ITMI940790A1 - Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base - Google Patents

Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: COMPLESSI DI INCLUSIONE MOLTICOMPONENTE AD ELEVATA SOLUBI-LITÀ' COSTITUITI DA UN FARMACO DI TIPO ACIDO, UNA CICLODE-STRINA E UNA BASE"
L'invenzione riguarda complessi di inclusione a più componenti costituiti fondamentalmente da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
Nella domanda di brevetto italiano n° MI93 A 000141 sono stati descritti complessi di inclusione a tre oonponenti costituiti da un farmaco di tipo basico, una ciclodestrina e un acido, caratterizzati da una elevatissima solubilità in acqua.
I farmaci utilizzati nella formazione di questi complessi, in presenza dell'acido organico od inorganico che agisce da contro-ione, danno luogo a strutture anfifiliche, caratterizzate cioè da un gruppo fortemente idrofobico di natura aromatica e una testa polare idrofila.
E' noto che le molecole ccn questa struttura hanno proprietà colloidali in soluzione acquosa, hanno cioè la possibilità di formare aggregati ad opportuna concentrazione e di abbassare la tensione superficiale del solvente: si comportano in altre parole da tensioattivi.
Tra le classi di ccnposti che sono state maggiormente studiate sotto questo profilo, (Attwood D., Florence A.T., Surfactant Systems, their chemistry,pharmacy and biology,Chapmam e Hall, UK, 1983) ci sono i derivati difenilmetanici e i derivati triciclici, alcuni rappresentanti dei quali (terfenadina, tamoxifene, ciclobenzaprina) si seno rivelati ottimi agenti per la formazione dei complessi multicorrponente.
E' stato quindi ipotizzato che l'elevato ed inaspettato aumento di solubilità del farmaco ospite idrofobico e della ciclodestrina che si osserva quando i complessi multiccrrponente vengono disciolti in acqua, sia dovuto ad un reciproco e sinergico effetto di un conponente sull'altro: in altre parole, la ciclodestrina aimenterebbe la solubilità dell'ospite per complessazione, mentre l'ospite una volta raggiunta la concentrazione in soluzione sufficiente per dare aggregati e/o micelle agirebbe nei confronti della ciclodestrina da tensioattivo.
Il procedimento di preparazione, che consiste nell'eliminare l'acqua da una soluzione supersatura dei componenti, "congelerebbe" e renderebbe stabile questa mutua interazione.
Misure del tenpo di rilassamento "spin-lattice" sul protone e "spin-spin" sul carbonio condotte sul conplesso multiccnponente terfenadina-acido tartarico-B-ciclodestrina hanno confermato che il farmaco ospite è sicuramente aggregato in soluzione e quindi in grado di comportarsi da surfattente.
E' stato da noi inaspettatamente osservato che l'aggregazione permane anche in presenza di ciclodestrine, contrariamente a quando riportato in letteratura.
E' noto, infatti, che le ciclodestrine generalmente aumentano la concentrazione micellare critica (c.m.c.) creando così condizioni sfavorevoli alla micellazione [Casu B., Grenni A., Naggi A. e Torri G., In Proceedings of thè Fourth International Synposium on Cyclodextrin, Eds. 0. Huber e J. Szejtli., Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1988, pp. 189-195; Satake I., Ikenoue T., Takeshita T., Hayakawa K.e Maeda T.,Bull.Chem. Soc. Jpn., 58, 2746-2750 (1985)].
Ci seno molti esenpi in letteratura di formazione di conplessi con ciclodestrine in presenza di tensioattivi convenzionali [R. Palepu, J.E. Richardscn, V.C. Reinsborough: Langmuir 1989, 5, 218-221; G. Nelson, I.M. Warner: Carbohydr. Res. 1989, 192, 305-312] e la formazione di complessi tra ciclodestrine e farmaci anfifilici è stata descritta da Takiwasa N. et al in Colloid. Polym. Sci. 1993, 271(5) che ne hanno caratterizzato le proprietà termodinamiche.
Sino ad ora non è nei stato presentato però alcun esempio in cui le intrinseche proprietà surfattanti della molecola inclusa siano state utilizzate per ottenere conplessi molto solubili sia per quel che riguarda la molecola inclusa che per la ciclodestrina stessa.
Questo principio è stato da noi verificato anche per farmaci acidi dotati di struttura potenzialmente anfifilica.
E' stato così trovato, e costituisce l'oggetto della presente invenzione, che anche molecole acide, in presenza di un opportuno contro-ione di natura basica e di ciclodestrine, danno luogo alla formazione di complessi multiconponente caratterizzati da una particolare solubilità in acqua.
Normalmente,così come per i farmaci di tipo basico si ricorre alla formazione di sali con acidi, organici od inorganici, allo scopo di aumentarne la solubilità, analogamente per farmaci di tipo acido si ricorre alla formazione di sali oon basi organiche o inorganiche.
La preparazione di questi tipi di sale al fine di ottenere un aumento di solubilità si limita però in molti casi a favorire la preparazione della formulazione farmaceutica, ma non si traduce in un reale vantaggio ai fini di un migliorato assorbimento.
Succede infatti molto spesso che la costante di dissociazione del sale è più alta del pH dell'anbiente in cui deve avvenire l'assorbimento (mucose, cute o plasma) per cui di fatto anche somministrando il sale nel sito di assorbimento si ritrova il farmaco sotto forma di acido libero.
finche nel caso di farmaci acidi la scarsa solubilità e la conseguente ridotta biodisponibilità possono essere migliorate mediante la ccnplessazione con ciclodestrine.
Nella tecnica anteriore si trovano molti esenpi di farmaci di tipo acido complessati con ciclodestrine oon buoni risultati.
E' stato ora sorprendentemente trovato che la presenza di basi in determinati rapporti molari nella formazione di complessi di farmaci di tipo acido con ciclodestrine (CD) dà luogo alla formazione di conplessi facilmente solubili in acqua con concentrazioni molto elevate della molecola ospite.
Il metodo generale di preparazione di conplessi farmaco acido:CD:base si basa sul consueto principio di eliminare l'acqua da una soluzione supersatura dei conponenti e prevede le seguenti fasi:
a) sospensione: quantità opportune di farmaco,ciclodestrina e base in rapporti stechiometrici definiti, vengono sospese in acqua distillata;
b) omogeneizzazione: la sospensione viene omogeneizzata mediante agitazione e/o scnicazione sino ad ottenere una soluzione opalescente;
c) filtrazione: si filtra, con opportuno sistema, sino ad ottenere una soluzione limpida;
d) disidratazione: si elimina l'acqua tramite le consuete tecniche di disidratazione come liofilizzazione, spray drying, essiccazione in stufa o similari.
Con lo stesso metodo si possono preparare complessi con alfa o gamma CD, idrossiprcpil-BCD (HPBCD), dimetil-βCD (DIMEB), RAMEB (Random Methylated β-cyclodextrin) o altri derivati di ciclodestrina ottenendo, con i derivati più solubili di BCD, soluzioni ancor più concentrate con buone caratteristiche di stabilità che possono offrire la possibilità di preparazioni farmaceutiche liquide ad uso orale o parenterale.
Il componente basico dei ccnplessi secondo l'invenzione può essere di natura sia inorganica sia organica.
Esempi specifici di basi comprendono idrossidi alcalini o alealinoterrosi, ammine secondarie o terziarie, quali dietanolammina, trietanolammina,dietilammina,metilammina, tranetammina (TRIS) e simili.
Per farmaco acido si intende un qualunque farmaco che abbia almeno una funzione acida quale un gruppo carbossi, solfonico, sulfonilammino, sulfoniluneico, fenolico e simili.
Esempi di classi di farmaci acidi comprendono gli oxicam, le sulfoniluree ipoglicenizzanti, i diuretici benzotiadiazinici, gli acidi barbiturici,gli acidi antiinfianmatori arilacetici e arilpropicnici. I rapporti molari della ciclodestrina o derivato possono variare da 0,5 a 10 per mole di farmaco, mentre i rapporti molari delcomponente basico possono variare da 0,1 a 10 moli, senpre per mole di farmaco.
L'invenzione è illustrata in dettaglio dagli esempi che seguono. Gli esempi riguardano alcuni farmaci, appartenenti a diverse classi chimiche e terapeutiche, selezionati come molecole test particolarmente significative, in base a loro determinate caratteristiche, per rappresentare l'invenzione.
E' evidente tuttavia che l'invenzione stessa può trovare applicazione a qualunque altra molecola adatta di tipo acido.
ESEMPIO 1
Preparazione di complessi solubili glibenclamide-BCD-idrossido di sodio.
Si sciolgono 20 limoli di idrossido di sodio in un litro di acqua distillata. A questa soluzione si aggiungono, in sequenza, sotto agitazione, 60 mmoli di SCD e 20 mmoli di glibenclaraide. Le sospensioni vengano omogeneizzate tramite forte agitazione e scnicate sino ad ottenere soluzioni leggermente opalescenti. Si filtrano le soluzioni attraverso un prefiltro di vetro sinterizzato. I complessi solidi si ottengono per liofilizzazione della soluzione linpida. Il difrattogramna ai raggi X del prodotto rivela una struttura completamente amorfa.
ESEMPIO 2
Preparazione dicomplessi glibenclamide-βCD-dietanolanmina.
Si sospendono 1 nmole di glibenclamide e 2 mmoli di βCD in 60 ml di acqua distillata. Si aggiungono poi alla sospensione da 1 a 4 limoli di dietanolanmina e si sonica per alcuni minuti. Si filtrano le soluzioni chiare o leggermente opalescenti così ottenute attraverso un prefiltro di vetro sinterizzato. Si liofilizzano le risultanti soluzioni.
ESEMPIO 3
Preparazione di altri complessi di glibenclamide-βCD-basi organiche.
Con procedimento analogo a quello degli esempi precedenti sono stati preparati i complessi:
ESEMPIO 4
Preparazione di ccnplessi piroxicam-DIMEB-idrossido di sodio.
Si sospendono 50 nmoli di piroxicam e 100 nmoli di DIMEB in 420 mi di acqua distillata. Si aggiungono sotto continua agitazione 50 mi di una soluzione IN di idrossido di sodio. Si filtra la soluzione cosi ottenuta e si separa il conplesso per liofilizzazione.
ESEMPIO 5
Preparazione di complessi piroxicam-γCD-basi inorganiche.
Si sospendono 6 mmoli di piroxicam e 12 nuvoli diγCD in 100 ml di acqua distillata. Si aggiungono sotto agitazione 8 mi di una soluzione IN di idrossido di sodio (o potassio o armonio). Si neutralizza la soluzione sino ad ottenere un fine precipitato del ccnplesso (pH 8-10).
Si separa il conplesso per filtrazione e si disidrata in stufa a 40-50°C. Con procedimento analogo è stato preparato il conplesso piroxicam-BCD-idrossido di sodio in rapporto 1:1:1.
ESEMPIO 6
Preparazione di complessi piroxicaro-HPBCD-NaCH.
Si sospendono 10 mmoli di piroxicam e 10 o 20 moli di HPβCD (grado di sostituzione 4.2) in 100 mi di acqua distillata. Si aggiungono sotto agitazione 10 mi di una soluzione IN di NaOH. Si filtra la soluzione così ottenuta e si separano i complessi per liofilizzazione.
ESEMPIO 7
Preparazione di altri ccnplessi di piroxicam con ciclodestrine e basi organiche. Con procedimento analogo a quello dell'esempio 6 sono stati preparati i seguenti conplessi:
piroxicam-βCD-dietanolammina in rapporto 1:2:1 e 1:2:2;
piroxicam-γcD-dietanolammina in rapporto 1:2:1 e 1:2:2.
ESEMPIO 8
Preparazione di complessi clorotiazide-ciclodestrina-base organica. Con procedimento analogo a quello degli esempi precedenti sono stati preparati i carpiessi:
clorotiazide-γCD-lisina in rapporto 1:1:2 e 1:2:2;
clorotiazide-HPBCD-lisina in rapporto 1:1:2 e 1:2:2; clorotiazide-BCD-lisina in rapporto 1:1:2 e 1:2:1;
clorotiazide-BCD-dietanolanmina in rapporto 1:1:2;
clorotiazide-HPBCD-dietanolannòna in rapporto 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1 e 1:2:2;
clorotiazide-γCD-dietanolammina in rapporto 1:1:2 e 1:2:2; clorotiazide-HPBQD-etanolairmina in rapporto 1:2:1 e 1:2:2; clorotiazide-HPSCD-trietanolamnina in rapporto 1:1:2, 1:2:1 e 1:2:2. I dati di solubilità più significativi relativi ad alcuni complessi dell'invenzione sono riportati nelle Tabelle 1 - 5, in cui vengono messi a confronto con quelli dei composti di partenza e di altri sistemi.Tabella 1: Solubilità all'equilibrio, a temperatura anbiente, i vari valori di pH, di Glibenclamide (G) , suo sale sodico (G-Na) , e sua miscela fisica con βCD (G/βCD) in rapporto 1:1, 1:2, 1:3.
pKa di Glibenclamide: 6,8.
Tabella 2: Solubilità istantanea, a temperatura anbiente, a vari tempi, a vari valori di pH, di ccnplessi multicomponente Glibenclamide/BCD/Dietanolanmina (G/BCD/DEtCH) e Glibenclamide/BCD/NaOH (G/BCD/NaOH).
Tabella 3: Concentrazioni in Glibenclamide nel tempo ottenute per dissoluzione a temperatura ambiente in tampone a pH - 5 e pH - 1,4 di Glibenclamide (G), sua miscela fisica con BCD (G/BCD) e complessi multicompcnente Glibenclamide/βCD/NaOH) (G/SCD/NaOH).
Tabella 4: Solubilità all'equilibrio (eq.) e solubilità istantanea a vari tempi, a temperatura ambiente, a vari valori di pH, rispettivamente di Piroxicam (P) e complessi multicomponente Piroxicam/RAMEB/NaOH (P/RAMEB/NaOH) e Piroxicam/HPBCD/NaOH (P/HPBCD/NaOH).
nota: il pKa di Piroxicam è 6,3; è stata valutata la solubilità di complessi multicomponente sia ad un valore di pH inferiore al pKa sia a valori di pH superiori al pKa.
Tabella 5: Concentrazioni in Clorotiazide ottenute per dissoluzione a temperatura ambiente in acqua di miscela fisica Clorotiazide /HPBCD, Clorotiazide/oosolubilizzante e sistemi multicomponente Clorotiazide/HPβCD/cosolubilizzante.
nota: la Clorotiazide ha una solubilità all'equilibrio, a temperatura arrbiente,che varia, in funzione del pH,da 0,4 a 0,7 mg/ml circa, ed un pKa di 6,7 e 9,5.
In Tabella 1 e 4 abbiano determinato la solubilità all'equilibrio di alcuni farmaci utilizzati per la preparazione di complessi dell'invenzione, in quanto per i ccnposti tal quali, i rispettivi sali sodici e la miscela fisica con βCD le condizioni di solubilità massima si ottengono dall'equilibrio.
Nel caso di un complesso, invece, (come nelle Tabelle 2 e 4), si determina la solubilità istantanea in quanto nella maggior parte dei casi per definire la solubilità massima di un complesso si deve tener conto anche della solubilità di sovrasaturazione che si manifesta in un determinato intervallo di tempo (che varia a seconda del tipo di conplesso ed è indicato di volta in volta in Tabella) subito dopo la dissoluzione.
Come si rileva dalle Tabelle con i complessi dell’invenzione si ottiene un notevole incremento di solubilità, rispetto ai composti di partenza.
Questo aumento di solubilità non è giustificabile solo dalla complessazione del farmaco, in quanto si determina anche a valori di pH ai quali in ogni caso non si osserva la ionizzazione degli ossidrili della ciclodestrina.
Abbiamo inoltre voluto verificare se l'aumento di solubilità del principio attivo dei complessi dell'invenzione influisce favorevolmente anche sulle rispettive caratteristiche di assorbimento.
Abbiamo utilizzato per queste prove il prodotto ottenuto dalla complessazione di glibenclamide con βCD e idrossido di sodio. La gliberidamide è un farmaco molto noto e molto utilizzato nella terapia del diabete mellito non insulino-dipendente.
Appartiene alla classe chimica delle sulfoniluree, il gruppo più importante di antidiabetici attivi per via orale.
Le prime formulazioni farmaceutiche di glibenclamide producevano fenomeni di assorbimento variabile e inccnpleto. Il contenuto in principio attivo di queste prime formulazioni in coupresse convenzionali era di 5 mg per unità di dose.
Studi successivi hanno consentito di sviluppare una nuova formulazione di migliorata biodisponibilità, in cui il conposto è presente come micronizzato in quantità di 3,5 mg per unità di dose.
I parametri farmacocinetici e farmacodinamici di questa nuova formulazione in ccnpresse sono equivalenti a quelli della formulazione convenzionale.
Nel nostro studio abbiamo confrontato la velocità di assorbimento, la biodisponibilità e il profilo farmaoodinamico del prodotto derivante dalla complessazione di glibenclamide con 13CD e idrossido di sodio (contenuto in glibenclamide 3,5 mg) con la miglior formulazione di glibenclamide del commercio (Euglucon N 3,5mg).
ESEMPIO 9
Lo studio è stato condotto in 6 volontari sani ai quali è stata scmninistrata una dose singola dei composti in esame secondo uno schema crociato randomizzato.
Ogni soggetto ha ricevuto, a stonaco pieno, in ciascuna delle due sessioni sperimentali, separate da un periodo di wash-out di 7 giorni, una compressa contenente il conplesso dell'invenzione o il composto di riferimento (contenuto in glibenclamide di entrambe: 3,5 mg) unitamente ad una dose in bolo di 40 g di glucosio. A distanza di 30 minuti è stata sommnistrata una seconda dose in bolo di 50 g di glucosio. A tenpi diversi e sino a 12 ore dalla somministrazione dei composti è stata determinata nel plasma la concentrazione di glibenclamide, insulina e glucosio.
In Tabella 6 sono rappresentati i principali parametri farmacocinetici relativi a glibenclamide determinati sulla base delle concentrazioni piasmatiche individuali. —
Tabella 6
Cmax - concentrazione massima
Tmax - tempo in corrispondenza del quale è stata rilevata la concentrazione massima
AUC - area sottesa alla curva concentrazione/tempo
T1/2 - tempo di dimezzamento
* - significatività statistica della differenza tra le due formulazioni ;* - intervallo di confidenza
I risultati dimostrano che a seguito della somministrazione delle compresse contenenti il complesso dell'invenzione si ha una velocità di assorbimento notevolmente superiore (circa 3 volte) a quella della formulazione di confronto, mentre la biodisponibilità, valutata come grado di assorbimento e documentata dal valore di AUC, è confrontabile. I dati hanno evidenziato per il complesso dell'invenzione anche un miglior profilo di attività di farmacodinamica in quanto si è rilevato rispetto alla formulazione di confronto un miglior controllo dei picchi di glicemia dopo l'assunzione di glucosio e livelli di glicernia superiori lontano dai pasti.

Claims (7)

  1. RIVEDICAZIONI 1. Conplessi di inclusione multicomponente caratterizzati dalla presenza di un farmaco di tipo acido,una base ed una ciclodestrina.
  2. 2. Complessi di inclusione secondo la rivendicazione 1,caratterizzati dal fatto che la base è inorganica o organica.
  3. 3. Carpiessi di inclusione secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fato che la ciclodestrina è una alfa,beta o gamma ciclodestrina.
  4. 4. Complessi di inclusione secondo la rivendicazione 1,caratterizzati dal fatto che la ciclodestrina è un derivato di beta-ciclodestrina scelto tra idrossipropil-beta-ciclodestrina, dimetil-beta-ciclodestrina o RAMEB.
  5. 5. Conplessi di inclusione secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che rispetto al farmaco, la ciclodestrina è presente in rapporti molari canpresi tra 0,5 e 10 e la base in rapporti molari conpresi tra 0,1 e 10.
  6. 6. Conplessi secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-5 ottenuti mediante una qualunque delle tecniche di comune inpiego nella preparazione di ccnplessi di inclusione.
  7. 7. Conposizioni farmaceutiche contenenti un conplesso di inclusione secondo la rivendicazione 1 in quantità terapeuticamente efficaci, in combinazione con uno o più eccipienti.
ITMI940790A 1994-04-22 1994-04-22 Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. IT1269578B (it)

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