JP2000128789A - 創傷治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 なんら化学的架橋剤や化学的修飾剤を使用す
ることなく、安全性及び生体適合性に優れた創傷治療剤
を提供すること。 【解決手段】 中性水溶液に難溶性であるヒアルロン酸
単独で形成されたゲルを含有する創傷治療剤を構成とす
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、中性水溶液に難溶
性であるヒアルロン酸単独で形成されたゲルを含有する
創傷治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】外界からの刺激、外力により生体が損傷
を受けた結果、創傷を生じるが、その原因は千差万別で
あり、また創傷の部位、程度も様々である。外傷による
組織断裂・欠損、熱傷創、潰瘍創、褥瘡等の形成外科分
野の創傷の他、耳鼻科分野における外傷、中耳炎等によ
る鼓膜穿孔も創傷と考えられ、さらに血管、神経におい
ても創傷が認められる。損傷を受けた組織では、それら
の解剖学的な不連続性や破壊された細胞などに対し、修
復反応が起こってくる。これら修復過程において、治癒
を早めるために創面の保護、表皮化促進作用を有する薬
剤、被覆材等が用いられている。外用剤としては、創傷
保護外用剤として亜鉛華軟膏等が、化膿性疾患治療剤と
して抗生物質含有軟膏、抗生物質副腎皮質ホルモン配合
剤、サルファ剤含有軟膏等が用いられる。被覆材として
は、（１）同種、異種皮膚、コラーゲン創傷被覆材、フ
ィブリン膜、キチン膜等の生体材料被覆材、（２）シリ
コン、ナイロン、コラーゲンの組み合わせからなるバイ
オブレン等の生体材料・合成材料複合被覆材、（３）ハ
イドロゲル・ドレッシングやポリウレタンフィルム・ド
レッシング等の合成材料被覆材がある。

【０００３】創傷被覆材に望まれる特性としては、
（１）創面保護効果、鎮痛効果、（２）細菌進入阻止、
（３）水分蒸発抑制、体液漏出阻止、（４）表皮形成促
進効果、（５）肉芽形成促進効果、（６）無毒性、
（７）無抗原性、（８）組織親和性、（９）密着性、
（１０）弾力性、伸縮性、耐久性、（１１）消毒可能、
等があげられる。

【０００４】ヒアルロン酸は、血餅マトリックスを安定
化し、その分解を制御し、炎症細胞、線維芽細胞及び内
皮細胞等の誘因を促進することで、組織修復の過程、主
として肉芽組織の形成過程の初期工程に作用することが
知られている。また、ヒアルロン酸溶液を投与すると、
創傷、褥瘡の患者の回復を早めることができることも知
られている（J.Theor.Biol.,119,219,(1986)）。耳鼻科
において鼓膜穿孔に対するヒアルロン酸溶液の治療効果
も確認されている（Acta Otolaryngol.,Supple.442,81-
87(1987)）。さらにラットの鼓膜穿孔モデル実験では、
無処理群に比べ、ヒアルロン酸適用群で鼓膜閉塞が促進
されること（Acta Otolaryngol.,Suppl.442,54-61,(198
7)）、また吸収性ゼラチンスポンジと混合したヒアルロ
ン酸溶液を中耳に適用すると、ゼラチンスポンジ単独に
比べ瘢痕形成が低減することも報告されている（Am,J.O
tolaryngol,7,181-186,(1986))。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ヒアルロン酸が創傷治
療に有効であることは前記の通りであるが、例えば、鼓
膜穿孔モデルにおいて、ゼラチンスポンジを用いた試験
から滞留性、貯留性を向上させることでその治療効果は
著しく改善されることが示唆された。創面、生体内での
滞留性、貯留性の向上のために、ヒアルロン酸を化学的
に架橋することがさまざま試みられている（米国特許第
４，５８２，８６５号明細書、特公平６−３７５７５号
公報、特開平７−９７４０１号公報、特開昭６０−１３
０６０１号公報）。しかしながら、架橋ヒアルロン酸は
もはや本質的にヒアルロン酸そのものではなく、架橋剤
の残存を完全に否定することが難しいことも考慮する
と、創傷被覆材に望まれる特性のうち、無毒性、無抗原
性を無条件に保証することはできない。我々は、架橋剤
を用いない本質的にヒアルロン酸のみからなる難水溶性
ヒアルロン酸ゲルを見い出し（特願平９−２２６７３４
号、特願平１０−１１７５６４号、ＰＣＴ／ＪＰ９８／
０３５３６）、創傷治療への適用の可能性を鋭意検討し
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、（１）
中性水溶液に難溶性であるヒアルロン酸単独で形成され
たゲルを含有する創傷治療剤、（２）次の（ａ）、
（ｂ）の要件を満たすヒアルロン酸単独で形成されたゲ
ルを含有することを特徴とする創傷治療剤、（ａ）中性
の３７℃の水溶液中で１２時間での溶解率が５０％以下
である、（ｂ）ヒアルロン酸の促進酸加水分解条件下で
ヒアルロン酸ゲルを処理することで可溶化されたヒアル
ロン酸が分岐構造を有し、該可溶化されたヒアルロン酸
中に、分岐度が０．５以上の分子量フラクションを部分
的に含む、（３）ヒアルロン酸単独で形成されたゲル
が、シート状、フィルム状、破砕状、スポンジ状、塊
状、繊維状、又はチューブ状からなる群より選択した１
種であることを特徴とする（２）記載の創傷治療剤、
（４）中性の３７℃の水溶液中で１２時間での溶解率が
５０％以下であり、ヒアルロン酸の促進酸加水分解条件
下でヒアルロン酸ゲルを処理することで可溶化されたヒ
アルロン酸が分岐構造を有し、該可溶化されたヒアルロ
ン酸中に、分岐度が０．５以上の分子量フラクションを
部分的に含むヒアルロン酸ゲルと、ゲル化されていない
ヒアルロン酸を含む創傷治療剤、（５）シート状、フィ
ルム状、破砕状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチュ
ーブ状であるヒアルロン酸単独で形成されたヒアルロン
酸ゲルと、ゲル化されていないヒアルロン酸を含む創傷
治療剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいうヒアルロン酸ゲルとは、三次元網目構造を
もつ高分子及びその膨潤体である。三次元網目構造はヒ
アルロン酸の架橋構造によって形成されている。

【０００８】本発明で使用される本質的にヒアルロン酸
単独からなる難水溶性ヒアルロン酸ゲルは、例えば、特
願平９−２２６７３４号、特願平１０−１１７５６４
号、特願平１０−２１９４６３号、及びＰＣＴ／ＪＰ９
８／０３５３６に記載の方法で取得できる。その一例と
しては、ヒアルロン酸のｐＨ３．５以下の水溶液を凍結
し、次いで解凍することでシート状、フィルム状、破砕
状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状の難水
溶性ヒアルロン酸ゲルを得ることができる。より具体的
には以下に述べる。

【０００９】本発明に用いられるヒアルロン酸は、動物
組織から抽出したものでも、また発酵法で製造したもの
でもその起源を問うことなく使用できる。発酵法で使用
する菌株は自然界から分離されるストレプトコッカス属
等のヒアルロン酸生産能を有する微生物、又は特開昭６
３−１２３３９２号公報に記載したストレプトコッカス
・エクイＦＭ−１００（微工研菌寄第9027号) 、特開平
２−２３４６８９号公報に記載したストレプトコッカス
・エクイＦＭ−３００（微工研菌寄第2319号) のような
高収率で安定にヒアルロン酸を生産する変異株が望まし
い。上記の変異株を用いて培養、精製されたものが用い
られる。

【００１０】本発明に用いられるヒアルロン酸の分子量
は、約１×１０⁵ 〜約１×１０⁷ ダルトンの範囲内のも
のが好ましい。また、上記範囲内の分子量をもつもので
あれば、より高分子量のものから、加水分解処理等をし
て得た低分子量のものでも同様に好ましく使用できる。
なお、本発明にいうヒアルロン酸は、そのアルカリ金属
塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの塩をも
包含する概念で使用される。

【００１１】本発明でいうヒアルロン酸単独とは、ヒア
ルロン酸以外に化学的架橋剤や化学的修飾剤等は使用し
ないことまた、カチオン性の高分子と複合体化しないこ
とを意味するものである。

【００１２】本発明でいうヒアルロン酸ゲルは、ヒアル
ロン酸の促進酸加水分解反応条件下でヒアルロン酸ゲル
を処理することで分解、可溶化することができる。可溶
化されたヒアルロン酸が架橋構造を保持している場合、
分岐点を有するヒアルロン酸として高分子溶液論的に直
鎖状のヒアルロン酸と区別することができる。

【００１３】本発明でいうヒアルロン酸の促進酸加水分
解反応条件としては、水溶液のｐＨ１．５、温度６０℃
が適当である。ヒアルロン酸のグリコシド結合の加水分
解による主鎖切断反応が、中性の水溶液中と比較して、
酸性やアルカリ性の水溶液中で著しく促進される。更に
酸加水分解反応は、反応温度が高い方が促進される。

【００１４】本発明ではＧＰＣ−ＭＡＬＬＳ法を用い、
ＧＰＣで分離された分子量フラクションの分子量と分岐
度をオンラインで連続的に測定した。本発明では、同一
溶出体積のフラクションの可溶化されたヒアルロン酸の
分子量と対照となる直鎖状ヒアルロン酸の分子量を比較
して分岐度を計算する溶出体積法を使って分岐度の測定
を行った。分岐度は可溶化されたヒアルロン酸の高分子
鎖１コ当たりに存在する分岐点の数であり、可溶化され
たヒアルロン酸の分子量に対してプロットされる。

【００１５】可溶化されたヒアルロン酸は、ＧＰＣ溶媒
で希釈して濃度を調製し、０．２μｍのメンブランフィ
ルターでろ過した後測定に供した。本発明でいうヒアル
ロン酸ゲル中に、ヒアルロン酸の促進酸加水分解条件下
でも安定に存在する架橋構造がある場合、可溶化された
ヒアルロン酸に分岐構造が高分子溶液論的に確認され
る。

【００１６】ヒアルロン酸の水溶液のｐＨを調整するた
めに使用する酸は、ｐＨ３．５以下に調整できる酸であ
れば、いずれの酸も使用することができる。酸の使用量
を低減するために、好ましくは強酸、例えば、塩酸、硝
酸、硫酸等を使用することが望ましい。

【００１７】ヒアルロン酸の水溶液のｐＨは、ヒアルロ
ン酸のカルボキシル基が充分な割合でプロトン化するｐ
Ｈに調整する。調整されるｐＨはヒアルロン酸塩の対イ
オンの種類、ヒアルロン酸の分子量、水溶液濃度、凍結
及び解凍の条件、並びに生成するゲルの強さ等の諸特性
により適宜決められるが、本発明では、ｐＨ３．５以
下、好ましくは、ｐＨ２．５以下に調整することであ
る。

【００１８】凍結、解凍はヒアルロン酸の調整された酸
性水溶液を、任意の容器に入れた後、所定の温度で凍結
させ、凍結が終わった後、所定の温度で解凍させる操作
を少なくとも１回行う。凍結、解凍の温度と時間は、容
器の大きさ、水溶液量によりヒアルロン酸の酸性水溶液
が凍結、解凍する温度と時間の範囲内で適宜決められる
が、一般には、氷点以下の凍結温度、氷点以上の解凍温
度が好ましい。凍結、解凍時間を短くできることから、
更に好ましくは−５℃以下の凍結温度、５℃以上の解凍
温度が選ばれる。また、時間は、その温度で凍結、解凍
が終了する時間以上であれば特に制限されない。

【００１９】ヒアルロン酸の調整された酸性水溶液を凍
結し、次いで解凍する操作の繰り返し回数は、使用する
ヒアルロン酸の分子量、水溶液濃度、水溶液のｐＨ、凍
結及び解凍の温度と時間、並びに生成するゲルの強さ等
の諸特性により適宜決められる。通常は１回以上繰り返
すことが好ましい。また、凍結、解凍の操作を繰り返す
ごとに、その凍結、解凍の温度及び時間を変えても構わ
ない。

【００２０】ヒアルロン酸の調整された酸性溶液の凍結
解凍により得られたヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸
の酸加水分解を避けるために、酸性に調整するために用
いた酸等の成分を除く必要がある。酸等の成分を除くた
めには、通常は水性溶媒によって洗浄する。ヒアルロン
酸ゲルの機能を損なわないものであれば特に制限はない
が、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝液等が用いら
れるが、好ましくは、生理食塩水、リン酸緩衝液等が用
いられる。

【００２１】また、洗浄方法は、特に制限はないが、通
常は、バッチ法、濾過法、カラム等に充填して通液する
方法等が用いられる。これらの洗浄条件は、洗浄液量、
回数等を含めて、除きたい成分を目標の濃度以下にでき
る条件であればよく、ヒアルロン酸ゲルの形態や用途に
より適宜選択することが可能である。

【００２２】この洗浄されたヒアルロン酸ゲルは、その
使用目的に応じて、溶媒中に浸漬した状態、溶媒を含ま
せた湿潤状態、風乾、減圧乾燥あるいは凍結乾燥等の処
理を経た乾燥状態で創傷治療剤として供される。

【００２３】ヒアルロン酸ゲルの成形加工等の処理は、
作製時には、ヒアルロン酸の調整された酸性溶液の凍結
時の容器や手法の選択によりシート状、フィルム状、破
砕状、スポンジ状、塊状、繊維状、及びチューブ状の所
望の形態のヒアルロン酸ゲルの作製が可能である。例え
ば、板上にキャスティングして凍結することによりフィ
ルム状及びシート状の形態が得られるし、水と混和しな
い有機溶剤と激しく混合撹拌しながら凍結解凍すること
により破砕状の形態が得られる。

【００２４】本発明の難水溶性のヒアルロン酸ゲルの製
造法及び難水溶性ヒアルロン酸ゲルの諸物性に関しての
詳細は、特願平９−２２６７３４号、特願平１０−１１
７５６４号、特願平１０−２１９４６３号、及びＰＣＴ
／ＪＰ９８／０３５３６の明細書に記載されている。

【００２５】臨床における適用範囲は、外傷による組織
断裂・欠損、熱傷創、潰瘍創、褥瘡等の形成外科分野の
創傷の他、耳鼻科分野における外傷、中耳炎等による鼓
膜穿孔、さらに血管、神経における創傷が想定される。
また、適用部位に応じ、その形状をシート状、フィルム
状、破砕状、スポンジ状、塊状、繊維状、又はチューブ
状から選択することが可能である。

【００２６】

【実施例】以下、実施例にて本発明を詳細に説明する
が、これらに限定されるものではない。 実施例１ 分子量が２×１０⁶ ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を蒸留水に溶解し、１重量％のヒアルロン酸水溶液を調
製した。この水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に
調整し、ヒアルロン酸酸性水溶液を得た。このヒアルロ
ン酸酸性水溶液２５ｍｌを、プラスチック製シャーレに
入れ、−２０℃に設定した冷凍庫に入れた。２２時間の
凍結と２５℃で２時間の解凍を２回繰り返し、スポンジ
状のヒアルロン酸ゲルが得られた。次にこれを生理的食
塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加えて調整した
ｐＨ７のリン酸緩衝生理的食塩水１００ｍｌに５℃で２
４時間浸漬し中和した後、蒸留水で十分に洗浄した。そ
して、これを凍結乾燥し、シート状の難水溶性ヒアルロ
ン酸ゲルを得た。

【００２７】実施例２ 分子量が２×１０⁶ ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を蒸留水に溶解し、１重量％のヒアルロン酸水溶液を調
製した。この水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に
調整し、ヒアルロン酸酸性水溶液を得た。このヒアルロ
ン酸酸性水溶液１０ｍｌを、直径約２０ｍｍのサンプル
管に入れ、−２０℃に設定した冷凍庫に入れた。２２時
間の凍結と２５℃で２時間の解凍を２回繰り返し、スポ
ンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られた。次にこれを生理
的食塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加えて調整
したｐＨ７のリン酸緩衝生理的食塩水１００ｍｌに５℃
で２４時間浸漬し中和した後、蒸留水で十分に洗浄し
た。そして、これを凍結乾燥し、スポンジ状の難水溶性
ヒアルロン酸ゲルを得た。

【００２８】比較例１ 分子量が２×１０⁶ ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を蒸留水に溶解し、１重量％のヒアルロン酸水溶液を調
製した。この溶液２５ｍｌを、プラスチック製シャーレ
に入れ、−２０℃に設定した冷凍庫に入れ凍結した。そ
して、これを凍結乾燥し、シート状のヒアルロン酸を得
た。

【００２９】比較例２ 分子量が２×１０⁶ ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を蒸留水に溶解し、１重量％のヒアルロン酸水溶液を調
製した。この溶液１０ｍｌを、直径約２０ｍｍのサンプ
ル管に入れ、−２０℃に設定した冷凍庫に入れ凍結し
た。そして、これを凍結乾燥し、スポンジ状のヒアルロ
ン酸を得た。

【００３０】実施例３ 分子量が２×１０⁶ ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を蒸留水に溶解し、１重量％のヒアルロン酸水溶液を調
製した。この水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に
調整し、ヒアルロン酸酸性水溶液を得た。このヒアルロ
ン酸酸性水溶液２５ｍｌを、プラスチック製シャーレに
入れ、−２０℃に設定した冷凍庫に入れた。２２時間の
凍結と２５℃で２時間の解凍を２回繰り返し、スポンジ
状のヒアルロン酸ゲルが得られた。次にこれを生理的食
塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加えて調整した
ｐＨ７のリン酸緩衝生理的食塩水１００ｍｌに５℃で２
４時間浸漬し中和した後、蒸留水で十分に洗浄した。そ
して、これをオーブンにより４０℃で３時間乾燥し、フ
ィルム状の難水溶性ヒアルロン酸ゲルを得た。

【００３１】実施例４ 分子量が６×１０⁵ ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
を蒸留水に溶解し、１重量％のヒアルロン酸水溶液を調
製した。この水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に
調整し、ヒアルロン酸酸性水溶液を得た。このヒアルロ
ン酸酸性水溶液２５ｍｌを、プラスチック製シャーレに
入れ、−２０℃に設定した冷凍庫に入れた。２２時間の
凍結と２５℃で２時間の解凍を２回繰り返し、スポンジ
状のヒアルロン酸ゲルが得られた。次にこれを生理的食
塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加えて調整した
ｐＨ７のリン酸緩衝生理的食塩水１００ｍｌに５℃で２
４時間浸漬し中和した後、蒸留水で十分に洗浄した。そ
して、これを凍結乾燥し、シート状の難水溶性ヒアルロ
ン酸ゲルを得た。

【００３２】実施例５ 実施例１で調製したシート状の難水溶性ヒアルロン酸ゲ
ルを、０．２％ヒアルロン酸溶液５ｍｌに浸漬し、再度
凍結乾燥してシート状の未ゲル化ヒアルロン酸含有ヒア
ルロン酸ゲルを得た。

【００３３】実施例６ 実施例２で調製したスポンジ状の難水溶性ヒアルロン酸
ゲルを、０．２％ヒアルロン酸溶液３ｍｌに浸漬し、再
度凍結乾燥してスポンジ状の未ゲル化ヒアルロン酸含有
ヒアルロン酸ゲルを得た。

【００３４】実施例７ ヒアルロン酸ゲルの溶解性試験 生理食塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加え、ｐ
Ｈ７のリン酸緩衝生理食塩水を調製した。実施例１から
実施例４で作製したシート状、スポンジ状、及びフィル
ム状のヒアルロン酸ゲル（３０×３０ｍｍ）を５０ｍｌ
のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬し緩やかに攪拌した。そ
して、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水中に溶出するヒア
ルロン酸の割合を、リン酸緩衝生理食塩水中のヒアルロ
ン酸濃度から求めた。

【００３５】ヒアルロン酸濃度の測定 リン酸緩衝生理食塩水中のヒアルロン酸の濃度は、ＧＰ
Ｃを使って、示差屈折率検出器のピーク面積から求め
た。結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】表１より、実施例１〜４で得られたヒアル
ロン酸ゲルが中性水溶液に難溶性であることが確認され
た。

【００３８】実施例８ 難水溶性ヒアルロン酸ゲルの分岐度測定 実施例１〜実施例４で得られた難水溶性ヒアルロン酸ゲ
ルを、ｐＨ１．５の塩酸水溶液１５ｍｌに浸漬し、６０
℃、６時間の加水分解を行った。ゲルは加水分解により
可溶化され、これをＧＰＣ溶媒で２倍に希釈して濃度を
０．０５重量％に調製し、０．２μｍのメンブランフィ
ルターでろ過した後、０．１ｍｌ注入してＧＰＣ−ＭＡ
ＬＬＳの測定を行った。実施例１〜実施例４で得られた
難水溶性ヒアルロン酸ゲルの分岐度は、いずれも０．５
以上であった。

【００３９】実施例９ ヒアルロン酸ゲルの創傷治療剤のラット皮膚欠損モデル
による創傷治療効果試験 ７週齢（約２００ｇ）のウィスター（Wister）系、雄性
ラットの背部の毛を刈り、エーテル麻酔下で眼科用ハサ
ミを用いて背部皮膚部分を直径２ｃｍの円状に取り除
き、完全皮膚欠損創を作製した。医療用不織布ガーゼ
（４０×４０ｍｍ：２枚重ね）のみを適用した無処置
群、実施例１、実施例３、実施例４、実施例５、比較例
１で作製したシート（３０×３０ｍｍ）を創面に被覆
後、医療用不織布ガーゼ（４０×４０ｍｍ：２枚重ね）
を適用した処置群を設定した。各群６匹のラットを用い
た。医療用不織布ガーゼは粘着包帯で固定し、さらにテ
ーピングテープで固定した。治療効果は、創面積の経時
的変化を測定することで比較した。すなわち、初期創面
の面積に対する面積比を次の式によって求め、その経時
的変化を調べた。 面積比（％）＝〔（観察日の創面の長径×短径）／（初
期創面の長径×短径）〕×１００ その結果を結果を表２に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】表２より、これらの難水溶性ヒアルロン酸
ゲルは、創面、生体内での滞留性、貯留性がヒアルロン
酸溶液に比べ著しく向上し、創傷治療効果が増強される
ことがわかる。

【００４２】実施例１０ ヒアルロン酸ゲルの創傷治療剤のラット鼓膜穿孔モデル
による創傷治療効果試験 成熟、雄性スプラーグ・ドーレイ（Sprague Dawley）系
ラット（体重２５０〜３００ｇ）を、ペントバルビター
ルナトリウム（45mg/kg)腹腔内投与により麻酔し、耳介
後方の皮膚切開を行った後、槍状刀により右鼓膜胞に穿
孔を起こした。左耳はコントロールとし、同様に穿孔を
起こしたまま無処置とした。実験群は、生理食塩水注入
群、１％ヒアルロン酸注入群、実施例２及び実施例６で
作製したスポンジ状の難水溶性ヒアルロン酸ゲル挿入
群、比較例２で作製した凍結乾燥のスポンジ状ヒアルロ
ン酸挿入群とし、各群１０匹のラットを用いた。生理食
塩水、１％ヒアルロン酸は、注射器につないだカニュー
レから鼓膜の穿孔部及びその周辺部に、最終剖検日前日
まで連日滴下した。難水溶性ヒアルロン酸ゲル及び凍結
乾燥のスポンジ状のヒアルロン酸は、鼓膜穿孔後、中耳
腔内に挿入した。鼓膜の修復過程は、麻酔下で鼓膜の閉
塞状態を１４日間観察した。その結果を表３に示す。

【００４３】

【表３】

【００４４】表３より、これらの難水溶性ヒアルロン酸
ゲルは、創面、生体内での滞留性、貯留性がヒアルロン
酸溶液に比べ著しく向上し、創傷治療効果が増強される
ことがわかる。

【００４５】

【発明の効果】本発明により、ヒアルロン酸単独で形成
された難水溶性ヒアルロン酸ゲルを含有する創傷治療剤
を提供することができる。かかる本発明の創傷治療剤
は、架橋剤等を使用していないため安全性及び生体適合
性に優れ創傷治療効果を有する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 中性水溶液に難溶性であるヒアルロン酸
   単独で形成されたゲルを含有する創傷治療剤。
2. 【請求項２】 次の（ａ）、（ｂ）の要件を満たすヒア
   ルロン酸単独で形成されたゲルを含有することを特徴と
   する創傷治療剤。 （ａ）中性の３７℃の水溶液中で１２時間での溶解率が
   ５０％以下である、（ｂ）ヒアルロン酸の促進酸加水分
   解条件下でヒアルロン酸ゲルを処理することで可溶化さ
   れたヒアルロン酸が分岐構造を有し、該可溶化されたヒ
   アルロン酸中に、分岐度が０．５以上の分子量フラクシ
   ョンを部分的に含む。
3. 【請求項３】 ヒアルロン酸単独で形成されたゲルが、
   シート状、フィルム状、破砕状、スポンジ状、塊状、繊
   維状、又はチューブ状からなる群より選択した１種であ
   ることを特徴とする請求項２記載の創傷治療剤。
4. 【請求項４】 中性の３７℃の水溶液中で１２時間での
   溶解率が５０％以下であり、ヒアルロン酸の促進酸加水
   分解条件下でヒアルロン酸ゲルを処理することで可溶化
   されたヒアルロン酸が分岐構造を有し、該可溶化された
   ヒアルロン酸中に、分岐度が０．５以上の分子量フラク
   ションを部分的に含むヒアルロン酸ゲルと、ゲル化され
   ていないヒアルロン酸を含む創傷治療剤。
5. 【請求項５】 シート状、フィルム状、破砕状、スポン
   ジ状、塊状、繊維状、又はチューブ状であるヒアルロン
   酸単独で形成されたヒアルロン酸ゲルと、ゲル化されて
   いないヒアルロン酸を含む創傷治療剤。