JP2000044587A - カルバペネム抗生物質中間体の製造方法 - Google Patents
カルバペネム抗生物質中間体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 カルバペネム類の製造中間体の工業的に有利
な製造法を提供する。 【解決手段】 化合物(I) から化合物(III)を製造する
方法において、反応後有機溶媒相を、メチルエチルケト
ンの存在下水洗することを特徴とする、化合物(III)の
製造方法 【化９】
な製造法を提供する。 【解決手段】 化合物(I) から化合物(III)を製造する
方法において、反応後有機溶媒相を、メチルエチルケト
ンの存在下水洗することを特徴とする、化合物(III)の
製造方法 【化９】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性を
有する事で知られている１β−メチルカルバペネム抗生
物質等の製造に用いる中間体の、工業的に有利な製造方
法に関する。
有する事で知られている１β−メチルカルバペネム抗生
物質等の製造に用いる中間体の、工業的に有利な製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートで代表される上記式(ＩＩＩ）の化
合物は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペ
ネム抗生物質等の、重要な合成中間体となる事が知られ
ている。（例えば、特開平４−３３００８５号公報） 当該式(ＩＩＩ)の化合物の最も重要な製造方法の一つと
して、(２Ｒ)−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４
−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル］−２−アゼチジニル］プロピオン酸を出発物質と
して、下記反応式
Ｓ)−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートで代表される上記式(ＩＩＩ）の化
合物は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペ
ネム抗生物質等の、重要な合成中間体となる事が知られ
ている。（例えば、特開平４−３３００８５号公報） 当該式(ＩＩＩ)の化合物の最も重要な製造方法の一つと
して、(２Ｒ)−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４
−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル］−２−アゼチジニル］プロピオン酸を出発物質と
して、下記反応式
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護
基、Ｒ2はカルボキシル基の保護基、Ｒ 3はアシル基、Ｒ
4は水素原子又はアミノ保護基を示す］で製造する方法
が知られている。(例えば、ヘテロサイクルズ(HETEROCY
CLES)、２１巻、２９頁(１９８４)、特開平６−３２１
９４６、特開平８−３１１０９２)しかし、上記式(Ｉ)
の化合物から式(III)の化合物を製造する従来の方法に
は次のような問題点がある。従来、この反応の溶媒とし
てはアセトニトリル、塩化メチレン、メチルイソブチル
ケトン、酢酸エチル等が使用されていた。アセトニトリ
ルを反応溶媒とした場合、反応後の水洗操作にあたり反
応溶媒を水と２相を生ずる溶媒に転換する必要があり、
そのために長時間の濃縮操作が必要で工業的に適した方
法とは言えなかった。塩化メチレン反応溶媒の場合、人
体、環境に対する毒性が懸念されており、その使用は好
ましくないという問題点があった。また本発明者の検討
の結果、メチルイソブチルケトンおよび／または酢酸エ
チルを反応溶媒として使用した場合 反応後の水洗操作
で、有機層と水層の液液分離が著しく困難になったり或
いは分離ができなくなる そのため液液分離を行わず
に晶析操作をすると、生成物が水に不安定で分解し且つ
生成物の濾過性が非常に悪くなり、収率が低くなる 結
晶の純度(含量)が低い 等の問題点が明らかとなった。
即ち、これまで反応後引き続いて水洗／晶析することの
できる簡便な方法は見いだされていなかった。
基、Ｒ2はカルボキシル基の保護基、Ｒ 3はアシル基、Ｒ
4は水素原子又はアミノ保護基を示す］で製造する方法
が知られている。(例えば、ヘテロサイクルズ(HETEROCY
CLES)、２１巻、２９頁(１９８４)、特開平６−３２１
９４６、特開平８−３１１０９２)しかし、上記式(Ｉ)
の化合物から式(III)の化合物を製造する従来の方法に
は次のような問題点がある。従来、この反応の溶媒とし
てはアセトニトリル、塩化メチレン、メチルイソブチル
ケトン、酢酸エチル等が使用されていた。アセトニトリ
ルを反応溶媒とした場合、反応後の水洗操作にあたり反
応溶媒を水と２相を生ずる溶媒に転換する必要があり、
そのために長時間の濃縮操作が必要で工業的に適した方
法とは言えなかった。塩化メチレン反応溶媒の場合、人
体、環境に対する毒性が懸念されており、その使用は好
ましくないという問題点があった。また本発明者の検討
の結果、メチルイソブチルケトンおよび／または酢酸エ
チルを反応溶媒として使用した場合 反応後の水洗操作
で、有機層と水層の液液分離が著しく困難になったり或
いは分離ができなくなる そのため液液分離を行わず
に晶析操作をすると、生成物が水に不安定で分解し且つ
生成物の濾過性が非常に悪くなり、収率が低くなる 結
晶の純度(含量)が低い 等の問題点が明らかとなった。
即ち、これまで反応後引き続いて水洗／晶析することの
できる簡便な方法は見いだされていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このように従来の製造
方法は、反応・水洗後の抽出・濃縮時等の操作性が悪く
操作時間が長い、収率が低い、あるいは、人体・環境に
対する毒性が懸念される溶媒を多量に使用する 等の課
題を有しており、工業的に有利な製造方法とは言いがた
いものであった。
方法は、反応・水洗後の抽出・濃縮時等の操作性が悪く
操作時間が長い、収率が低い、あるいは、人体・環境に
対する毒性が懸念される溶媒を多量に使用する 等の課
題を有しており、工業的に有利な製造方法とは言いがた
いものであった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記現状に
鑑み、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下式
(Ｉ)
鑑み、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下式
(Ｉ)
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護
基を示し、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示す］で表
される化合物と、下式（ＩＩ） Ｒ3ＯＨ (ＩＩ) ［式中、Ｒ3はアシル基を示す］で表される酸またはそ
の反応性誘導体を反応させて、下式(ＩＩＩ)
基を示し、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示す］で表
される化合物と、下式（ＩＩ） Ｒ3ＯＨ (ＩＩ) ［式中、Ｒ3はアシル基を示す］で表される酸またはそ
の反応性誘導体を反応させて、下式(ＩＩＩ)
【０００９】
【化６】
【００１０】［式中の記号は前記と同義である］で表さ
れる化合物を製造する方法において、反応後、有機溶媒
相をメチルエチルケトンの存在下水洗することを特徴と
する、下式(ＩＩＩ)
れる化合物を製造する方法において、反応後、有機溶媒
相をメチルエチルケトンの存在下水洗することを特徴と
する、下式(ＩＩＩ)
【００１１】
【化７】
【００１２】［式中の記号は前記と同義である］で表さ
れる化合物の製造方法に関する。以下本発明を詳しく述
べる。上記式において、水酸基の保護基Ｒ1としては、
当該反応に対して水酸基を保護する効果を持つ基が用い
られる。例えば、プロテクティブ グループス インオ
ーガニック シンセシス（Protective Group in Org
anic Synthesis）第２版、ジョン ウィリー アンド
サンズ（John Wiley ＆ Sons,Inc.）出版に記載の
保護基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱い
の容易さ、安価であるという観点からは、t-ブチルジメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル
基等が好ましい。
れる化合物の製造方法に関する。以下本発明を詳しく述
べる。上記式において、水酸基の保護基Ｒ1としては、
当該反応に対して水酸基を保護する効果を持つ基が用い
られる。例えば、プロテクティブ グループス インオ
ーガニック シンセシス（Protective Group in Org
anic Synthesis）第２版、ジョン ウィリー アンド
サンズ（John Wiley ＆ Sons,Inc.）出版に記載の
保護基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱い
の容易さ、安価であるという観点からは、t-ブチルジメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル
基等が好ましい。
【００１３】カルボキシル基の保護基Ｒ2としては、当
該反応に対してカルボキシル基を保護する効果を持つ基
が用いられる。例えば、水酸基の保護基において述べた
成書に記載の保護基から選ぶことができる。導入、脱保
護、取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、
ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリ
ル基等が好ましい。
該反応に対してカルボキシル基を保護する効果を持つ基
が用いられる。例えば、水酸基の保護基において述べた
成書に記載の保護基から選ぶことができる。導入、脱保
護、取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、
ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリ
ル基等が好ましい。
【００１４】この明細書において使用するアシル基Ｒ3
とは、カルボン酸のカルボキシル基からＯＨを除いて誘
導される基だけではなく、硫酸、リン酸のような無機
酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から
ＯＨを除いて誘導された基を含む、広義の酸からＯＨを
除いて誘導された基の意味で用いる。その例としては、
例えば、(１)アセチル、プロピオニル、ブチリル基等炭
素数1〜６の、水素原子がハロゲンで置換されていても
よい、アルカノイル基、(２)メタンスルホニル、トリフ
ロオロメタンスルホニル基等炭素数１〜６の、水素原子
がハロゲンで置換されていてもよい、アルキルスルホニ
ル基、(３)ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル基等の、水素原子がニトロ基、ハロゲン、炭素
数１〜４のアルキル基等により置換されていてもよい、
アリールスルホニル基、(４)ジフェニルホスホリル基等
のホスホリル基が挙げられる。導入、脱保護、取り扱い
の容易さ、安価であるという観点からは、ジフェニルホ
スホリル基等が好ましい。
とは、カルボン酸のカルボキシル基からＯＨを除いて誘
導される基だけではなく、硫酸、リン酸のような無機
酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から
ＯＨを除いて誘導された基を含む、広義の酸からＯＨを
除いて誘導された基の意味で用いる。その例としては、
例えば、(１)アセチル、プロピオニル、ブチリル基等炭
素数1〜６の、水素原子がハロゲンで置換されていても
よい、アルカノイル基、(２)メタンスルホニル、トリフ
ロオロメタンスルホニル基等炭素数１〜６の、水素原子
がハロゲンで置換されていてもよい、アルキルスルホニ
ル基、(３)ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル基等の、水素原子がニトロ基、ハロゲン、炭素
数１〜４のアルキル基等により置換されていてもよい、
アリールスルホニル基、(４)ジフェニルホスホリル基等
のホスホリル基が挙げられる。導入、脱保護、取り扱い
の容易さ、安価であるという観点からは、ジフェニルホ
スホリル基等が好ましい。
【００１５】次に製造方法の詳細を説明する。本反応の
反応溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の高極性非プロトン
溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒や、それらの
混合溶媒が用いられる。反応速度、収率が高いという観
点から、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニト
リルよりなる群より選ばれる溶媒を一種以上含むのが好
ましい。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、使
用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、
トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベン
ジルアミン、テトラメチル−１,３−ジアミノプロパ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,８
−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン(Ｄ
ＢＵ)、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−
エン(ＤＢＮ)等の第３級脂肪族アミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピ
コリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族
アミン等が用いられる。反応速度、収率が高いという観
点からは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の炭
素数1〜4のアルキル基で、１〜３置換された第３級脂肪
族アミン、４−ジメチルアミノピリジン等の炭素数１〜
４のジアルキルアミノ基で置換されたピリジン等が好ま
しい。
反応溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の高極性非プロトン
溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒や、それらの
混合溶媒が用いられる。反応速度、収率が高いという観
点から、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニト
リルよりなる群より選ばれる溶媒を一種以上含むのが好
ましい。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、使
用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、
トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベン
ジルアミン、テトラメチル−１,３−ジアミノプロパ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,８
−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン(Ｄ
ＢＵ)、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−
エン(ＤＢＮ)等の第３級脂肪族アミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピ
コリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族
アミン等が用いられる。反応速度、収率が高いという観
点からは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の炭
素数1〜4のアルキル基で、１〜３置換された第３級脂肪
族アミン、４−ジメチルアミノピリジン等の炭素数１〜
４のジアルキルアミノ基で置換されたピリジン等が好ま
しい。
【００１６】化合物(Ｉ)と酸またはその反応性誘導体と
の使用割合(モル比)は１／１〜１／５、好ましくは１／
１〜１／３である。化合物(Ｉ)と溶媒との使用割合(重
量比)は１／５〜１／３００、好ましくは１／１０〜１
／１００である。化合物(Ｉ)と塩基との使用割合(モル
比)は１／０.５〜１／５、好ましくは１／１〜１／３で
ある。反応時間は１０分〜１０時間、好ましくは０.５
〜３時間である。反応温度は、−７０〜４０℃、好まし
くは−４０〜１０℃である。本反応は、水分により悪影
響を受けるため、空気中の水分を吸湿しないように、例
えば窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で
行うのが好ましい。
の使用割合(モル比)は１／１〜１／５、好ましくは１／
１〜１／３である。化合物(Ｉ)と溶媒との使用割合(重
量比)は１／５〜１／３００、好ましくは１／１０〜１
／１００である。化合物(Ｉ)と塩基との使用割合(モル
比)は１／０.５〜１／５、好ましくは１／１〜１／３で
ある。反応時間は１０分〜１０時間、好ましくは０.５
〜３時間である。反応温度は、−７０〜４０℃、好まし
くは−４０〜１０℃である。本反応は、水分により悪影
響を受けるため、空気中の水分を吸湿しないように、例
えば窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で
行うのが好ましい。
【００１７】この様にして得られた反応液は、引き続き
水洗する。反応液と水との使用割合（容量比）は１０／
１〜１／１０、好ましくは２／１〜１／５である。撹拌
水洗・抽出後、水層と目的化合物(III)を含む有機層に
分液することで、水溶性の不純物を除去する事ができ
る。分液時の液液分離性を改善するために、水洗・抽出
時の有機溶媒相にメチルエチルケトンを存在せしめる。
メチルエチルケトンと共に有機溶媒相を構成する他の溶
媒としては、水と混和せず２相に分離する有機溶媒、例
えば先述の反応溶媒から選んで使用することが出来る。
メチルエチルケトンは、反応時から添加しておいても抽
出時に添加しても良いが、溶媒量低減・コスト削減の観
点からは反応時から添加しておく事が好ましい。メチル
エチルケトンと有機溶媒相を構成する他の有機溶媒との
使用割合(容積比)は、約１０／１〜約１／１０の範囲か
ら選ばれ、通常、約５／１〜約１／５の範囲で好適に実
施される。
水洗する。反応液と水との使用割合（容量比）は１０／
１〜１／１０、好ましくは２／１〜１／５である。撹拌
水洗・抽出後、水層と目的化合物(III)を含む有機層に
分液することで、水溶性の不純物を除去する事ができ
る。分液時の液液分離性を改善するために、水洗・抽出
時の有機溶媒相にメチルエチルケトンを存在せしめる。
メチルエチルケトンと共に有機溶媒相を構成する他の溶
媒としては、水と混和せず２相に分離する有機溶媒、例
えば先述の反応溶媒から選んで使用することが出来る。
メチルエチルケトンは、反応時から添加しておいても抽
出時に添加しても良いが、溶媒量低減・コスト削減の観
点からは反応時から添加しておく事が好ましい。メチル
エチルケトンと有機溶媒相を構成する他の有機溶媒との
使用割合(容積比)は、約１０／１〜約１／１０の範囲か
ら選ばれ、通常、約５／１〜約１／５の範囲で好適に実
施される。
【００１８】抽出終了後、必要に応じて適度に濃縮した
溶媒に、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イ
ソオクタン、ｎ−オクタン、石油エーテル、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒、エクソン化学株式会社製アイソ
パーＥ、アイソパーＧ等の炭化水素系混合溶媒等の貧溶
媒を添加する事により、化合物(III)を高純度の結晶と
して得る事ができる。また、抽出終了後必要に応じて溶
媒を適度に濃縮した後、上記貧溶媒を添加して結晶を析
出させ、その後更に濃縮を行って更に結晶を析出させる
事もできる。また、貧溶媒添加後、必要に応じて温度を
下げて熟成を行っても良い。熟成時間は通常１〜５時間
の範囲で行われるが、長時間行っても結晶品質の低下は
見られないので、例えば１日程度行っても良い。添加す
る貧溶媒量／抽出終了後必要に応じて濃縮した後の溶媒
量の使用割合(容積比)は、約５０／１〜約１／１０の範
囲から選ばれ、通常、約５／１〜約１／５の範囲で好適
に実施される。晶析時の温度は、−７０〜５０℃の範囲
から選ばれ、通常、−３０〜３０℃の範囲で好適に実施
される。化合物(III)は水存在下では不安定であるの
で、水洗操作が終了したら、引き続いて晶析操作を行う
事が好ましい。
溶媒に、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イ
ソオクタン、ｎ−オクタン、石油エーテル、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒、エクソン化学株式会社製アイソ
パーＥ、アイソパーＧ等の炭化水素系混合溶媒等の貧溶
媒を添加する事により、化合物(III)を高純度の結晶と
して得る事ができる。また、抽出終了後必要に応じて溶
媒を適度に濃縮した後、上記貧溶媒を添加して結晶を析
出させ、その後更に濃縮を行って更に結晶を析出させる
事もできる。また、貧溶媒添加後、必要に応じて温度を
下げて熟成を行っても良い。熟成時間は通常１〜５時間
の範囲で行われるが、長時間行っても結晶品質の低下は
見られないので、例えば１日程度行っても良い。添加す
る貧溶媒量／抽出終了後必要に応じて濃縮した後の溶媒
量の使用割合(容積比)は、約５０／１〜約１／１０の範
囲から選ばれ、通常、約５／１〜約１／５の範囲で好適
に実施される。晶析時の温度は、−７０〜５０℃の範囲
から選ばれ、通常、−３０〜３０℃の範囲で好適に実施
される。化合物(III)は水存在下では不安定であるの
で、水洗操作が終了したら、引き続いて晶析操作を行う
事が好ましい。
【００１９】以上のようにして得られる化合物(III)
は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム
抗生物質等の、重要な合成中間体として好適に使用され
る。以下具体例を上げて本発明をさらに詳細に説明する
が、これらの具体例によって本発明が限定されるもので
はない。
は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム
抗生物質等の、重要な合成中間体として好適に使用され
る。以下具体例を上げて本発明をさらに詳細に説明する
が、これらの具体例によって本発明が限定されるもので
はない。
【００２０】
【実施例】実施例中の記号は次の意味を有する。 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＤＰＰ：ジフェニルホスホリル基（−ＰＯ(ＯＰｈ)2） ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン ＭＥＫ：メチルエチルケトン （実施例１） ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造
３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造
【００２１】
【化８】
【００２２】窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシ
クロ［３.２.０］ヘプタン２−カルボキシレート２．７
７ｇ(７．６５mmol)のＭＩＢＫ溶液約４０mlを約−１０
℃に冷却した。その後、ジフェニルクロロホスフェート
２．２６ｇ(８．４２mmol)を加えた。ジイソプロピルエ
チルアミン１．３１ｇ(１０．１mmol)、４−ジメチルア
ミノピリジン１９mg(０．１５mmol)を無水ＭＩＢＫ１０
mlに溶解し、約−１０℃で滴下し約３０分間攪拌し反応
させた。その後、攪拌下０．３Ｎ塩酸３０ｍｌで反応を
停止し、ＭＥＫ２０ｍｌを加え分液した。有機溶媒層を
約１０℃以下に保ちながら５％重曹水３０mlで攪拌洗浄
・分液した。この間、液液分離性は良好であった。次い
で、有機溶媒層を攪拌しつつ減圧下で濃縮留去してい
き、ｎ−ヘキサン４０mlを滴下して晶出した結晶を濾取
・乾燥した。得られた結晶を分析した結果、標記化合物
の純分は３．９２ｇ(収率８６％、含量９９％)であっ
た。このものは、ＮＭＲ、ＨＰＬＣより、標記化合物で
あることを確認した。 （実施例２） ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造 窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシクロ［３.２.
０］ヘプタン２−カルボキシレート４．０４ｇ(１１．
１６mmol)のＭＩＢＫ／ＭＥＫ(２／１)溶液約６０mlを
約−１０℃に冷却した。その後、ジフェニルクロロホス
フェート３．３０ｇ(１２．２８mmol)を加えた。ジイソ
プロピルエチルアミン１．９０ｇ(１４．７３mmol)、４
−ジメチルアミノピリジン２７mg(０．２２mmol)を無水
ＭＥＫ２０mlに溶解し、約−１０℃で滴下し、約３０分
間攪拌し反応させた。その後、攪拌下０．３Ｎ塩酸４０
ｍｌを加え、反応を停止して分液した。有機溶媒層を約
１０℃以下に保ちながら５％重曹水４０mlで攪拌洗浄
し、分液を行った。この間、液液分離性は良好であっ
た。分離した溶媒層を攪拌しつつ減圧下で濃縮留去して
約６０ml溶液とし、ｎ−ヘキサン６０mlを滴下し晶出さ
せた。結晶は濾取後乾燥した。得られた結晶を分析した
結果、標記化合物の純分は、５．６５ｇ(収率８５％、
含量９９％)であった。 （実施例３）ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)
−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシクロ［３.２.
０］ヘプタン２−カルボキシレート３．６３ｇ(１０．
０２mmol)の酢酸エチル溶液９０mlを冷却し、約−１０
℃とした。その後、ジフェニルクロロホスフェート２．
９６ｇ(１１．０２mmol)を加えた。ジイソプロピルエチ
ルアミン１．７１ｇ(１３．２２mmol)、４−ジメチルア
ミノピリジン２５mg(０．２mmol)を無水酢酸エチル２０
mlに溶解し、約−１０℃で滴下し、約１時間攪拌し反応
させた。その後、攪拌下、０．３Ｎ塩酸４０ｍｌで反応
を停止し、ＭＥＫ２０ｍｌを加えて分液した。有機溶媒
層を約１０℃以下に保ちながら５％重曹水４０mlで攪拌
洗浄し、分液を行った。この間、液液分離性は良好であ
った。分離した溶媒層を攪拌しつつ減圧下で濃縮留去し
ていき、ｎ−ヘキサン５０mlを滴下し晶出させた。結晶
は濾取・乾燥した。得られた結晶を分析した結果、標記
化合物の純分は、５．０２ｇ(収率８４％、含量９８％)
であった。 （比較例１） ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造 反応溶媒および水洗後の抽出溶媒として、ＭＩＢＫのみ
を使用した以外は、実施例１と同様に行った。その結
果、反応後水洗時に有機層と水層が分離せず、分液は不
能であった。 （比較例２）ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)
−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 反応溶媒および水洗後の抽出溶媒として、酢酸エチルの
みを使用した以外は、実施例１と同様に行った。その結
果、反応後水洗時に有機層と水層が分離せず、分液は不
能であった。 （比較例３）ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)
−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシクロ［３.２.
０］ヘプタン２−カルボキシレート４．０４ｇ(１１．
１６mmol)のＭＩＢＫ／ＭＥＫ(２／１)溶液約３５mlを
約−１０℃に冷却した。その後、ジフェニルクロロホス
フェート３．３０ｇ(１２．２８mmol)を加えた。ジイソ
プロピルエチルアミン１．９０ｇ(１４．７３mmol)、４
−ジメチルアミノピリジン２７mg(０．２２mmol)を無水
ＭＩＢＫ／ＭＥＫ(２／１)溶液１０mlに溶解し、約−１
０℃で滴下し約３０分間攪拌し反応させた。その後、攪
拌下リン酸二水素ナトリウム０．８７ｇ、水１７ｍｌ、
重曹０．１９ｇを加え、５０℃に昇温した。攪拌下、溶
液を２５℃に冷却し、ｎ−ヘキサン４５mlを滴下し晶出
させた。更に５℃で熟成を行った後、結晶を濾取した。
非常に濾過性が悪かった。乾燥後、得られた結晶を分析
した結果、標記化合物の純分は、４．７８ｇ(収率７２
％、含量９７％)であった。
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシ
クロ［３.２.０］ヘプタン２−カルボキシレート２．７
７ｇ(７．６５mmol)のＭＩＢＫ溶液約４０mlを約−１０
℃に冷却した。その後、ジフェニルクロロホスフェート
２．２６ｇ(８．４２mmol)を加えた。ジイソプロピルエ
チルアミン１．３１ｇ(１０．１mmol)、４−ジメチルア
ミノピリジン１９mg(０．１５mmol)を無水ＭＩＢＫ１０
mlに溶解し、約−１０℃で滴下し約３０分間攪拌し反応
させた。その後、攪拌下０．３Ｎ塩酸３０ｍｌで反応を
停止し、ＭＥＫ２０ｍｌを加え分液した。有機溶媒層を
約１０℃以下に保ちながら５％重曹水３０mlで攪拌洗浄
・分液した。この間、液液分離性は良好であった。次い
で、有機溶媒層を攪拌しつつ減圧下で濃縮留去してい
き、ｎ−ヘキサン４０mlを滴下して晶出した結晶を濾取
・乾燥した。得られた結晶を分析した結果、標記化合物
の純分は３．９２ｇ(収率８６％、含量９９％)であっ
た。このものは、ＮＭＲ、ＨＰＬＣより、標記化合物で
あることを確認した。 （実施例２） ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造 窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシクロ［３.２.
０］ヘプタン２−カルボキシレート４．０４ｇ(１１．
１６mmol)のＭＩＢＫ／ＭＥＫ(２／１)溶液約６０mlを
約−１０℃に冷却した。その後、ジフェニルクロロホス
フェート３．３０ｇ(１２．２８mmol)を加えた。ジイソ
プロピルエチルアミン１．９０ｇ(１４．７３mmol)、４
−ジメチルアミノピリジン２７mg(０．２２mmol)を無水
ＭＥＫ２０mlに溶解し、約−１０℃で滴下し、約３０分
間攪拌し反応させた。その後、攪拌下０．３Ｎ塩酸４０
ｍｌを加え、反応を停止して分液した。有機溶媒層を約
１０℃以下に保ちながら５％重曹水４０mlで攪拌洗浄
し、分液を行った。この間、液液分離性は良好であっ
た。分離した溶媒層を攪拌しつつ減圧下で濃縮留去して
約６０ml溶液とし、ｎ−ヘキサン６０mlを滴下し晶出さ
せた。結晶は濾取後乾燥した。得られた結晶を分析した
結果、標記化合物の純分は、５．６５ｇ(収率８５％、
含量９９％)であった。 （実施例３）ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)
−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシクロ［３.２.
０］ヘプタン２−カルボキシレート３．６３ｇ(１０．
０２mmol)の酢酸エチル溶液９０mlを冷却し、約−１０
℃とした。その後、ジフェニルクロロホスフェート２．
９６ｇ(１１．０２mmol)を加えた。ジイソプロピルエチ
ルアミン１．７１ｇ(１３．２２mmol)、４−ジメチルア
ミノピリジン２５mg(０．２mmol)を無水酢酸エチル２０
mlに溶解し、約−１０℃で滴下し、約１時間攪拌し反応
させた。その後、攪拌下、０．３Ｎ塩酸４０ｍｌで反応
を停止し、ＭＥＫ２０ｍｌを加えて分液した。有機溶媒
層を約１０℃以下に保ちながら５％重曹水４０mlで攪拌
洗浄し、分液を行った。この間、液液分離性は良好であ
った。分離した溶媒層を攪拌しつつ減圧下で濃縮留去し
ていき、ｎ−ヘキサン５０mlを滴下し晶出させた。結晶
は濾取・乾燥した。得られた結晶を分析した結果、標記
化合物の純分は、５．０２ｇ(収率８４％、含量９８％)
であった。 （比較例１） ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造 反応溶媒および水洗後の抽出溶媒として、ＭＩＢＫのみ
を使用した以外は、実施例１と同様に行った。その結
果、反応後水洗時に有機層と水層が分離せず、分液は不
能であった。 （比較例２）ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)
−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 反応溶媒および水洗後の抽出溶媒として、酢酸エチルの
みを使用した以外は、実施例１と同様に行った。その結
果、反応後水洗時に有機層と水層が分離せず、分液は不
能であった。 （比較例３）ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)
−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンジル (４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ)−１−アザ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−ジオキソビシクロ［３.２.
０］ヘプタン２−カルボキシレート４．０４ｇ(１１．
１６mmol)のＭＩＢＫ／ＭＥＫ(２／１)溶液約３５mlを
約−１０℃に冷却した。その後、ジフェニルクロロホス
フェート３．３０ｇ(１２．２８mmol)を加えた。ジイソ
プロピルエチルアミン１．９０ｇ(１４．７３mmol)、４
−ジメチルアミノピリジン２７mg(０．２２mmol)を無水
ＭＩＢＫ／ＭＥＫ(２／１)溶液１０mlに溶解し、約−１
０℃で滴下し約３０分間攪拌し反応させた。その後、攪
拌下リン酸二水素ナトリウム０．８７ｇ、水１７ｍｌ、
重曹０．１９ｇを加え、５０℃に昇温した。攪拌下、溶
液を２５℃に冷却し、ｎ−ヘキサン４５mlを滴下し晶出
させた。更に５℃で熟成を行った後、結晶を濾取した。
非常に濾過性が悪かった。乾燥後、得られた結晶を分析
した結果、標記化合物の純分は、４．７８ｇ(収率７２
％、含量９７％)であった。
【００２３】
【発明の効果】本発明は、１β−メチルカルバペネム抗
生物質等の製造に用いる中間体の、工業的に有利な製造
方法を提供する。
生物質等の製造に用いる中間体の、工業的に有利な製造
方法を提供する。
Claims (3)
- 【請求項１】 下式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ2
はカルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物
と、下式（ＩＩ） Ｒ3ＯＨ (ＩＩ) ［式中、Ｒ3はアシル基を示す］で表される酸またはそ
の反応性誘導体を反応させて、下式(ＩＩＩ) 【化２】 ［式中の記号は前記と同義である］で表される化合物を
製造する方法において、反応後、有機溶媒相をメチルエ
チルケトンの存在下水洗することを特徴とする、下式
(ＩＩＩ) 【化３】 ［式中の記号は前記と同義である］で表される化合物の
製造方法。 - 【請求項２】 反応溶媒がメチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、アセトニトリルよりなる群より選ばれる溶媒を一種
以上含む請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素原子、Ｒ2がｐ-ニトロベンジ
ル基、Ｒ3がジフェニルホスホリル基である請求項１，
２記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21532598A JP4028098B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | カルバペネム抗生物質中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21532598A JP4028098B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | カルバペネム抗生物質中間体の製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000044587A true JP2000044587A (ja) | 2000-02-15 |
| JP2000044587A5 JP2000044587A5 (ja) | 2006-09-28 |
| JP4028098B2 JP4028098B2 (ja) | 2007-12-26 |
Family
ID=16670439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21532598A Expired - Fee Related JP4028098B2 (ja) | 1998-07-30 | 1998-07-30 | カルバペネム抗生物質中間体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4028098B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125788A1 (ja) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Kaneka Corporation | カルバペネム抗生物質中間体の改良された晶析方法 |
| JP2009137959A (ja) * | 2007-12-03 | 2009-06-25 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートの新規な結晶形及びその製造方法 |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN108623598A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-10-09 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法 |
-
1998
- 1998-07-30 JP JP21532598A patent/JP4028098B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125788A1 (ja) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Kaneka Corporation | カルバペネム抗生物質中間体の改良された晶析方法 |
| EP2014666A1 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-14 | Kaneka Corporation | Improved method for the crystallization of intermediates of carbapenem antibiotics |
| EP2014666A4 (en) * | 2006-04-28 | 2011-06-01 | Kaneka Corp | IMPROVED PROCESS FOR CRYSTALLIZING INTERMEDIATES OF CARBAPENEMIC ANTIBIOTICS |
| US8093378B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-01-10 | Kaneka Corporation | Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics |
| JP5671204B2 (ja) * | 2006-04-28 | 2015-02-18 | 株式会社カネカ | カルバペネム抗生物質中間体の改良された晶析方法 |
| JP2009137959A (ja) * | 2007-12-03 | 2009-06-25 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートの新規な結晶形及びその製造方法 |
| JP4588087B2 (ja) * | 2007-12-03 | 2010-11-24 | デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートの新規な結晶形及びその製造方法 |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN108623598A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-10-09 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4028098B2 (ja) | 2007-12-26 |
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