1 (hu) |
| JP (1) | JP4499208B2 (hu) |
| KR (1) | KR100603112B1 (hu) |
| CN (1) | CN1131858C (hu) |
| AT (1) | ATE360009T1 (hu) |
| AU (1) | AU762995B2 (hu) |
| CA (1) | CA2317036C (hu) |
| DE (1) | DE69935849T2 (hu) |
| DK (1) | DK1052259T3 (hu) |
| ES (1) | ES2285861T3 (hu) |
| HK (1) | HK1032585A1 (hu) |
| HU (1) | HU228299B1 (hu) |
| IL (1) | IL136977A0 (hu) |
| PT (1) | PT1052259E (hu) |
| SI (1) | SI20209A (hu) |
| WO (1) | WO2000026204A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4691230B2 (ja) * | 2000-04-11 | 2011-06-01 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 |
| JP4888751B2 (ja) * | 2001-09-14 | 2012-02-29 | 株式会社フジモト・コーポレーション | トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 |
| JP4953040B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2012-06-13 | 株式会社フジモト・コーポレーション | アポトーシス抑制剤 |
| JP5030194B2 (ja) * | 2004-11-25 | 2012-09-19 | 国立大学法人九州大学 | 薬物依存症治療剤 |
| CA2690945C (en) * | 2007-06-21 | 2015-07-21 | Fujimoto Co., Ltd. | Transdermal or transmucosal pharmaceutical composition comprising 1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane |
| SI3087984T1 (sl) * | 2013-12-25 | 2021-08-31 | Fujimoto Co., Ltd. | Profilaktično in terapevtsko sredstvo za motnjo pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo |
| RU2714893C2 (ru) | 2014-12-05 | 2020-02-20 | Земмельвайс Юнивёрсити | Арилалкиламиновые соединения для применения для профилактики или лечения рака |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207280B (en) * | 1986-09-25 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| JPH0859578A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-03-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 置換フェニルアルキルアミン誘導体 |
| CA2267315C (en) * | 1997-08-07 | 2008-01-08 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Ethylamine derivatives |
-
1998
- 1998-10-29 JP JP34775698A patent/JP4499208B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-15 CN CN998018570A patent/CN1131858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 WO PCT/JP1999/005729 patent/WO2000026204A1/ja active IP Right Grant
- 1999-10-15 EP EP99947940A patent/EP1052259B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AT AT99947940T patent/ATE360009T1/de active
- 1999-10-15 IL IL13697799A patent/IL136977A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 KR KR1020007007280A patent/KR100603112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 PT PT99947940T patent/PT1052259E/pt unknown
- 1999-10-15 AU AU61241/99A patent/AU762995B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 DE DE69935849T patent/DE69935849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 SI SI9920013A patent/SI20209A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 CA CA002317036A patent/CA2317036C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 HU HU0004667A patent/HU228299B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ES ES99947940T patent/ES2285861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 US US09/581,747 patent/US6391914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 DK DK99947940T patent/DK1052259T3/da active
-
2001
- 2001-05-08 HK HK01103235A patent/HK1032585A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1287554A (zh) | 2001-03-14 |
| ES2285861T3 (es) | 2007-11-16 |
| DK1052259T3 (da) | 2007-08-06 |
| PT1052259E (pt) | 2007-07-20 |
| CN1131858C (zh) | 2003-12-24 |
| KR20010033756A (ko) | 2001-04-25 |
| HUP0004667A3 (en) | 2001-10-29 |
| DE69935849D1 (de) | 2007-05-31 |
| EP1052259A4 (en) | 2001-10-24 |
| ATE360009T1 (de) | 2007-05-15 |
| AU762995B2 (en) | 2003-07-10 |
| AU6124199A (en) | 2000-05-22 |
| JP2000136187A (ja) | 2000-05-16 |
| WO2000026204A1 (fr) | 2000-05-11 |
| SI20209A (sl) | 2000-10-31 |
| HUP0004667A2 (hu) | 2001-04-28 |
| EP1052259A1 (en) | 2000-11-15 |
| CA2317036A1 (en) | 2000-05-11 |
| JP4499208B2 (ja) | 2010-07-07 |
| HK1032585A1 (en) | 2001-07-27 |
| CA2317036C (en) | 2009-05-19 |
| IL136977A0 (en) | 2001-06-14 |
| EP1052259B1 (en) | 2007-04-18 |
| KR100603112B1 (ko) | 2006-07-20 |
| DE69935849T2 (de) | 2008-01-10 |
| US6391914B1 (en) | 2002-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wimalasena | Vesicular monoamine transporters: structure‐function, pharmacology, and medicinal chemistry | |
| Björk et al. | Pharmacology of the novel 5-hydroxytryptamine1A receptor antagonist (S)-5-fluoro-8-hydroxy-2-(dipropylamino) tetralin: inhibition of (R)-8-hydroxy-2-(dipropylamino) tetralin-induced effects. | |
| JP5738775B2 (ja) | ジスキネジア関連障害の治療 | |
| Oh et al. | Serotonin receptor and transporter ligands-current status | |
| KR100572900B1 (ko) | 에틸아민 유도체 | |
| HU226138B1 (en) | R-enantiomer of n-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof | |
| Reader et al. | Specific [3H] SCH23390 binding to dopamine D1 receptors in cerebral cortex and neostriatum: evidence for heterogeneities in affinity states and cortical distribution | |
| PT2516394E (pt) | Processos para o fabrico de um agente farmaceuticamente ativo | |
| HU228299B1 (en) | Novel optically active aminopentane derivative | |
| Markowitz et al. | The psychostimulant d-threo-(R, R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT1A receptor | |
| Maxwell et al. | Tricyclic and monoamine oxidase inhibitor antidepressants: Structure-activity relationships | |
| ES2819833T3 (es) | Compuestos orgánicos | |
| Takeshita et al. | Meta‐chlorophenylpiperazine attenuates formalin‐induced nociceptive responses through 5‐HT1/2 receptors in both normal and diabetic mice | |
| JP5384487B2 (ja) | 新規方法 | |
| HU229121B1 (en) | Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW568786B (en) | A combination, pharmaceutical formulation, and kit for use in the treatment of affective disorders | |
| Welch | Discovery and preclinical development of the serotonin reuptake inhibitor sertraline | |
| Olivier | studied neurobiology (1967–1973) at the Univer-sity of Groningen, leading to a PhD thesis (1977) on the role of the hypothalamus in rat social behaviour. In 1977, he started a new behavioural | |
| Kirk et al. | Biochemistry of halogenated neuroactive amines | |
| Konkar et al. | Biochemical Activities of Trimetoquinol Analogs at Human β1-and β3-Adrenergic Receptors | |
| Herth | Synthesis and evaluation of 18F-radiopharmaceuticals within the serotonergic receptor system for molecular imaging | |
| Jones | Design and development of melatonin analogues as putative chronobiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |