ITMI962533A1 - Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di cefalosporine - Google Patents

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ITMI962533A1
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methyl
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IT96MI002533A
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Loris Sogli
Daniele Terrassan
Ermanno Bernasconi
Francisco Salto
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Antibioticos Spa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description

Descrizione di un'invenzione industriale a nome
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di nuovi intermedi utili nella sintesi di cefalosporine.
In particolare, la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la sintesi di intermedi cefalosporanici utili per la produzione di importanti cefalosporine, quali la cefazolina, il cefazedone, il cefoperazone, il cefamandolo, la cefatrizina e il ceftriaxone che sono agenti antibatterici noti.
La sintesi pi? diffusa, per quanto concerne le cefalosporine menzionate, ? quella che passa attraverso l'isolamento del sale sodico della cefalosporina C, la trasformazione chimica di quest'ultimo in acido 7-aminocefalosporanico (di seguito indicato come 7-ACA) che viene purificato ed isolato per essere poi convertito nel suo derivato opportunamente sostituito in 3 (ad esempio, nel caso della cefazolina, si ottiene il 3-tiadiazolil-derivato, di seguito indicato come 3TD) . Il derivato sostituito in 3 viene ottenuto facendo reagire il 7-ACA con il tiolo corrispondente, o un suo derivato, in mezzo acquoso o anidro.
La reazione in mezzo acquoso d? rese pi? basse (circa il 65%) e produce intermedi sostituiti in 3 di qualit? inferiore (titolo 80-85% e colore marrone) , pur presentando il vantaggio di dare un refluo di smaltimento relativamente facile. Un ulteriore svantaggio consiste nell'isolamento dei prodotti intermedi.
La reazione in ambiente anidro, descritta in US 4317907 e W0 93/02085 per la produzione di cefazolina, utilizza BF3 o suoi derivati in un solvente organico e permette di raggiungere rese dell*85% circa e 3TD di qualit? superiore (titolo pari a circa il 90% e colore bianco). Il procedimento presenta tuttavia il problema dell'utilizzazione di un gas tossico quale il BF3 e lo smaltimento di un refluo che contiene fluoborati.
La scelta del metodo pi? vantaggioso ? quindi legata alla possibilit? di trattare il refluo contenente boruri e fluoruri e di manipolare gas tossici .
La cefazolina acida viene in seguito ottenuta per acilazione, con acido tetrazolil-acetico, del 3TD in un solvente organico; il solvente indicato come preferito ?, generalmente, un solvente clorurato quale il cloruro di metilene, il cui uso comporta tuttavia la valutazione dell'impatto ecologico.
Una sintesi alternativa (US 3516997) ? costituita dall'utilizzazione di cefalosporina C in soluzione, ottenimento del suo sale sodico, che viene isolato, quindi del derivato 3-tiadiazolilico, isolato e utilizzato per ottenere 3TD, in seguito isolato e da cui si ricava cefazolina acida; tale metodologia risulta tuttavia caratterizzata da rese globali di ciclo basse e difficolt? nell'isolamento degli intermedi.
Un'ulteriore metodologia per ottenere cefazolina consiste nell'utilizzazione di 7-ACA ottenuto per via enzimatica (WO 93/02085) . L'attuazione di tale procedimento semplifica il ciclo di produzione evitando l'isolamento della cefalosporina C e portando a rese globali di ciclo superiori rispetto a quelle ottenute realizzando il metodo descritto nell'US 3516997.
Una fase comune ai procedimenti per la preparazione di cefazolina precedentemente discussi consiste nell 'effettuare l'acilazione del 3TD essiccato in presenza di solventi clorurati (in genere cloruro di metilene); le tracce di tali solventi risultano tuttavia indesiderabili nel prodotto finito.
Si ? ora trovato un nuovo procedimento per la preparazione di un composto di formula I:
1
in cui R ? un gruppo eterociclico che contiene almeno un atomo di azoto con o senza un atomo di zolfo o di ossigeno e R<1 >e R<2 >sono entrambi atomi di idrogeno o uno di essi ? un atomo di idrogeno e l'altro ? un gruppo acilico;
opzionalmente recuperando il composto di formula II in eccesso, ottenendo un composto della seguente formula III in soluzione acquosa:
in cui R ? come precedentemente definito;
deacilando il composto di formula III risultante.
In particolare, la deacilazione del composto di formula III pu? essere effettuata vantaggiosamente per via enzimatica, separando l'enzima Glutaril 7-ACA Acilasi, opzionalmente riutilizzabile.
Il composto di formula I risultante viene in seguito recuperato secondo tecniche note.
In particolare, R ? un tiadiazolile, un triazolile, un tetrazolile e un tetraidrotriazinile, sostituiti o non sostituiti e, preferibilmente, R ? un 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ile, un 1H-1,2,3~triazol-4-ile, un 1-metiltetrazol-5-ile, un 1,2 ,5,6-tetraidro-2-metil-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ile.
Il procedimento dell'invenzione viene realizzato in soluzione acquosa, ad una temperatura da circa 20?C a circa 90?C, preferibilmente da circa 40?C a circa 70?C, per un periodo di tempo da circa 2 a 10 ore circa.
Il procedimento dell'invenzione pu? essere inoltre vantaggiosamente utilizzato per la preparazione di alcune importanti cefalosporine, quali la cefazolina, il cefazedone, il cefoperazone, il cefamandolo, la cefatrizina e il ceftriaxone, che possono essere ottenute per conversione, secondo tecniche note, dei composti di formula I precedentemente illustrata.
Inoltre, la presente invenzione comprende un procedimento per preparare una composizione farmaceutica che comprende la preparazione di dette cefalosporine, mediante il procedimento appena descritto, e la loro formulazione con un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Nel caso della cefazolina, secondo il procedimento dell'invenzione, la soluzione acquosa di glutaril 7-ACA, proveniente dal primo step di bioconversione della cefalosporina C in soluzione, viene fatta reagire a caldo (70?C) con metilmercaptotiadiazolo (di seguito indicato come MMTD) per produrre l'intermedio glutaril 3TD, sempre in soluzione.
La reazione di sostituzione nucleofila in posizione 3 in mezzo acquoso, condotta secondo le tecniche note, ? caratterizzata da una sensibile degradazione dell'anello beta-lattamico per effetto combinato della temperatura e dei tempi di reazione relativamente elevati (1-2 ore).
Attuando il procedimento dell'invenzione ? stato sorprendentemente trovato che la degradazione dell'anello beta-lattamico risulta estremamente contenuta .
La deacilazione viene effettuata sottoponendo la soluzione acquosa di glutaril-3TD al taglio enzimatico della catena laterale, impiegando la stessa tecnica descritta in WO 95/35020 in relazione al secondo step di conversione del glutaril 7-ACA in 7-ACA.
Il procedimento per ottenere cefazolina appena descritto pu? essere illustrato mediante il seguente schema di reazione:
Il procedimento dell'invenzione ? nuovo e permette di ottenere un aumento percentuale della resa molare in 3TD di circa 10 punti rispetto alle metodologie discusse.
Ulteriori vantaggi, rispetto ai procedimenti noti, consistono nell'evitare l'isolamento del 7-ACA, nella possibilit? di ottenere 3TD di qualit? (titolo e colore; il colore viene determinato sulla soluzione all'1% in NaHC03 al 2%, assorbimento a 420 nm; cella da 1 cm) superiore e nella capacit? di arrivare fino all'ottenimento del 3TD operando in soluzione acquosa.
L'eliminazione dell'utilizzazione dei solventi comporta, oltre ad un ovvio risparmio economico, vantaggi di tipo ecologico e ambientale.
Il procedimento dell'invenzione, oltre a rappresentare un nuovo e vantaggioso metodo di sintesi, in fase acquosa, dei composti di formula I, permette anche l'eliminazione di solventi clorurati nella fase di acilazione dei composti di formula I per ottenere le cefalosporine finali (ad esempio, il 3TD umido ottenuto secondo il procedimento dell'invenzione viene acilato in presenza di solventi non clorurati quali l'acetone, il dimetilcarbonato, ecc.).
I seguenti esempi intendono illustrare l'invenzione a scopo non limitativo.
ESEMPIO 1
Sintesi del Glutaril 3TD
In un pallone da 3 litri si caricano 2500 cc di soluzione di Glutaril 7-ACA (concentrazione 25,4 mg/cc, pari a 63,5 g attivit?). Si aggiungono contemporaneamente 73,2 g di MMTD e si riscalda fino a 70?C in 10 minuti. Durante il riscaldamento si aggiungono a porzioni 15 g di carbonato sodico fino a raggiungere un pH di 5.6.
Si mantiene la temperatura a 70?C per 120 minuti controllando la cinetica della reazione. Si riscontrano i seguenti dati:
Dopo 120', con una concentrazione residua del Glutaril 7-ACA inferiore a 2 mg/cc, si considera terminata la reazione.
Si raffredda a 20-25?C dove inizia la cristallizzazione dell'eccesso di MMTD. Si porta il pH a 5.2 con acido solforico concentrato e si lascia in lenta agitazione per 60' per il completamento della cristallizzazione. Si filtra l'MMTD non reagito e si essicca a 35?C sotto vuoto. Si ottengono 45,8 g di MMTD recuperato con titolo del 99%.
La soluzione filtrata contenente: Glutaril 7-ACA 1.6 mg/cc, MMTD 2,8 mg/cc e Glutaril 3TD 21,0 mg/cc, viene inviata allo step successivo di bioconversione a 3TD.
ESEMPIO 2
Sintesi del 3TD
La soluzione di Glutaril 3TD (2600 cc con titolo di 21.0 mg/cc pari a 54,6 g attivit?) viene divisa in tre frazioni eguali da 866 cc ciascuna.
La deacilazione enzimatica viene condotta in 3 cicli utilizzando l'enzima Glutaril 7-ACA Acilasi supportato su resina DIAION HPA 25 (prodotta dalla Mitsubishi Kasei Corp.) proveniente dal secondo step del ciclo di bioconversione della Cefalosporina C a 7-ACA).
1? ciclo
Questo primo ciclo serve a condizionare l'enzima.
Si caricano 866 cc di soluzione di Glutaril 3TD e contemporaneamente 86,5 g di enzima supportato (titolo 43 U/g di matrice umida pari a circa 200 U/g di Glutaril 3TD). Si mantiene la temperatura a 20?C, regolando il pH a 8.0 con ammoniaca al 4% per i primi 30' ed a 8.3 per i successivi 30', controllando la cinetica della reazione:
Si lascia in decantazione e si sifona la soluzione separandola dall'enzima umido.
2? ciclo
All'enzima umido si aggiunge la seconda frazione da 866 cc della soluzione di Glutaril 3TD. Si mantiene la temperatura di 20?C e si corregge il pH con soluzione di ammoniaca al 4% mantenendolo a 8.0 per i primi 30' ed a 8.3 per i 30' successivi. Si controlla la cinetica della reazione.
Si separa la soluzione dall'enzima umido. La soluzione viene portata a pH 5.2 con acido solforico concentrato alla temperatura di io?C e si lascia cristallizzare in lenta agitazione. L'enzima umido passa al ciclo successivo.
3? ciclo
All'enzima umido viene aggiunta la terza aliquota da 866 cc della soluzione di Glutaril 3TD seguendo le stesse modalit? indicate per il 1? e il 2? ciclo. Il controllo cinetico fornisce le seguenti indicazioni:
Si separa la soluzione dall'enzima umido che pu? essere riutilizzato. La soluzione di 3TD si aggiunge alla sospensione di 3 TD in acqua proveniente dal trattamento del prodotto di reazione del secondo ciclo, si regola il pH con acido solforico concentrato a 5.2 mantenendo la temperatura di 10?C. Si lascia cristallizzare per 60' in lenta agitazione. Si filtra e si lava con 400 cc di acqua e con 250 cc di acetone. Si essicca sotto vuoto a 35?C.
Si ottengono 27.2 g di 3TD con titolo del 93.0% (purezza HPLC 96%, colore 95). Il contenuto di 3TD nelle acque madri ? di 0.6 g (2370 cc con concentrazione di 0.25 mg/cc).
La resa da Glutaril 7-ACA di partenza (63.5 g attivit? pari a 0.16434 moli) a 3TD (27.2 g relativi a due cicli corrispondono a 40.8 totali), con un titolo del 93% (i grammi attivit? sono 37.944, cui corrispondono 0.11014 moli), ? del 67%.
ESEMPIO 3
Sintesi del Glutaril 3TD
In un reattore da 1500 litri si caricano 566 Kg di una soluzione di Glutaril 7-ACA (densit? = 1019; concentrazione = 32,1 mg/cc pari a 17,8 Kg attivit?). Contemporaneamente si aggiungono 21,0 Kg di MMTD e si riscalda fino a 70?C in 70'. Durante il riscaldamento si aggiungono 3,1 Kg di Na2C03 per mantenere un pH di 5,7.
Dopo 90' di sintesi si raffredda la massa a 25?C in 75'.
La cinetica della reazione viene controllata attraverso un'analisi HPLC, si riscontrano i seguenti dati:
Si porta a pH = 5,2 con H2SO4 al 40% per cristallizzare l'eccesso di MMTD e, dopo 75', si filtra e si lava il pannello con 70 litri di acqua.
Si ottengono 16,2 Kg di MMTD di recupero umido (equivalenti a 12,0 Kg di prodotto secco) e 648 Kg di soluzione di Glutaril 3TD (densit? = 1,028; concentrazione 25,0 mg/cc).
ESEMPIO 4
Sintesi del 3TD
La soluzione di Glutaril 3TD viene divisa in tre frazioni da 216 Kg ognuna.
La trasformazione a 3TD avviene attraverso una deacilazione enzimatica che si conduce in tre cicli, utilizzando l'enzima Glutaril 7-ACA Acilasi supportato su resina DIAION HPA 25 (prodotta dalla Mitsubishi Kasei Corp.)
1? ciclo
Questo primo ciclo serve a condizionare l'enzima.
In un reattore da 350 litri si caricano 216 Kg di soluzione di Glutaril 3TD e 21 Kg di enzima (titolo 50 U/g di matrice umida pari a circa 200 U/g di Glutaril 3TD).
Alla temperatura di 20?C si mantiene a pH = 8 con 16 litri di ammoniaca al 4% per 30' ed a pH = 8.3 con 2 litri di ammoniaca al 4% per altri 30'.
La cinetica di reazione ha fornito i seguenti risultati:
Al termine della sintesi si filtra su un buchner l'enzima che viene ricaricato nel reattore di bioconversione dove gi? sono stati trasferiti 216 Kg di soluzione di Glutaril 3TD per il 2? ciclo
La soluzione di 3TD viene inviata in un reattore da 500 litri e portata a pH = 5.2 a 20?C con 3,5 litri di H2S04 al 40% per la cristallizzazione del prodotto.
Dopo 60' si centrifuga il 3TD che viene lavato prima con 60 litri di acqua e poi con 35 litri di acetone .
Si essicca sotto vuoto a 35?C e si ottengono 3,42 Kg di 3TD (titolo 94,5%, purezza 95,2%, K.F.
0,9%) .
Il contenuto nelle acque madri ? di 83 g (345 litri con concentrazione di 0.24 mg/cc).
2? e 3? ciclo
Seguendo le modalit? operative indicate per il 1? ciclo si convertono a 3TD anche la seconda e successivamente la terza aliquota della soluzione di Glutaril 3TD.
Al termine del 3? ciclo l'enzima filtrato pu? essere utilizzato in altri cicli mentre la soluzione si aggignge alla sospensione di 3TD proveniente dal 2? ciclo, si regola il pH a 5.2 con acido solforico al 40% e si lascia cristallizzare in lenta agitazione.
Dopo 60' si centrifuga e si lava con 120 litri di acqua e 70 litri di acetone.
Si essicca sotto vuoto a 35?C e si ottengono 7,86 Kg di 3TD (titolo 90,4%, purezza 94,2%, K.F.
1,0%).
Il contenuto nelle acque madri ? di 247 g (650 litri con concentrazione di 0,38 mg/cc).
ESEMPIO 5
Sintesi della Cefazolina (acilazione del 3TD umido in assenza del solvente clorurato)
In un pallone da 250 cc, si caricano 100 cc di acetone e 21.6 g di acido tetrazolilacetico. Alla temperatura di 0?C si porta a pH = 7.9 con 23.8 cc di trietilammina quindi si porta la temperatura a 18-20?C e si aggiungono 20.2 cc di cloruro di pivaloile.
Si lascia un'ora sotto agitazione alla stessa temperatura per completare la sintesi dell'anidride mista. Contemporaneamente, in un pallone da 1000 cc, si caricano 24 cc di acetone e 88.6 g di 3TD umido (titolo = 38,3 pari a 33,9 g attivit?, contenuto di H2O = 54,2%). Si porta la temperatura a -12?C e si aggiungono 26.4 cc di trietilammina.
Si lascia un'ora sotto agitazione alla stessa temperatura per completare la dissoluzione del 3TD quindi, sempre a -12?C, si carica in 30' l'anidride mista preparata in precedenza nel pallone da 250 cc
La reazione viene completata in 45' a -12?C. Dai controlli cinetici si possono riscontrare i seguenti dati:
Terminata la fase di acilazione si idrolizza con 200 cc di acqua. Dopo 30' a 5?C si porta a pH 5 con acido acetico glaciale e si filtra su un pannello di dicalite.
La soluzione risultante viene decolorata con allumina e portata a pH 1,5 con HC1 al 18% a 15?C per la cristallizzazione della cefazolina acida grezza.
Il prodotto filtrato viene successivamente purificato con un metodo che prevede prima la precipitazione come sale sodico e poi la conversione nella forma acida finale.
Si ottengono 35,0 g di cefazolina acida (titolo 99,8% sul secco, purezza = 99,7%, K.F. 0,5%, Colore = 80 (soluzione di 2 g in 8 cc di soluzione al 4,6% di NaHC03, assorbimento a 420 nm; cella da 1 mc).
ESEMPIO 6
Sintesi della Cefazolina da 3TD umido.
In un pallone da 500 cc, si caricano 144 cc di dimetilcarbonato e 21.6 g di acido tetrazolilacetico. Si raffredda a 5?C e si porta a pH = 7.9 con 23.8 cc di trietilammina quindi, mantenendo la stessa temperatura si aggiungono 20.2 g di pivaloile cloruro.
La sintesi dell'anidride mista viene completata in un'ora a 5?C.
In concomitanza con la precedente reazione, in un pallone da 1000 cc, si caricano 58 cc di dimetilcarbonato, 24 cc di alcool isopropilico e 88,6 g di 3TD umido (titolo = 38,3% pari a 33,9 g attivit?, contenuto di H20 54,2%). Si raffredda a 5?C e si aggiungono 26,4 cc di trietilammina.
Si tiene in agitazione per un'ora alla stessa temperatura quindi, sempre a 5?C, si carica in 30' l'anidride mista preparata in precedenza.
Dopo 45' a 5?C si idrolizza con 350 cc di acqua e, dopo 30', si separano le fasi e si riestrae la fase organica con 50 cc di acqua.
Le fasi acquose riunite vengono quindi trattate seguendo le modalit? indicate nell'Esempio 5 a partire dall'aggiunta di acido acetico per portare a pH 5.
Si ottengono 34,5 g di cefazolina acida (titolo 99,5%, purezza 99,5%, K.F. 0,4%, Colore = 120 (soluzione di 2 g in 8 cc di soluzione al 4,6% di NaHC03 assorbimento a 420 nm; cella da 1 cm).
ESEMPIO 7
Sintesi dell'acido 7-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-4-il)-tiometil] -cefalosporanico (di seguito indicato come 3TR), via l'acido 7-aminoglutaril-3-[(1H-1,2,3-triazol-4-il) -tiometil]-cefalosporanico (di seguito indicato come Glutaril 3TR).
In un pallone da 3 litri si caricano 2700 cc di acqua, 72,6 g di sodio 5-mercapto-triazolo (di seguito indicato come 5MTNa) e Na2C03 fino a pH 5,5. Si scalda la soluzione fino a 70?C ed a questa temperatura si aggiungono 69,7 g di Glutaril 7-ACA con un titolo del 95,5% pari a 66,6 g attivit? e Na2C03 per riportare il pH a 5.5.
La temperatura di 70?C viene mantenuta per 120' controllando la cinetica di reazione che risulta:
Finita la reazione si raffredda a 20?C e si effettua lo step successivo di bioconversione seguendo le modalit? indicate nell'Esempio 2.
In tabella sono riportati i dati cinetici dei tre cicli:
Dal 2? e 3? ciclo, dopo precipitazione a pH 4,2, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 27,1 g di 3TR con titolo del 91,8%, purezza HPLC del 94,8% e colore 180 (soluzione 1% in NaHC03 al 2%; assorbimento a 420 nm; cella da 1 cm).
ESEMPIO 8
Sintesi dell 'acido 7-amino-3-[ (1-metil-lH-tetrazol-5-il) -tiometil]-cefalosporanico (di seguito indicato come 3TZ) via l'acido 7-aminoglutaril-3-[ (l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef alosporanico (di seguito indicato come Glutaril 3TZ).
Si riproduce l'Esempio 7, sostituendo al 5MTNa 68,5 g di metilmercaptotetrazolo (di seguito indicato come MMT) e 48,0 g di Na2C03.
Cinetica della reazione di sintesi del Glutaril 3TZ
Per successiva bioconversione, precipitazione a pH 4,2, filtrazione ed essiccamento, si ottiene 3TZ con titolo del 95,5% purezza HPLC del 91,8% e colore 60 (soluzione 1% in NaHC03 al 2%; assorbimento a 420 nm; cella da 1 cm).
ESEMPIO 9
Sintesi dell'acido 7-amino-3-[(1,2,5,6-tetraidro-2-metil-5 ,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il)-tiometil]-cefalosporanico (di seguito indicato come ACT) via l'acido 7-aminoglutaril-3-[(1,2,5,6-tetraidro-2-metil-5 ,6-diosso-l,2,4-triazin-3-il)-tiometil]-cefalosporanico (di seguito indicato come Glutaril ACT).
Si procede come nell'Esempio 7, sostituendo al 5MTNa 15 g di tiotriazinone (l,4,5,6-tetraidro-2-metil-3-mercapto-5,6-dioxo-l,2,4-triazina) e 13 g di Na2C03.
La reazione di sostituzione nucleofila in posizione 3 ? stata condotta a pH 6,6 ed ? caratterizzata dal seguente andamento cinetico:
Sulla soluzione ? stato successivamente effettuato lo step di bioconversione: dopo precipitazione a pH 4,2, filtrazione ed essiccamento, si ottiene ACT con titolo del 91,1%, purezza HPLC del 98,4%.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula
    in cui R ? un gruppo eterociclico che contiene almeno un atomo di azoto con o senza un atomo di zolfo o di ossigeno e RI e R2 sono entrambi atomi di idrogeno o uno di essi ? un atomo di idrogeno e l'altro ? un gruppo acilico; il procedimento comprendendo la reazione del glutaril 7-ACA in soluzione acquosa
    in cui R ? come precedentemente definito, in un quantitativo compreso tra 3 e 5 moli/mole di glutaril 7ACA; opzionalmente recuperando il composto di formula II in eccesso, ottenendo un composto della seguente formula III in soluzione acquosa:
    deacilando il composto di formula III risultante.
  2. 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la deacilazione viene effettuata per via enzimatica e in cui il composto di formula I risultante viene recuperato secondo tecniche note.
  3. 3. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l'enzima utilizzato nella deacilazione enzimatica viene recuperato e opzionalmente riutilizzato.
  4. 4. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui R ? un tiadiazolile, un triazolile, un tetrazolile e un tetraidrotriazinile, sostituiti o non sostituiti.
  5. 5. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui R ? un 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ile-, un 1H-1,2,3-triazol-4-ile, un l-metil-tetrazol-5-ile, un 1,2,5,6-tetraidro-2-metil-5,6-dioxo-l, 2,4-triazin-3-ile.
  6. 6. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui R ? un 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ile.
  7. 7. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui tutte le fasi di reazione sono effettuate in fase acquosa, ad una temperatura da circa 20?C a circa 90?C, preferibilmente da circa 40?C a circa 70?C, per un periodo di tempo da circa 2 a circa 10 ore.
  8. 8. Un procedimento per la preparazione di cefazolina, cefazedone, cefoperazone, cefamandolo, cefatrizina e ceftriaxone, che comprende la conversione nelle cefalosporine dette dei composti di formula I umidi, come definita nella rivendicazione 1, preparati mediante il procedimento rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in presenza di un solvente non clorurato.
  9. 9. Un procedimento per preparare una composizione farmaceutica che comprende la cefazolina, il cefazedone, il cefoperazone, il cefamandolo, la cefatrizina e il ceftriaxone, che comprende la preparazione di dette cefalosporine mediante un procedimento secondo la rivendicazione precedente e la loro formulazione con un veicolo o un diluente farmaceuticamente accettabile.
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