ITUA20163931A1 - Miscele di caffé per la neuroprotezione - Google Patents
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Description
"MISCELE DI CAFFÈ’ PER LA NEUROPROTEZIONE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda miscele comprendenti caffè ed esperidina e/o suoi derivati funzionali per uso nella riduzione del rame libero nel sangue in un metodo di prevenzione e/o di trattamento di una malattia neurodegenerativa, in particolare nel trattamento dell’Alzheimer e nella prevenzione del passaggio da deterioramento cognitivo lieve ad Alzheimer. La presente invenzione si riferisce anche a composizioni per uso alimentare o farmaceutico e capsule per macchina da caffè comprendenti detta miscela.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
Il disturbo neurocognitivo, più comunemente noto come “demenza”, è un deterioramento delle capacità intellettive, della memoria e dell'apprendimento, spesso associato anche ad alterazioni del comportamento, che impedisce a chi ne soffre di svolgere le più comuni attività quotidiane, mantenere normali relazioni interpersonali produttive, comunicare e condurre una vita autonoma. LAlzheimer (AD) rappresenta il 50-60% di tutte le forme di demenza (Figura 1). È un processo neurodegenerativo che vede in fase precoce il deposito di placche β-amiloidee e l’iperfosforilazione della proteina tau nel parenchima cerebrale. Insieme, queste alterazioni biochimiche causano apoptosi delle cellule cerebrali che si accompagna al declino cognitivo progressivo con perdita di tutte le funzioni implicite della vita quotidiana. Nel 2015 nel mondo sono state diagnosticate 46,8 milioni di persone colpite da demenza. Questa cifra è destinata quasi a raddoppiare ogni 20 anni, per cui si avranno 74,7 milioni di persone nel 2030 e 131,5 milioni nel 2050 (World Alzheimer Report 2015). In Italia si stima che la demenza colpisce circa un milione di persone, e di queste 600 mila soffrono della malattia di Alzheimer. I costi globali della demenza hanno raggiunto 818 miliardi di dollari nel 2015, registrando quindi un aumento del 35,4% rispetto al 2010. In Italia per singolo paziente occorrono 60 mila euro l’anno, comprensivi dei costi familiari e di quelli a carico del Sistema Sanitario Nazionale.
L'Alzheimer colpisce prevalentemente regioni neuronali relative a cellule piramidali della lamina II della corteccia entorinale e ippocampo (Moodley K.K. Chan D.
Front. Neurol. Neurosci. 2014). I progressi nelle tecniche radiologiche di imaging hanno permesso di differenziare misurazioni morfometriche nei tessuti post-mortem ed in quelli dei pazienti (Declercq LD et al. Front Pharmacol. 2016). Mediante imaging diagnostico può essere rilevata una diminuzione progressiva dello spessore corticale in varie regioni del cervello nei pazienti con AD che correla con il declino cognitivo ed è predittivo per la conversione da Deterioramento cognitivo lieve (MCI o Mild Cognitive Impairment) ad AD (Janoutovà J et al. Cent. Eur. J. Public Health 2015). Questa strategia è sempre più utilizzata nella diagnosi precoce di Alzheimer integrata da biomarcatori liquorali come la β-amiloide, la proteina tau e la fosfo-tau per una diagnosi coerente anche se non precoce dell’AD (Figura 2). Sia l’imaging diagnostico che i biomarcatori in vitro permettono di effettuare una diagnosi diretta dell’AD anche se in termini di diagnosi precoce è necessaria la determinazione di un altro biomarcatore precoce ed innovativo, il rame non-ceruloplasminico (anche detto rame libero) (Squitti R., Polimanti R. Am. J. Neurodegener. Dis. 2013).
II rame libero oltre ad essere un biomarcatore costituisce un fattore di rischio primario direttamente sulla cascata β-amiloidea; si distinguono tre pathways in cui lo ione rameico è direttamente coinvolto:
a. Long Term Potentation (clustering e declustering dei recettori AMPA-NMDA a livello ippocampale) (Figure 3);
b. Omodimerizzazione della APP ( Amyloid Precursor Protein ) mediante legame con il CuBD {Copper Binding Domain ) (Figura 4);
c. Legame del rame con l’ApoE con conseguente formazione della placca βamiloidea (Figura 5).
Sostanze in grado di abbattere la concentrazione circolante di rame costituiscono quindi dei potenziali agenti anti-Alzheimer.
Alcuni composti appartenenti alla classe dei bioflavonoidi sono stati testati per le loro proprietà anti-AD e tra queste alcuni flavonoli come (-)-Epicatechina, Epigallocatechina (Carbonaro M. et al. Biochim. Biophys. Acta 2016). In letteratura sulla base di esperimenti in un modello murino della malattia di Alzheimer è stato suggerito che l’esperidina possa alleviare il deterioramento cognitivo mediante inibizione dell’attività della proteina GSK-3p (Wang et al. Celi. Mol. Neurobiol. 2014). Nessuno di questi composti è stato mai testato per ridurre il fattore di rischio rame circolante.
Alla luce di quanto sopra detto è quindi molto sentito il problema di fornire nuovi prodotti efficaci nella prevenzione e/o il trattamento di malattie neurodegenerative come ad esempio l’Alzheimer.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
L'esperidina è una sostanza di origine naturale che ha attività antiossidante, capillarotropica e vasoprotettiva con la seguente formula di struttura:
L’idrolisi del legame 7-O-glicosidico dell’esperidina determina il rilascio del rutinosio e dell’esperetina.
Gli inventori hanno osservato che l’esperidina come tale non evidenzia attività chelante del rame, ma che l’esperetina, come descritto in dettaglio nella sezione sperimentale, è invece in grado di chelare efficacemente il rame (ione rameico). Gli inventori hanno inoltre scoperto che la somministrazione orale di una miscela di caffè ed esperidina è in grado di ridurre efficacemente i livelli sierici del rame libero anche in pazienti con elevate concentrazioni. Ulteriori analisi HPLC degli inventori hanno anche permesso di verificare che dopo 60 minuti il metabolita presente nel siero è l’esperetina, cioè il metabolita attivo dell’esperidina che modula l’APP e l’attività chelante del rame.
Tali studi dimostrano quindi che l’uso dell’esperidina in vivo costituisce un ottimo pro-drug per le attività farmacologiche dell’esperetina. Considerando le proprietà complementari delle miscele di caffè ed esperidina si possono realizzare miscele da assumere giornalmente nel rispetto delle dosi massime consigliate (esperetina 300 mg/die, esperidina 600 mg/die) corrispondenti ad esempio a quattro tazzine di caffè (volume medio per tazzina circa 30 mi) per la riduzione del rame libero nel siero.
L’utilizzo nelle miscele di caffè-esperidina rispetto all’esperetina presenta ulteriori vantaggi. La presenza della parte zuccherina dell’esperidina consente una migliore solubilità in ambiente acquoso e permette di eliminare il retrogusto intenso che l’esperetina produce quando aggiunta alle miscele di caffè.
Un primo oggetto della presente invenzione è una miscela comprendente caffè ed esperidina e/o suoi derivati funzionali.
Un secondo oggetto della presente invenzione è una miscela di caffè ed esperidina e/o suoi derivati funzionali o una composizione comprendente tale miscela per uso nella riduzione del rame libero nel siero in un metodo di prevenzione e/o di trattamento di una malattia neurodegenerativa.
Un terzo oggetto è una capsula o cialda per macchina da caffè comprendente una miscela di caffè ed esperidina e/o suoi derivati funzionali.
Un quarto oggetto è un metodo per la preparazione di una miscela o composizione come sopra definite comprendente un passaggio di miscelazione del caffè con l’esperidina o un suo derivato funzionale.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. In figura 1 è riportata l’incidenza delle forme di demenza.
Figura 2. Tabella con elenco di alcuni biomarcatori liquorali delle forme di demenza. Figura 3. In figura 3 è rappresentato il controllo del rame sulla Long Term Potentiation dovuta all’attivazione dei recettori NMDA e clusterizzazione dei recettori AMPA a livello ippocampale.
Figura 4. In figura 4 è rappresentata la omodimerizzazione della APP e sito di legame per il rame.
Figura 5. In figura 5 viene riportato il legame della β-Amiloide con l’APOE in presenza di rame.
Figura 6. In figura 6 sono riportate le proprietà spettroscopiche dell’esperetina in assenza ed in presenza di ione rameico.
Figura 7: In figura 7 è riportato un grafico che mostra il tempo di idrolisi dell’esperidina in differenti condizioni (in vitro).
Figura8: In figura 8 è riportata una rappresentazione schematica dell’assorbimento e metabolismo dell’esperidina.
Figura 9: In figura 9 è riportato un grafico che mostra la variazione di rame serico a seguito di somministrazione della miscela caffè+esperidina in quattro soggetti, due con elevati livelli di rame sierico e due di controllo.
Le Figure 10 e 11 mostrano i cromatogrammi HPLC su siero di un soggetto a cui è stata somministrata una bevanda di caffè+esperidina al 5%. Viene riportato il cromatogramma dell’esperetina pura e l’analisi serica al tempo T = 0 e T = 60 min.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a una miscela comprendente caffè ed esperidina e/o suoi derivati funzionali; in particolare la presente invenzione si riferisce all’uso di tale miscela nella riduzione del rame libero nel siero in un metodo di prevenzione e/o di trattamento di una malattia neurodegenerativa.
Nella presente descrizione con il termine rame libero s’intende il rame serico non legato alla ceruloplasmina. La ceruloplasmina è la principale proteina che trasporta il rame nel sangue e si lega strutturalmente a 7 ioni rameici, per dar luogo alla forma attiva della proteina, che può rappresentare circa l’85-95% del rame in circolo; il restante rame è definito libero (Squitti R. et al. J Alzheimers Dis. 2014).
Con una dieta equilibrata giornaliera si apportano 0,6-1, 6 mg di rame; in termini generali, in un individuo del peso di 70 kg sono presenti circa 110 mg di rame, dei quali 6 mg sono presenti nel sangue legati a varie proteine tra cui la ceruloplasmina, 8,8 mg nel cervello, 10 mg nel fegato, 26 mg nei muscoli e 46 mg nello scheletro (Squitti R. et al. Neurobio. Aging 2014). Tramite il flusso portale il rame raggiunge il fegato dove viene assorbito mantenendo una concentrazione piasmatica di 1 mg/dL. L’epatocita costituisce il laboratorio chimico del fegato nel quale il rame viene legato e trasportato da numerosi chaperoni (CCS, ATOX1, Cox17) verso target localizzati nei vari compartimenti cellulari. In particolare nei mitocondri per la respirazione ossidativa (Cox17), alla Superossido Dismutasi per le proprietà redox di difesa (CCS) e alla ceruloplasmina (ATOX1) nel TNG (Trans Network Golgi) dove la proteina ATP-asica (ATP-7B) lega il rame alla apo-ceruloplasmina trasformandola nella forma attiva holoceruloplasmina deputata alla distribuzione del rame nei tessuti e alla modulazione dello stato ossidativo Fe<++>/Fe<+++>(Squitti R. et al. Neurobiology ofAging 2014). In letteratura è stato stabilito il cut off relativo ai valori fisiologici di normalità del rame libero che risulta essere 1.9 microM ( Molecular Neurobiology 2016 http://dx.doi.org/10.1007/s12035-016-9734-4). Valori al di sopra di 1.9 microM rappresentano fattore di rischio per il declino cognitivo.
Con il termine derivati funzionali dell’esperidina s’intendono tutti i derivati in grado di legare il rame libero nel siero con un efficacia equivalente, come ad esempio l’esperetina o l’esperidina modificata come la glucosil esperidina ( Nutrition Journal 2016, 75, 2-11) secondo procedimenti noti al tecnico del settore.
Le malattie neurodegenerative che possono essere trattate o prevenute agendo su fattori di rischio primari come il rame con le miscele o composizioni qui descritte sono ad esempio l’Alzheimer, demenza vascolare, demenza a corpi di Lewy, demenza del lobo frontale, deterioramento cognitivo lieve. Le miscele e composizioni qui descritte potranno anche essere usate per la prevenzione della conversione da deterioramento cognitivo lieve ad Alzheimer.
Le miscele potranno essere in forma liquida, semi-solida/pastosa, solida, solida in polvere, solida in forma liofilizzata, granulato o qualsiasi altra forma idonea per la somministrazione orale.
La quantità di esperidina e/o di suoi derivati funzionali nella miscela potrà essere compresa tra ΙΊ,ΟΟ ed il 7,00% in peso, preferibilmente tra il 5,00 ed il 7,00% in peso, mentre la quantità di caffè potrà essere compresa tra il 99% e l’93% in peso, preferibilmente tra 95% e 93% in peso. La concentrazione di caffeina potrà invece essere compresa tra 0,0% e 5%, preferibilmente tra 0,1% e 2,4%.
Nella miscela potranno essere usate una o più specie di caffè (arabica e robusta di diverse provenienze geografiche).
Sono oggetto della presente invenzione anche composizioni per uso nella riduzione del rame libero nel siero in un metodo di prevenzione e/o di trattamento di una malattia neurodegenerativa comprendente una miscela secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra descritte ed un opportuno eccipiente compatibile per l’alimentazione umana. Le composizioni potranno ulteriormente comprendere prodotti alimentari quali grassi, vitamine, minerali, probiotici, prebiotici, aromi, coloranti, altri ingredienti funzionali, ecc.
Tali composizioni saranno ad esempio un prodotto alimentare, una bevanda, un integratore alimentare, un nutraceutico, un prodotto cosmetico, un medicamento, un alimento medicato, un alimento a fini medici speciali, una capsula o cialda per macchine da caffè. Le composizioni saranno principalmente destinate ad essere utilizzati dagli esseri umani, ma potranno anche essere usate sugli animali, in particolare sugli animali da compagnia o da bestiame.
Sono di sotto riportati esempi che hanno lo scopo di illustrare meglio la presente invenzione e alcune forme di realizzazione specifiche; tali esempi non sono in alcun modo da considerare come una limitazione della precedente descrizione e delle successive rivendicazioni.
ESEMPI ESEMPI DI COMPOSIZIONE
La composizione secondo la presente invenzione potrà essere preparata miscelando, mediante tecniche convenzionali, le componenti attive secondo la descrizione dettagliata e opzionali componenti aggiuntive come sopra indicate, ad esempio opportuni agenti idonei alla preparazione di composizioni per uso orale.
Gli esempi di preparazione non sono limitativi della presente descrizione ma servono ad esemplificare alcune delle possibili forme di realizzazione della stessa.
ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 1 (quantità per 100 g di prodotto)
INGREDIENTE QUANTITÀ’
GRAMMI
Esperidina 5,00% (5 g)
Miscela di caffè 95,00% (95 g)
ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 2 (quantità per 100 g di prodotto)
INGREDIENTE QUANTITÀ’
GRAMMI
Esperidina 7,00% (7 g)
Miscela di caffè xxx 83,00% (83 g)
Eccipiente 10% (10gr)
Le miscele solido/solido caffè+esperidina e caffè+esperetina sono state ottenute mediante una omogeneizzazione in fase solida.
Sono state preparate miscele con esperidina (5,00-7,00%) con una concentrazione media ottenuta nella bevanda di 60-70 mg/tazzina. Considerando che per l’esperidina è definita in 600 mg l’apporto massimo giornaliero come da revisione ministeriale del Febbraio 2015 (regolamento CE 258/97) e considerando 4 tazzine di caffè/die, la miscela caffè+esperidina al 5,00% rappresenta l’optimum in termini di quantità di esperidina nel caffè (circa 240 mg in 4 tazzine totali).
RISULTATI SPERIMENTALI
1. Capacità chelante dell’esperetina
Avendo l’esperetina uno scaffold sovrapponibile a molecole naturali e sintetiche in grado di chelare il rame e non essendo questa proprietà mai stata verificata è stata studiata la capacità chelante dell’esperetina. Il grafico di figura 6 evidenzia le proprietà spettroscopiche del bioflavonoide in assenza ed in presenza dello ione rameico. Di seguito è riportata la formula dell’esperetina complessata con lo ione rameico.
Alla concentrazione 10<'5>M di esperetina in EtOH è possibile verificare alla Amax= 288 nm un valore di ε = 26000. In presenza di una concentrazione di rame pari a 100 μΜ si osserva un abbattimento del 50% dell’assorbanza che denota la capacità dell’esperetina di chelare efficacemente il rame.
2. Assorbimento e metabolismo dell’esperidina
E’ stata condotta una idrolisi acido/base in vitro per simulare le condizioni della miscela caffè-esperidina nel tratto gastrointestinale ed identificare le condizioni ed i distretti in cui l’esperetina viene rilasciata dal bioflavone glicosilato. Aliquote di esperidina sono state studiate a seguito di idrolisi in HCI e NaOH a 37 °C al fine di determinare la concentrazione di esperetina in funzione del tempo e di individuare quali tratti dell’apparato gastrointestinale sono coinvolti nell’assorbimento e metabolismo in funzione del pH fisiologico (Figura 8). Nel grafico (Figura 7) sono riportate le determinazioni di [esperidina] effettuate a T = 0 min, T = 15 min, T = 30 min e T= 60 min. L’idrolisi in presenza di NaOH 2 N porta alla metabolizzazione del 50% di [esperidina] già al tempo T = 0 min. L’idrolisi in HCI 3 N porta alla riduzione del 50% di esperidina a T = 30 min. Questi risultati evidenziano come l’esperidina è sensibile sia all’ambiente acido che all’ambiente basico ma in termini differenti. Recenti studi fatti su venti volontari con l’intento di verificare le proprietà antiipertensive dell’esperidina hanno mostrato che nel tratto gastrointestinale l’assorbimento è modulato sia a livello dello stomaco che dell’intestino (Actis-Goretta L. et al. Mol. Nutr. Food Res. 2015) (Figura 8). Infatti la somministrazione orale di una soluzione di esperidina porta a livello intestinale all’esperetina-7-O-glucoside avendo l’esperidina perso l’unità di ramnosio a livello gastrico. L’esperetina-7-O-glucoside ha un totale assorbimento a livello del primo tratto intestinale e, a livello piasmatico, dopo 60 minuti dalla somministrazione orale, è presente l’esperetina che è il metabolita attivo dell’esperidina che modula ΓΑΡΡ e l’attività chelante il rame. Tali studi confermano l’ipotesi che l’esperidina costituisce un ottimo pro-drug per le attività farmacologiche dell’esperetina.
3. Minitrial in vivo dell’esperetina
Sono stati selezionati quattro soggetti di cui due (FP e RP) già studiati per la concentrazione alta di rame libero nel sangue e due di controllo (NC e IS). Prima della somministrazione della miscela caffè+esperidina (5%) è stato effettuato il test C4D (domanda di brevetto PCT/EP2012/072063) per misurare il valore basale di conferma di rame libero con i seguenti risultati:
FP = 2.2 microM; RP = 2.7 microM; NC = 1.6 microM; IS = 1.7 microM. Dopo trenta minuti si è ripetuto il test C4D verificando un abbattimento della concentrazione di rame per tutti i soggetti con un valore medio del 15%. Dopo sessanta minuti il test ha evidenziato un ulteriore abbattimento percentuale del rame per un valore medio del 27%. (Figura 9). Al fine di verificare se l’effetto fosse mediato dall’esperetina circolante è stata fatta la ricerca del “metabolita attivo” sul siero dei soggetti. A titolo esemplificativo si riportano nelle figure 10 e 11 i cromatogrammi HPLC fatti su siero di un soggetto a cui è stata somministrata una bevanda di caffè+esperidina al 5%. Viene riportato il cromatogramma dell’esperetina pura e l’analisi serica al tempo T = 0 e T = 60 min. Dopo 60 minuti dalla somministrazione di caffè+esperidina, nel siero compare il picco relativo all’esperetina, dimostrando l’idrolisi quantitativa dell’esperidina in esperetina. La verifica a 30 minuti del picco dell’esperetina non è apprezzabile come anche l’esperidina in queste condizioni sperimentali non può essere monitorata. Di seguito sono riportate le condizioni analitico strumentali: Le analisi sono state effettuate su Modular HPLC Shimadzu Prominence con System Controller CBM-20A, Photo-diode Array detector, SPD-M20A con elaboratore Labsolutions WS-Single PDA (Vers.5) WS Software. Lo strumento montava una Colonna C18 reversed phase column Shim-pack VP-ODS 250 L x 4.6 mm. Fase mobile: Me0H/CH3CN/H20/Ac Acetico 11:17:71:1.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Miscela comprendente caffè ed esperidina e/o suoi derivati funzionali.
- 2. Miscela secondo la rivendicazione 1 in forma liquida, semi-solida/pastosa, solida, solida in polvere.
- 3. Miscela secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui la concentrazione di esperidina e/o di un suo derivati funzionali è compresa tra Γ1 ,00 ed il 7,00% in peso, preferibilmente il 5,00% in peso.
- 4. Miscela secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la concentrazione di caffè è compresa tra ra il 99% ed il 93% in peso.
- 5. Miscela secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui la concentrazione di caffeina è compresa tra 0,0% e 5%, preferibilmente tra 0,1% e 2,4%in peso.
- 6. Miscela secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il caffè è scelto tra le miscele ottenute da varie specie di caffè scelte tra arabica e robusta di diverse provenienze geografiche.
- 7. Miscela secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 per uso nella riduzione del rame libero nel siero in un metodo di prevenzione e/o di trattamento di una malattia neurodegenerativa.
- 8. Miscela secondo la rivendicazione 7 in cui detta malattia neurodegenerativa è scelta tra Alzheimer, demenza vascolare, demenza a corpi di Lewy, demenza del lobo frontale, deterioramento cognitivo lieve.
- 9. Miscela secondo la rivendicazione 7 per uso nella prevenzione della conversione da deterioramento cognitivo lieve ad Alzheimer.
- 10. Composizione per uso nella riduzione del rame libero nel siero in un metodo di prevenzione e/o di trattamento di una malattia neurodegenerativa comprendente una miscela secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti ed uno o più opportuni eccipienti compatibili per l’alimentazione umana ed animale.
- 11. Composizione secondo la rivendicazione precedente in forma di prodotto alimentare, bevanda, integratore alimentare, nutraceutico, medicamento, alimento medicato.
- 12. Capsula o cialda per macchina da caffè comprendente una miscela o una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti.
- 13. Metodo per la preparazione di una miscela o composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente un passaggio di miscelazione del caffè con l’esperidina o un suo derivato funzionale.
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