ITMI961236A1 - Metodo per la produzione di sospensioni acquose stabili, utili nelle composizioni farmaceutiche - Google Patents
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Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo: "METODO PER LA PRODUZIONE DI SOSPENSIONI ACQUOSE STABILI , UTILI NELLE COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE"
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di dispersioni acquose a granulometria determinata di principi attivi sostanzialmente idroinsolubili .
Particelle di composti aventi una scarsa solubilità in acqua sono comunemente usati in una vasta varietà di applicazioni: inchiostri, vernici, lubrificanti, pesticidi, insetticidi, fungicidi, fertilizzanti, lozioni cosmetiche, detergenti, pomate.
Dispersioni acquose di particelle fini sono usate in molti casi per evitare pericoli quali: infiammabilità e tossicità associate ai solventi organici; spesso queste dispersioni hanno una distribuzione part ice Ilare molto ampia.
In molte applicazioni la performance del prodotto viene incrementata controllando la distribuzione della dimensione delle particelle.
In termini generali, particelle più piccole di un composto si scioglieranno più velocemente rispetto a quelle più grandi.
Questo aspetto è di notevole rilievo soprattutto in cairpo terapeutico: in molte applicazioni, l’attività farmacologica di un conposto è fortemente correlata alla distribuzione granulometrica soprattutto quando il farmaco è una sostanza con scarsa solubilità in acqua.
Esiste una relazione diretta tra velocità di dissoluzione e l'area superficiale della particella solida: al diminuire della granulometria, si ha un incremento dell’area superficiale.
L'effetto del "particle size" è stato dimostrato dalla superiore velocità di dissoluzione e dalla più alta efficienza di assorbimento osservate dopo micronizzazione rispetto a farmaci senplicemente macinati.
Non sempre questa regola generale è valida: è stato visto che alcuni conposti, pochissimo solubili, anche dopo micronizzazione presentano una dissoluzione ed una biodisponibilità analoghe alle stesse sostanze semplicemente macinate.
La micronizzazione di polveri idrofobe può condurre a fenomeni di aggregazione, flottazione e sedimentazione, quando la sostanza è dispersa nel mezzo di dissoluzione.
Una possibile spiegazione di questo comportamento anomalo è attribuibile al fatto che questi composti hanno superfici idrofobe e quindi tendono ad assorbire aria in superficie, che inibisce la loro bagnabilità.
L'incremento dell'area superficiale causa un incremento parallelo dell'aria assorbita ed una diminuzione dell'area superficiale disponibile al mezzo di dissoluzione e pertanto la velocità di dissoluzione diminuisce.
Questo effetto inibente può essere ridotto eliminando l'aria assorbita o addizionando piccola quantità di surfactanti (tensioattivi). I procedimenti abitualmente impiegati nell'industria farmaceutica e non solo, per la preparazione di sospensioni acquose stabili, sono costituiti dalle seguenti operazioni unitarie:
1 - filtrazione del composto attivo dalla massa di reazione;
2 - essiccamento;
3 - micronizzazione e setacciatura della polvere;
4 - dispersione in acqua con l'uso di apparecchiature specifiche quali i turbo-emulsori;
5 - addizione di sostanze sospendenti;
6 - confezionamento del composto attivo.
Da questo schema generale si evidenzia l'elevato numero di fasi che comportano l'impiego di apparecchiature specifiche (micronizzatore, turbo-emulsore) per ottenere sospensioni acquose stabili.
Inoltre, la necessità per alcune preparazioni, di rispettare i requisiti biologici previsti dalle farmacopee ufficiali, comporta l'obbligo di effettuare periodiche operazioni di sanitizzazione di tutte le apparecchiature utilizzate.
E' evidente che il frazionamento delle operazioni, come sopra riportato, comporta un notevole impegno nel rispettare tali norme di buona fabbricazione previste dalle leggi sanitarie.
L'applicazione di questa invenzione che è efficace soprattutto con conposti aventi una solubilità in acqua inferiore all'1%, permette di ottenere secondo uno schema operativo semplificato dispersioni acquose di composti a granulometria predeterminata.
L'invenzione riguarda pertanto un procedimento per la preparazione di dispersioni acquose a granulometria predeterminata di principi attivi idroinsolubili o scarsamente idrosolubili a pH sostanzialmente neutro, ma solubilizzabili a pH acidi o alcalini, che comprende:
a) il trattamento di una sospensione acquosa del principio attivo con acidi o basi fino a solubilizzazione completa;
b) aggiunta di un agente neutralizzante o precipitante a una velocità conpresa tra 0,05 e 0,1 litri/minuto di soluzione da neutralizzare; c) microfiltrazione tangenziale attraverso membrane ceramiche aventi una porosità compresa tra 0,1 p e 5 pm.
Nello stadio a), si utilizzeranno ovviamente acidi o basi a seconda della natura rispettivamente basica o acida del principio attivo insolubile. Come agenti neutralizzanti si utilizzano preferibilmente acidi inorganici o idrossidi alcalini.
Lo stadio b) viene effettuato a una tenperatura compresa tra -10 e 100‘C.
La dimensione delle particelle può essere opportunamente controllata variando la tenperatura e la velocità di aggiunta dell 'agente neutralizzante.
La sospensione ottenuta viene quindi sottoposta a una operazione di dialisi utilizzando preferibilmente un impianto di microfiltrazione tangenziale attrezzato con pompa rotativa ed una membrana ceramica a porosità predeterminata.
Le membrane utilizzate sono costruite in zirconio o in allumina e possono operare fino a 150*C: queste condizioni massime di tenperatura consentono di effettuare anche operazioni di sanitizzazione e/o sterilizzazione particolarmente importanti per i conposti farmacologicamente attivi. ;La sospensione acquosa viene fatta circolare, in modo tangenziale, con una elevata portata ad una temperatura compresa tra 0/100*C: in questo modo permea solamente il scile inorganico.
Esempi di principi attivi che possono essere vantaggiosamente utilizzati secondo la presente invenzione comprendono acyclovir, oxaprozin e sucraliato. Possono comunque essere utilizzati altri principi attivi di natura organica caratterizzati da scarsa o nulla solubilità in acqua. La tecnica è comunque applicabile anche a principi attivi solubili, anche se in questo caso le rese saranno inferiori a causa di perdite di principio attivo nella fase acquosa.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
Ese mp 1
Preparazione di una sospensione acquosa contenente sucralfato
1420 g di Sucralfato polvere sono addizionati a 120 1 di una soluzione acquosa di acido cloridrico IN: la sospensione si scioglie immediatamente.
Si filtra con l'ausilio di carbone; la soluzione decolorata viene addizionata di sodio idrato ZN fino a pH 4,4÷4,5. Si ottiene un precipitato molto fine di sucralfato.
La sospensione, così ottenuta, viene sottoposta a dialisi con l'ausilio di un impianto di microfiltrazione tangenziale attrezzato con membrana ceramica da 0,8 pm.
Durante questa fase di dialisi, si ottiene l'eliminazione del sodio
cloruro fino ai valori di specifica.
Si prosegue l’operazione, sempre con la stessa membrana, concentrando la sospensione acquosa fino ad ottenere una concentrazione
del 20÷21% p/v di sucralfato in acqua.
La sospensione così ottenuta è pronta per la fomul azione farmaceutica finale.
Caratteristiche sospensione così ottenuta:
Contenuto di sucralfato 20% p/v
Cloruri inferiore all’1% s.s.
Densità sospensione 1,10%÷1,50 g/ml
Particle size 100% inferiore ai 10 pm
90% conpreso 1÷5 pm.
Tale sospensione ha un comportamento reologie» di tipo tixotropico :
diventa particolarmente fluida per effetto dell'agitazione.
esempio 2
Preparazione di una sospensione acquosa.contenente acyclovir
1190 g di Acyclovir polvere sono addizionati a 10 1 di sodio idrato 0,5N; la soluzione così ottenuta viene filtrata con l'ausilio di carbone.
Quindi si neutralizza a pH 6,7÷7,0 con acido cloridrico IN.
Si ottiene un precipitato molto fine di acyclovir.
La sospensione, così ottenuta, viene sottoposta a dialisi con l'ausilio di un impianto di microfiltrazione tangenziale attrezzato con una membrana ceramica da 0,2 pra. Si elimina in tal modo il contenuto salino.
Si prosegue concentrando la sospensione fino ad ottenere una concentrazione del 10÷12% p/v di acyclovir in acqua.
La sospensione così ottenuta è pronta per la formulazione farmaceutica finale.
Caratteristiche sospensione così ottenuta: distribuzione particle size compresa nel range 1÷5 μm.
esempio 3
Sospensione acquosa stabile di oxanrozin sale di calcio
1000 g di acido 0(4,5-difeniloxazol-2-il)propionioo vengono addizionati a 10 1 di acqua distillata, si addiziona una soluzione acquosa di sodio idrato 50% (275 g).
Alla soluzione del sale sodico così ottenuta, si addiziona una soluzione acquosa di calcio cloruro biidrato (300 g): in tal modo precipita il sale di calcio dell'oxaprozin sotto forma di solido finemente disperso.
La sospensione viene sottoposta a dialisi con l'ausilio di una apparecchiatura di microfiltrazione tangenziale con membrana ceramica da 0,2 μm; il contenuto salino viene eliminato.
Si prosegue concentrando la sospensione fino alla concentrazione del 20÷24% p/v; il concentrato, così ottenuto, viene addizionato di eccipienti quali aromatizzanti, dolcificanti e conservanti.
L'analisi microscopica del solido così disperso mostra una distribuzione delle particelle del principio attivo conpresa nel range 1÷10 pm.
Claims (6)
- RTVENDICAZIQWI 1. Procedimento per la preparazione di dispersioni acquose a granulometria predeterminata di principi attivi idroinsolubili o scarsamente idrosolubili a pH sostanzialmente neutro, ma solubilizzabili a pH acidi o alcalini, che comprende: a) il trattamento di una sospensione acquosa del principio attivo con acidi o basi fino a solubilizzazione completa; b) aggiunta di un agente neutralizzante o precipitante a una velocità compresa tra 0,05 e 0,1 litri/minuto di soluzione da neutralizzare; c) microfiltrazione tangenziale attraverso membrane ceramiche aventi una porosità conpresa tra 0,1 p e 5 p .
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente neutralizzante è un acido inorganico.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente neutralizzante è un idrossido alcalino.
- 4. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui lo stadio b) viene effettuato ad una temperatura controllata compresa tra 10 e 100*C.
- 5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che si ottiene una dispersione acquosa di particelle a granulometria controllata e uniforme, conpresa tra 1 e 100 pm.
- 6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui i principi attivi sono scelti fra sucralfato, acyclovir e oxapzozìn.
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| IT96MI001236A IT1284030B1 (it) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Metodo per la produzione di sospensioni acquose stabili, utili nelle composizioni farmaceutiche |
| EP97109287A EP0813863A3 (en) | 1996-06-18 | 1997-06-09 | A method for the preparation of stable aqueous suspensions, useful in pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT96MI001236A IT1284030B1 (it) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Metodo per la produzione di sospensioni acquose stabili, utili nelle composizioni farmaceutiche |
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| IT1284030B1 IT1284030B1 (it) | 1998-05-08 |
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| IT96MI001236A IT1284030B1 (it) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Metodo per la produzione di sospensioni acquose stabili, utili nelle composizioni farmaceutiche |
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1997
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Also Published As
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| ITMI961236A0 (it) | 1996-06-18 |
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