JP2000026296A

JP2000026296A - 感染症治療薬

Info

Publication number: JP2000026296A
Application number: JP10198204A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Sato; 謙一佐藤
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2000-01-25
Anticipated expiration: 2018-07-14
Also published as: JP4302205B2

Abstract

(57)【要約】【課題】ピリドンカルボン酸誘導体、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬を提供する。【解決手段】下記式で表される、各種の置換基を有し
てもよい、化合物、その塩、またはこれらの水和物を有
効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明に属する技術分野】本発明はピリドンカルボン酸
誘導体、その塩、またはこれらの水和物を有効成分とし
て含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter p
ylori）薬に関するものである。また、上記抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた
ヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日までの研究により、慢性胃炎や消化
性潰瘍において、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobact
er pylori ）菌が高率に検出され、これらの胃腸障害が
ヘリコバクター・ピロリ菌を除菌することにより治癒す
る現象や本菌を除菌することにより消化性潰瘍の再発率
が著しく低下する現象が多数報告されている。また、こ
の菌による感染が胃癌についても関係があると考えられ
てきている（キャンサーリサーチ，５８，２０６７−２
０６９（１９９８））。現在、ヘリコバクター・ピロリ
菌に対して、クエン酸ビスマスのようなビスマス化合
物、メトロニダゾールのようなニトロイミダゾール化合
物、テトラサイクリン、アモキシリン、クラリスロマイ
シンのような抗生物質が有効であることが報告され、こ
れらの化合物、あるいはこれらの化合物とプロトンポン
プ阻害薬の併用による治療が試みられている。一方、従
来のピリドンカルボン酸誘導体はヘリコバクター・ピロ
リ菌に対して抗菌活性が低く（日本臨床51巻12号185-19
0 ページ）、ヘリコバクター・ピロリ菌に由来すると考
えられる疾病の治療に用いられていなかった。また最
近、クラリスロマイシンやメトロニダゾール耐性のヘリ
コバクター・ピロリ菌が出現してきていることが報告さ
れている（総合臨床46巻10号2525-2528 ページ）。現在
治療に用いられているこれらの化合物は、本願発明に係
るピリドンカルボン酸誘導体とは化学構造を異にしてい
る。また、ヘリコバクター・ピロリに対して優れた抗菌
活性を示すピリドンカルボン酸誘導体は知られていなか
った。さらに、これらのピリドンカルボン酸誘導体とプ
ロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール、ランソプラゾー
ル、ラベプラゾール、パントプラゾール等）を併用する
ことにより、ヘリコバクター・ピロリ菌に対してより高
い抗菌活性を示すことは全く知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況におい
て、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して、優れた抗菌活
性を有する抗菌剤が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本願
発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく
鋭意研究した。その結果、従来のピリドンカルボン酸誘
導体に比べヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた活
性を示すピリドンカルボン酸誘導体を見いだし本発明を
完成した。また、これらピリドンカルボン酸誘導体とプ
ロトンポンプ阻害薬の併用がヘリコバクター・ピロリ菌
に対する抗菌活性において相乗効果を示し、より高い抗
菌活性を現すことを見いだし、さらに該併用がヘリコバ
クター・ピロリ感染症治療薬として有用なことを見いだ
し本発明を完成した。すなわち本発明は下記の式（Ｉ）
で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を
有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に
関するものである。また、これら化合物とプロトンポン
プ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治
療薬に関する。

【０００５】すなわち、本発明は下記の式（Ｉ）で表わ
される化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成
分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関す
る。

【０００６】

【化１４】（式中、Ｒ¹ は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ² は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ³ は、

【０００７】

【化１５】を表わし、Ｒ⁴ は、ハロゲン原子、炭素数１から６のア
ルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わ
すか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となってもよい。）

【０００８】また、下記の式（ＩＩ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【０００９】

【化１６】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ⁴ が塩素原子
である式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬に関する。あるいは、Ｒ^１がシクロプロ
ピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和
物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ
薬に関する。また、下記の式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【００１０】

【化１７】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がフッ素原
子である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、ま
たはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコ
バクター・ピロリ薬に関する。あるいは、Ｒ^１が（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がア
ミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分と
して含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。そ
して、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル基である式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水
和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロ
リ薬に関する。また、下記の式（ＩＶ）で表わされる化
合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【００１１】

【化１８】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がフッ素原
子である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、また
はこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原
子、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＶ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。あるい
は、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｉ
Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和
物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ
薬に関する。また、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ
_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となり、Ｒ^２が水
素原子である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、
またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリ
コバクター・ピロリ薬に関する。そして、Ｒ^１とＲ^４が
一体化して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される
構造となり、Ｒ^２がアミノ基である式（ＩＶ）で表わさ
れる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分
として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、ま
たはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコ
バクター・ピロリ薬に関する。

【００１２】

【化１９】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がフッ素
原子である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、また
はこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ
基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｖ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。そして、
Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル基である式（Ｖ）で
表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有
効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関
する。また、下記の式（ＶＩ）で表わされる化合物、そ
の塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する
抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【００１３】

【化２０】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル
基である式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、また
はこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１がシクロプロ
ピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｖ
Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和
物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ
薬に関する。また、下記の式（ＶＩＩ）で表わされる化
合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【００１４】

【化２１】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基
である式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、また
はこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬に関する。あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ
基、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＶＩＩ）で表わされ
る化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分と
して含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。ま
た、下記の式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物、その
塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗
ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【００１５】

【化２２】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基
である式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、ま
たはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコ
バクター・ピロリ薬に関する。また、下記の式（ＩＸ）
で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を
有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に
関する。

【００１６】

【化２３】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ
_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となり、Ｒ^２が水
素原子である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、
またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリ
コバクター・ピロリ薬に関する。あるいは、Ｒ^１が（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水
素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＩＸ）で表わさ
れる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分
として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｉ
Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和
物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ
薬に関する。そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル
基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、また
はこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬に関する。また、下記の式（Ｘ）で表
わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効
成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関す
る。

【００１７】

【化２４】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）あるいは、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造、Ｒ^２が水素原
子である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１とＲ^４が一体化
して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造と
なり、Ｒ^２がアミノ基である式（Ｘ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。また、Ｒ
^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、
Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（Ｘ）で
表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有
効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関
する。そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基であ
る式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれら
の水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・
ピロリ薬に関する。また、下記の式（ＸＩ）で表わされ
る化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分と
して含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。

【００１８】

【化２５】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基
である（ＸＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこ
れらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ薬に関する。そして、下記の式（ＸＩＩ）で
表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有
効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関
する。

【００１９】

【化２６】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）さらに、Ｒ^１がシクロプロピル基、Ｒ^２が水
素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＸＩＩ）で表わ
される化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成
分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関す
る。そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメトキシル基で
ある式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬に関する。

【００２０】あるいは、上記の化合物、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有するヘリコバクタ
ー・ピロリ感染症治療または予防薬に関する。また、上
記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分
として含有する胃炎治療または予防薬に関する。さら
に、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有
効成分として含有する消化性潰瘍治療または予防薬に関
する。そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの
水和物を有効成分として含有する胃癌治療または予防薬
に関する。

【００２１】あるいは、上記の化合物、その塩、または
これらの水和物を用いるヘリコバクター・ピロリ感染症
の治療または予防方法に関する。また、上記の化合物、
その塩、またはこれらの水和物を用いる胃炎の治療また
は予防方法に関する。さらに、上記の化合物、その塩、
またはこれらの水和物を用いる消化性潰瘍の治療または
予防方法に関する。そして、上記の化合物、その塩、ま
たはこれらの水和物を用いる胃癌の治療または予防方法
に関する。

【００２２】あるいは、上記の化合物、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘ
リコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬に関す
る。また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和
物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ
薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃炎治療または
予防薬に関する。さらに、上記の化合物、その塩、また
はこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた
消化性潰瘍治療または予防薬に関する。そして、上記の
化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分とし
て含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポン
プ阻害薬とを組合せた胃癌治療または予防薬に関する。

【００２３】あるいは、上記の化合物、その塩、または
これらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを用いるヘリ
コバクター・ピロリ感染症の治療または予防方法に関す
る。また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和
物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ
薬とプロトンポンプ阻害薬とを用いる胃炎の治療または
予防方法に関する。さらに、上記の化合物、その塩、ま
たはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコ
バクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せ
た消化性潰瘍の治療または予防方法に関する。そして、
上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成
分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロト
ンポンプ阻害薬とを組合せた胃癌の治療または予防方法
に関する。

【００２４】また、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾ
ール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラ
ゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである
上記治療または予防薬に関する。そして、プロトンポン
プ阻害薬がパントプラゾールである上記治療または予防
薬に関する。

【００２５】あるいは、プロトンポンプ阻害薬がオメプ
ラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノ
プラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールで
ある上記の治療または予防方法に関する。そして、プロ
トンポンプ阻害薬がパントプラゾールである上記の治療
または予防方法に関する。

【００２６】

【発明の実施の態様】本願明細書中で用いる「ヘリコバ
クター・ピロリ感染症」とは、ヘリコバクター・ピロリ
菌の感染により引き起こされる、胃炎、消化性潰瘍、あ
るいは胃癌を意味する。本願発明の式（Ｉ）で表わされ
る化合物の置換基について述べる。置換基Ｒ¹ は、置換
基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基
である。環状アルキル基としてはシクロプロピル基が特
に好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハロ
ゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特
に好ましい。置換基Ｒ¹ としては置換基を有していても
よい環状アルキル基が好ましい。これらのうちでもシク
ロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好
ましい。置換基Ｒ¹ として好ましいものとして挙げたハ
ロゲノシクロプロピル基について詳しく述べる。置換す
るハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙
げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。この
部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハ
ロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が、シス配置であ
るのが特に好ましい。さらには、（１Ｒ，２Ｓ）−２−
ハロゲノシクロプロピル基が最も好ましい。このＲ¹ の
シス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる
対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも
強い抗菌活性と高い安全性が認められた。置換基Ｒ⁴
は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または
炭素数１から６のアルコキシル基を表わす。アルキル基
としては炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のもの
でよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマル
プロピル基およびイソプロピル基である。アルコキシル
基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましく
はメトキシル基である。置換基Ｒ^４としては、フッ素原
子、塩素原子、メチル基およびメトキシル基が好まし
い。あるいは置換基Ｒ⁴ は上記のＲ¹ と一体化して−Ｏ
−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、全
体として下記構造となったものも好ましい例として挙げ
ることができる。

【００２７】

【化２７】さらには、上記構造式中、３位のメチル基がＳ配置であ
るものが好ましい。

【００２８】本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬の有
効成分である化合物がジアステレオマーの存在する構造
である場合、ヒトに投与する際は単一のジアステレオマ
ーからなるものを投与することが好ましい。この、『単
一のジアステレオマーからなる』の『単一』とは、他の
ジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化
学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理
定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他の
ジアステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのであ
る。また『立体化学的に単一な』とは、化合物等におい
て不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複
数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成
されたものであることを意味する。この場合においても
この『単一』に関しては上記と同様に考える。本発明の
ピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、
酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよ
い。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩
等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機
酸塩類を挙げることができる。またカルボキシル基の塩
としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエ
チルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−
（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、
有機塩類の何れでもよい。またこれらのピリドンカルボ
ン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は
水和物として存在することもある。一方、カルボン酸部
分がエステルであるピリドンカルボン酸誘導体は合成中
間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキ
ルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキ
ルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェ
ニルエステル類は合成中間体として有用である。また、
プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体
内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するよ
うなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチル
エステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニル
エステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ
−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステ
ルを挙げることができる。

【００２９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々
の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば、例えば、式（ＸＩＩＩ）

【００３０】

【化２８】［式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換も
しくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数が１
から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等
の脱離基としての機能する置換基を表わし、Ｙは水素原
子であるか、または式（ＸＩＶ）

【００３１】

【化２９】 −Ｂ（Ｙ¹ ）Ｙ² （ＸＩＶ）（式中Ｙ¹ およびＹ² はフッ素原子あるいは炭素数２か
ら４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）で表わ
されるホウ素含有置換基であり、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁴
は式（Ｉ）において定義したものと同じである。］で表
わされる化合物を、

【００３２】

【化３０】［式中Ｒ⁵ は水素原子、またはアミノ基の保護基を表わ
す。］

【００３３】で表わされる化合物あるいはその付加塩と
反応させることによって製造することができる。上記の
化合物は、環状の窒素原子が保護基によって保護されて
いる以下の化合物を脱保護することにより得ることがで
きる。

【００３４】

【化３１】［式中Ｑはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ⁵ は、水素原
子、またはアミノ基を表わす。］

【００３５】反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用
せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条
件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−
メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げるこ
とができる。反応は無機塩基または有機塩基のような酸
受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の
有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。反応温
度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲で実施で
き、好ましくは２５から１５０℃の範囲である。反応時
間は３０分から４８時間の範囲でよく、通常は３０分か
ら２時間程度で完結する。アミノ基の保護基としては、
この分野で通常使用されている保護基であればよく、例
えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベン
ジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセ
チル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル
基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベ
ンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル
基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、
トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラル
キル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメ
チルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジ
フェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができ
る。

【００３６】Ｙが式（ＸＩＶ）の構造の場合、化合物
（ＸＩＩＩ）に対し化合物（イ−１）、（ロ−１）、
（ハ−１）、（ニ−１）、（ホ−１）、（ヘ）、（ト−
１）、（チ−１）、（リ−１）、（ヌ−１）、または
（ル−１）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で
処理することにより相当するカルボン酸に変換すること
ができる。また、脱保護が必要な場合は保護基に対応し
た適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目
的化合物を得ることができる。化合物のうち（イ−
１）、（イ−２）、（ロ−１）、（ロ−２）、（ハ−
１）、（ハ−２）、（ニ−１）、（ニ−２）、（ホ−
１）、（ホ−２）、（ヘ）、（ヘ−２）、（ト−１）、
（ト−２）、（チ−１）および（チ−２）は、公知であ
るか、公知の方法に準じて容易に製造できる（例えば、
特開平２−２３１４７５号公報、特開平８−２７７２８
４号公報、特開平９−６７３６８号公報、ｗｏ９７／１
９０７２号公報、ｗｏ９７／４００３７号公報、ｗｏ９
８／０２４３１号公報、ｗｏ９８／１３３７０号公報、
ｗｏ９８／１８７８３号公報）。化合物（リ−１）、
（リ−２）、（ヌ−１）、（ヌ−２）、（ル−１）およ
び（ル−２）は種々の方法により製造されるが、その一
例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定
されるものではない。単一の異性体からなる式（Ｉ）の
化合物の合成に好ましい単一の異性体からなるシス−２
−フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２
−２３１４７５号記載の方法で合成できる。この様にし
て得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピ
ルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式
（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４
７５号記載の方法によって実施することができる。本発
明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬はヘリコバクター・ピ
ロリ菌に対して、優れた活性を示し、ヘリコバクター・
ピロリ感染症治療薬として有用である。本発明の抗ヘリ
コバクター・ピロリ薬を使用する場合、投与量は成人一
日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから
３００ｍｇの範囲である。この一日量を一日１回、ある
いは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要に
よっては上記の量を超えてもよい。本発明の抗ヘリコバ
クター・ピロリ薬は、投与法に応じ適当な製剤を選択
し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製でき
る。製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性
ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤
を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともあ
る溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤と
して用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器
に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納し
ても良い。固形製剤としては、本発明の抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ薬とともに製剤学上許容されている添加物を
含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、
崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要
に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液
体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げること
ができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこと
もある。

【００３７】本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、
単独で使用してもよいが、プロトンポンプ阻害薬と組合
せることにより、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌
効果を増強させることができる。ここで「組合せ」とい
った場合、プロトンポンプ阻害薬を本願発明の抗ヘリコ
バクター・ピロリ薬と別の製剤として製造した後、組合
せて使用する場合、また抗ヘリコバクター・ピロリ薬と
プロトンポンプ阻害薬を組合せて一製剤（例えば、特表
平９−５１１７６７号公報参照）として製造する場合の
どちらも意味するものとする。プロトンポンプ阻害薬と
しては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラ
ゾール、レミノプラゾール、サビプラゾール、パントプ
ラゾール等を挙げることができる。プロトンポンプ阻害
薬の使用量は一日当たり０．１から２００ｍｇ、好まし
くは１０から１００ｍｇ、特に好ましくは４０から８０
ｍｇの範囲である。

【００３８】

【実施例】［参考例リ−１］エチル３−（１−第三級
ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラ
−ト

【００３９】

【化３２】窒素雰囲気下、クロロメチルトリメチルホスホニウム
クロリド（５．１５６ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を無水
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に縣濁し、内温を−５
５℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウムの１．６８Ｍ、ｎ−
ヘキサン溶液（８．８７ｍｌ，１４．９０ｍｍｏｌ）を
５分間で滴下した。反応縣濁液を氷冷下にて３０分、室
温にて３時間撹拌した後、内温を−５５℃に冷却した。
この反応懸濁液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノ
シクロプロパンカルバルデアルデヒド（２．４９８ｇ，
１３．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）に溶解した溶液を１０分間で滴下後、−５０℃で
１時間、次いで氷冷下にて３０分間撹拌した。反応縣濁
液を−７８℃に冷却し、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウ
ムのｎ−ヘキサン溶液（１７．６８ｍｌ，２９．７０ｍ
ｍｏｌ）を１０分間で滴下後、−７８℃で２０分間撹拌
した。この反応懸濁液にエチルクロロホルマート
（１．６１ｍｌ，１６．８８ｍｍｏｌ）を滴下後、反応
縣濁液を−７８℃で１．５時間、氷冷下にて１時間撹拌
した。氷冷下、反応縣濁液に飽和食塩水（３０ｍｌ）を
加え、有機層を分取後、水層をジエチルエ−テル（３０
ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３
０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から２．１７８ｇ
（６３．９％）の標記の化合物を無色油状物として得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０
４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ
＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．
０６（ｍ，２Ｈ）．

【００４０】［参考例リ−２］エチル１−ベンジル−
４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラ−ト

【００４１】

【化３３】Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）トリメチル
シリルメチルアミン（２．００６ｇ，７．１７６ｍｍｏ
ｌ）、およびエチル３−（１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）プロピオラ−ト（１．１３
６ｇ，４．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン
（９ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌下、１．０Ｍトリフル
オロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．７２ｍｌ，０．７
２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液
に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２
０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水
（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホ
ルムを用いた溶出部から１．４４９ｇ（８３．６％）の
標記の化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４
０−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．
８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７
（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，
Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），
１．０１（ｍ，２Ｈ）．

【００４２】［参考例リ−３］エチルシス−１−ベン
ジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラ−ト

【００４３】

【化３４】窒素気流下、ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
２，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）パ−クロラ−ト（５
４．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（６７．４ｍｇ，０．
１７ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（２５ｍ
ｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この触媒溶液
にエチル１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−
カルボキシラ−ト（１．０９０ｇ，２．８２０ｍｍｏ
ｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（１５ｍｌ）に溶解し
た溶液を加え、この反応液を水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃ
ｍ^２）、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に活性炭
（１ｇ）を加え、室温にて３０分間後、セライトを通じ
て濾過（メタノ−ル洗浄）し、濾液を減圧濃縮後、残留
物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出
部から１．０７１ｇ（９７．８％）の標記の化合物を無
色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４
０−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．
６３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７
（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，
１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．
３３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９
（ｍ，２Ｈ）．

【００４４】［参考例リ−４］シス−１−ベンジル−４
−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン

【００４５】

【化３５】窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１９５．
６ｍｇ，５．１５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラ
ン（４０ｍｌ）に懸濁し、−１５℃にて撹拌下、エチル
シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボ
キシラ−ト（１．００１ｇ，２．５７７ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１
５分間で滴下した。反応懸濁液を氷冷下にて３．５時間
撹拌後、冷却水（５ｍｌ）を徐々に加え、更に室温にて
１５分間撹拌した。反応懸濁液をセライトを通じて濾過
（ジエチルエ−テル洗浄）し、濾液を減圧濃縮、乾燥し
て、８３３．９ｍｇ（９３．４％）の標記の化合物を無
色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３
９−７．００（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１
Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），
２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５
１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００
（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４
（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，
１Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，３Ｈ）．

【００４６】［参考例リ−５］シス−４−（１−第三級
ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒド
ロキシメチルピロリジン

【００４７】

【化３６】シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピ
ロリジン（８２０．１ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触
媒（水分；５５．６％，７５０ｍｇ）を加えた後、水素
加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ^２）一昼夜撹拌した。触媒を
セライト濾過（メタノ−ル洗浄）により除去後、濾液を
減圧濃縮して５７８．８ｍｇ（９１．０％）の標記の化
合物を白色アモルファスとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０
５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５
（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，
１Ｈ），１．９４（ｂｒ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），
０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）．

【００４８】［参考例ヌ−１］１−ベンジルオキシ−３
−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミ
ルオキシカルボニルシクロブタン

【００４９】

【化３７】１―ベンジルオキシ―３―イソアミルオキシカルボニル
シクロブタン―３―カルボン酸４６．７０ｇ（１４
５．８ｍｍｍｏｌ）を第３級ブタノール７５０ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下、ジフェニルリン酸アジド３４．５５
ｍｌ（１６０．３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン
４４．７０ｍｌ（３２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。同温
で１０分攪拌後氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。
８時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表
記化合物４５．２８ｇ（７９．４％）を得た。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８−
１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１Ｈ，
ｍ），２．２３−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３９−
２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６９（１Ｈ，
ｍ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．０９−
４．２８（３Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．９
２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００５１】［参考例ヌ−２］１−ベンジルオキシ−３
−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−
３−カルボン酸

【００５２】

【化３８】１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタ
ン４５．２８ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をメタノール３
００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウ
ム１２７ｍｌ（１２７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴
下した。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で５時間攪
拌した。水２００ｍｌを加え、減圧下メタノールを留去
した。残さにエーテルを加え分液後、水層をジエチルエ
ーテルで抽出し、エーテル層を水で抽出した。水層を合
わせ、氷冷攪拌下１０％クエン酸で酸性にし、酢酸エチ
ルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層
を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒を留去して表
記化合物３７．２４ｇ（定量的）を得た。本化合物は、
精製することなく次の反応に用いた。

【００５３】［参考例ヌ−３］エチル３−［１−ベン
ジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）
シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート

【００５４】

【化３９】１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）シクロブタン−３−カルボン酸３７．２４ｇ
（１１５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍ
ｌに溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ―カルボニルジイミダ
ゾール２０．６３ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。
１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で３時間攪拌した。
反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムエチルマロネート３
６．４５ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン２００ｍｌ溶液を滴下した。１時間攪拌後に氷浴を外
し、室温下で１０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に
１０％クエン酸水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加え
て分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を酢
酸エチルで抽出した後に、合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化
合物３８．８４ｇ（８５．８％）を得た。

【００５５】［参考例ヌ−４］エチル３−［１−ベン
ジルオキシ−３−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）
シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネ
ート

【００５６】

【化４０】エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３
−オキソプロピオネート３８．８４ｇ（９９．２２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、
テトラヒドロホウ酸ナトリウム１．６１７ｇ（４２．７
５ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。同温度で１０分攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えた。減
圧下メタノールを留去し、残さに酢酸エチルを加え分液
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３５．６
１ｇ（９１．２％）を得た。

【００５７】［参考例ヌ−５］エチル（Ｅ）−３−
［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート

【００５８】

【化４１】エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第3 級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３
−ヒドロキシプロピオネート３５．６１ｇ（９０．５０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷冷
攪拌下、メタンスルホニルクロリド９．０５０ｍｌ（１
１６．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン３７．２
４ｍｌ（２６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌
後、ジアザビシクロウンデセン３０．６０ｍｌ（２０
４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後に氷浴を外
し、室温下で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えて分液
した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄後、飽和食
塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後濾過し減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、表記化合物３１．０７ｇ（９１．４％）を得
た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２５
−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４２（４．５Ｈ，ｓ），
１．４３（４．５Ｈ，ｓ）２．２２−２．３５（２Ｈ，
ｍ），２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０１−
４．０５（０．５Ｈ，ｍ），４．０７−４．２７（ｍ，
２．５Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８１（０．５
Ｈ，ｓ），４．９４（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．７９
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８６（０．
５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９８（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００６０】［参考例ヌ−６］エチル３−［１−ベン
ジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）
シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート

【００６１】

【化４２】エチル（Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第
３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イ
ル］アクリレート３１．０７ｇ（８２．７５ｍｍｏｌ）
をニトロメタン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジア
ザビシクロウンデセン１３．３７ｍｌ（８２．７５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下
で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン
酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸エチルを加え
分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
減圧下溶媒を留去し、表記化合物３５．１２ｇ（９７．
２ｍｍｏｌ）を得た。本化合物は、精製することなく次
の反応に用いた。

【００６２】［参考例ヌ−７］４−［１−ベンジルオキ
シ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブ
タン−３−イル］−２−ピロリドン

【００６３】

【化４３】エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４
−ニトロブタノエート３５．１２ｇ（８０．４６ｍｍｏ
ｌ）をエタノール７００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル
５０ｍｌを窒素雰囲気下加えた。水素に置換した後、５
０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト
濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物
２０．５３ｇ（７０．８％）を得た。

【００６４】［参考例ヌ−８］１−ベンジル−４−［１
−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルア
ミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン

【００６５】

【化４４】４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカル
ボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリ
ドン２０．５３ｇ（５６．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド２００ｍｌ、テトラヒドロフラン６０ｍｌの
混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウ
ム２．５１ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１
０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷
冷攪拌下、塩化ベンジル７．２１ｍｌ（６２．７ｍｍｏ
ｌ）を滴下し１時間攪拌後、室温下にて１２時間攪拌し
た。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、次いで酢酸エチル
を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層
を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、１：１のジアス
テレオマー混合物である表記化合物１８．００ｇ（７
０．１％）を得た。得られた表記化合物を更にシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー
の関係にある異性体Ａ、および異性体Ｂを分離し、異性
体Ｂを用いて以下の反応を実施した。

【００６６】異性体Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４１（９Ｈ，
ｓ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０−
２．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（１Ｈ，
ｍ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−
３．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０８（１Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．
３６（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６
Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６
（１０Ｈ，ｍ）．

【００６７】異性体Ｂ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４０（９Ｈ，
ｓ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２１−
２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（３Ｈ，
ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０８−
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），
４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．７８
（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（１０Ｈ，ｍ）．

【００６８】［参考例ヌ−９］１−ベンジル−４−［３
−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキ
シシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体
Ｂ）

【００６９】

【化４５】１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３
級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イ
ル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）４．８６ｇ（１０．
８ｍｍｏｌ）をエタノール１４０ｍｌに溶解し、水酸化
パラジウム−炭素触媒１ｇを加え、水素圧３気圧にて光
照射下、接触還元を１時間行った。触媒を濾去後、溶媒
を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、表記化合物４．０１ｇ（定量的）を得た。
更に本成績体のピロリジン4 の不斉炭素に由来するエナ
ンチオマーである異性体Ｂ１、および異性体Ｂ２の光学
分割を下記条件下のＨＰＬＣにより実施した。

【００７０】ＨＰＬＣ条件カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫＡＤ
２０ｘ２５０ｍｍ移動層：ヘキサン：エタノール＝１：１流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ温度：室温検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４２
（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４２（３Ｈ，ｍ），４．
４５−４．６８（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（１
Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９７
−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ，），７．２１−７．３６
（５Ｈ，ｍ）．

【００７２】［参考例ヌ−１０］１−ベンジル−４−
［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フル
オロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性
体Ｂ１）

【００７３】

【化４６】１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−
２−ピロリドン（異性体Ｂ１）１．７９ｇ（４．９６ｍ
ｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌ
の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄
トリフロリド１．３１ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性と
した後、クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、合わ
せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製して、表記化合物５４１ｍｇ（３０．０
％）を得た。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４１
（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．
３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７２（３
Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１６
−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７３（１
Ｈ，ｓ），５．０４−５．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．
１８−５．２５（０．５Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６
（５Ｈ，ｍ）．

【００７５】［参考例ヌ−１１］１−ベンジル−４−
［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１―フル
オロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン
（異性体Ｂ１）

【００７６】

【化４７】１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２
−ピロリドン（異性体Ｂ１）５１７ｍｇ（１．４３ｍｍ
ｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解し、ローソン試薬６３
５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して、表記化合物４８５ｍｇ（８
９．５％）を得た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４１
（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．
４４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（１
Ｈ，ｍ），２．８０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３
−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（２Ｈ，
ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ），５．０２−５．１１（０．５Ｈ，
ｍ），５．１１−５．２３（１．５Ｈ，ｍ），７．２７
−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

【００７８】［参考例ヌ−１２］１−ベンジル−４−
［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フル
オロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ
１）

【００７９】

【化４８】１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ−１―フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２
−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）４８５ｍｇ（１．２
８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲
気下、氷冷攪拌しながらラネーニッケル２．０ｍｌを加
えた。同温で１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時
間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、表記化合物３１０ｍｇ（６９．５％）を得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４９
（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．
９４−２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１
Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３
−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．
１９−５．２２（０．５Ｈ，ｍ），５．３２−５．４１
（０．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ）．

【００８１】［参考例ヌ−１３］４−［３−（第3 級ブ
トキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン
−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）

【００８２】

【化４９】１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロ
リジン（異性体Ｂ１）３１０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）
をエタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭
素触媒を３１０ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、
光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧
下溶媒溜去して表記化合物２３３ｍｇ（定量的）を得
た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。

【００８３】［参考例ル−１］４−（Ｓ）−フルオロメ
チル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロ
リドン

【００８４】

【化５０】Ａ法：４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−
（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．００
ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶
液に−７８℃にてジエチルアミノ硫黄トリフロリド
（１．９０ｍｌ，１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ゆ
っくり昇温しながら室温で一晩攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。溶媒を留去して得ら
れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３
％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物
１．１１ｇ（５５％）を淡黄色油状物として得た。Ｂ法：４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−
（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（５．００
ｇ，２２．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（６．３６ｍｌ，４５．６
３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル
（２．６５ｍｌ，３４．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温
で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶
解し、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−
テトラヒドロフラン溶液（１１４ｍｌ）を加え、１．５
時間加熱還流した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を
加え、テトラヒドロフランを留去後、クロロホルム（２
００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を溶媒
を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶出部
より標記の化合物を定量的に淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．２４−２．２９（１Ｈ，
ｍ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３７，９．７６Ｈｚ），４．２６−４．４７
（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００８５】［参考例ル−２］４−（Ｓ）−フルオロメ
チル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フ
ェニルエチル］−２−ピロリドン

【００８６】

【化５１】窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．６５ｍｌ，
１１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液に−７８℃にて１．６６Ｎｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液（７．０８ｍｌ）を滴下し、０℃にて５
分間攪拌した。−７８℃に冷却後、この溶液を４−
（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニル
エチル］−２−ピロリドン（２．００ｇ，９．０４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素
雰囲気下、−７８℃にて滴下した。同温で１５分間攪拌
した後、減圧して脱気後、容器内を酸素ガスで置換して
酸素雰囲気下として、同温で３０分間攪拌した。反応終
了後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒ
ドロフランを留去後、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で
抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出
部より標記の化合物１．５７ｇ（７３％）を白色結晶と
して得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．３１−２．４８
（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．
１６−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．３７Ｈｚ），４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），
５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２６−
７．３７（５Ｈ，ｍ）．

【００８７】［参考例ル−３］３−（Ｓ）−アジド−４
−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニ
ルエチル］−２−ピロリドン

【００８８】

【化５２】４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ
−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリド
ン（２．６１ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．０７ｍｌ，
２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて塩化メタン
スルホニル（１．２８ｍｌ，１６．５４ｍｍｏｌ）を滴
下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン
酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（８０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．８６
ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１晩攪
拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ
×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３の溶出部より標記の化合物１．８１ｇ（６３％）を淡
黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．６
７−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．３２，１０．２５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．３９，１０．２５Ｈｚ），４．２７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．８１，９．２８，４６．３９Ｈｚ），４．
５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６，９．２８，４６．
３７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．

【００８９】［参考例ル−４］３−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−
Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン

【００９０】

【化５３】３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ
−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
（１．８１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０
０ｍｌ）溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（３．０１ｇ，１
３．７９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素触媒（１．
８０ｇ）を加え、室温で一晩、接触水素添加を行った。
触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２の溶出部より標記の化合物１．６８ｇ
（７２％）を白色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．８５−２．９３（１Ｈ，
ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２５，１０．７
４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），
４．３２−４．５３（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），
７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００９１】［参考例ル−５］３−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−
Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン

【００９２】

【化５４】氷冷下、３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ
−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フ
ェニルエチル］−２−ピロリドン（１．６８ｇ，４．９
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌテトラヒド
ロフラン溶液（１９．９８ｍｌ）を滴下後、室温で一晩
攪拌した。溶媒を留去して残留物にエタノール−水
（４：１）の混合溶媒（４０ｍｌ）を加え、トリエチル
アミン（８ｍｌ）存在下、２時間加熱還流した。放冷
後、溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加えて飽
和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の溶
出部より標記の化合物１．５４ｇ（９６％）を白色結晶
として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），２．３８−２．７８（５Ｈ，ｍ），３．２４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），４．３７−４．５７（３
Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），
７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．

【００９３】［参考例ル−６］３−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピ
ロリジン

【００９４】

【化５５】３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−
（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニル
エチル］ピロリジン（４８４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）
のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素
触媒（５００ｍｇ）を加え、５０℃で一晩、接触水素添
加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、粗製
の標記の化合物を定量的に得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１０．７４Ｈｚ），２．
９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．８１，１０．７４Ｈｚ），４．１８−４．２７
（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．
５６−４．６５（１Ｈ，ｍ）．

【００９５】試験例１ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性(MIC：μg/m
l)

【００９６】

【表1】

【００９７】ピリドンカルボン酸誘導体１（（−）−７
−［７（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ（２，４）ヘプ
タン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−フルオロ−１−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３
−カルボン酸）を0.1規定の水酸化ナトリウムに溶解
し、比較化合物としてクラリスロマイシンをメタノール
に溶解し、パントプラゾールはメタノールに溶解後、
０．１Ｎ塩酸処理を１時間実施したものを検体とした。
表１に示すヘリコバクター・ピロリの臨床分離株を、9%
馬血液加Brain Heart Infusion(BHI)寒天培地(メルク社
製)に塗布し、微好気条件で３７゜C、５日間培養した。
生育したコロニーをかきとりBHI液体培地(メルク社製)
に約108/mlになるよう調製し、これを接種菌液とした。
その接種菌液10μlをイノキュレイター(サクマ製作所株
式会社製)を用いて薬剤含有および非含有の9%BHI寒天培
地に接種し、微好気条件下、37℃で5日培養後、発育の
有無を判定しＭＩＣを測定した。

【００９８】

【００９９】

【表２】

【０１００】試験例２ピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬の併
用効果試験例１の測定結果を基に併用効果をチェッカーボード
法（Eliopoulos,G.M.,and R.C.Moelleling, 1991,Anti
microbial Combinations, p432-492.In V.Lorian(ed) A
ntibiotics in laboratory medicine. 3rd ed, The Wil
liams and Wilkins Co.,）により測定し、ＦＩＣｉｎ
ｄｅｘが０．５以下を相乗効果ありと判定した。

【０１０１】

【表３】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、そ
の塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する
抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化１】（式中、Ｒ¹ は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ² は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ³ は、【化２】を表わし、Ｒ⁴ は、ハロゲン原子、炭素数１から６のア
ルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わ
すか、あるいは上記のＲ¹ と一体化して、−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となってもよい。）
【請求項２】下記の式（ＩＩ）で表わされる化合物、
その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有す
る抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化３】（式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ²は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ⁴は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項３】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ⁴ が塩素原子であ
る請求項２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項４】Ｒ¹ がシクロプロピル基、Ｒ² がアミノ
基、Ｒ⁴ がメチル基である請求項２記載の抗ヘリコバク
ター・ピロリ薬
【請求項５】下記の式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化４】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項６】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル基、Ｒ² がアミノ基、Ｒ⁴ がフッ素原子で
ある請求項５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項７】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル基、Ｒ² がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基であ
る請求項５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項８】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ⁴ がメチル基であ
る請求項５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項９】下記の式（ＩＶ）で表わされる化合物、
その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有す
る抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化５】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項１０】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がフッ素原子
である請求項９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１１】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１２】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１３】Ｒ¹ とＲ⁴ が一体化して−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、Ｒ² が水素
原子である請求項９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１４】Ｒ¹ とＲ⁴ が一体化して−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、Ｒ² がアミ
ノ基である請求項９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１５】下記の式（Ｖ）で表わされる化合物、
その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有す
る抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化６】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項１６】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がフッ素原子
である請求項１５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１７】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項１５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１８】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項１５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項１９】下記の式（ＶＩ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化７】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項２０】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項１９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項２１】Ｒ¹ がシクロプロピル基、Ｒ² がアミ
ノ基、Ｒ⁴ がメチル基である請求項１９記載の抗ヘリコ
バクター・ピロリ薬
【請求項２２】下記の式（ＶＩＩ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化８】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項２３】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項２２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項２４】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメトキシル
基である請求項２２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項２５】下記の式（ＶＩＩＩ）で表わされる化
合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化９】（式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ²は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ⁴は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−で表される構造となっても
よい。）
【請求項２６】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項２５記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項２７】下記の式（ＩＸ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化１０】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項２８】Ｒ¹ とＲ⁴ が一体化して−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、Ｒ² が水素
原子である請求項２７記載の抗ヘリコバクター・ピロリ
薬
【請求項２９】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴ がメトキシル
基である請求項２７記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項３０】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項２７記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項３１】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項２７記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項３２】下記の式（Ｘ）で表わされる化合物、
その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有す
る抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化１１】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項３３】Ｒ¹ とＲ⁴ が一体化して−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、Ｒ² が水素
原子である請求項３２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ
薬
【請求項３４】Ｒ¹ とＲ⁴ が一体化して−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、Ｒ² がアミ
ノ基である請求項３２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ
薬
【請求項３５】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴ がメトキシル
基である請求項３２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項３６】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項３２記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項３７】下記の式（ＸＩ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化１２】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項３８】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²がアミノ基、Ｒ⁴ がメチル基で
ある請求項３７記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項３９】下記の式（ＸＩＩ）で表わされる化合
物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含
有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬【化１３】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３か
ら６の環状アルキル基を表わし、Ｒ^２は、水素原子また
はアミノ基を表わし、Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となって
もよい。）
【請求項４０】Ｒ¹ がシクロプロピル基、Ｒ² が水素
原子、Ｒ⁴ がメトキシル基である請求項３９記載の抗ヘ
リコバクター・ピロリ薬
【請求項４１】Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル基、Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴ がメトキシル
基である請求項３９記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬
【請求項４２】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬を有効成分とするヘリコバ
クター・ピロリ感染症治療または予防薬
【請求項４３】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬を有効成分とする胃炎治療
または予防薬
【請求項４４】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬を有効成分とする消化性潰
瘍治療または予防薬
【請求項４５】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬を有効成分とする胃癌治療
または予防薬
【請求項４６】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬と
を組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予
防薬
【請求項４７】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬と
を組合せた胃炎治療または予防薬
【請求項４８】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬と
を組合せた消化性潰瘍治療または予防薬
【請求項４９】請求項１から４１いずれか一項記載の
抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬と
を組合せた胃癌治療または予防薬
【請求項５０】プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾー
ル、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾ
ール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである請
求項４６から４９いずれか一項記載の治療または予防薬
【請求項５１】プロトンポンプ阻害薬がパントプラゾ
ールである請求項４６から４９いずれか一項記載の治療
または予防薬