ITMI940621A1 - Uso della 4'-desossi-4'-idodoxorubicina per il trattamento della al amiloidosi nella malattia di alzheimer - Google Patents
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Description
Brevetto d'invenzione avente titolo.
"USO DELLA 4 '-DESOSSI-4'-IODODOXORUBICINA PER IL TRATTAMENTO DELLA AL AMILOIDOSI NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER.
In una nostra precedente domanda di brevetto MI 93A001800 era stato descritto un nuovo uso della 4 '-descssi-4 '-iododoxorubicina, noto glicoside antraciclinico ad attività antitumorale, per il trattamento della AL amiloidosi.
Il termine amiloidosi indica varie malattie la cui caratteristica comune è la tendenza di particolari proteine a polimerizzare ed a precipitare, come fibrille insolubili, nello spazio intercellulare con il conseguente danneggiamento, sia funzionale sia strutturale, di organi e tessuti.
Tutti i differenti tipi di amiloide, malgrado contengano una ampia varietà di subunità proteiche diverse, presentano una medesima organizzazione strutturale a foglietti beta-antiparalleli intrecciati, indipendentemente dalla loro composizione che è estremamente etereogenea.
Nella nostra precedente domanda di brevetto abbiamo riportato l'efficacia clinica della 4'-desossi-4 '-iododoxorubucina nel trattamento dell 'amiloidosi causata dalle catene leggere immunoglobuliniche (AL). Si riportavano inoltre i dati di laboratorio che indicavano la forte interazione fra il farmaco e le fibrille di amiloide AL in vitro anche per le fibrille formate da numerose altre proteine amiloidogeniche, beta-2-microglobulina, proteina AA, transtiretina MeL30, insulina, e, in particolare, dalla proteina beta, che costituisce l'amiloidosi della malattia di Alzheimer e della sindrome di Down. Poiché riteniamo che l'interazione farmaco/fibrille sia alla base dei benefici effetti clinici osservati nei pazienti con amiloidosi AL, ed essendo la struttura fibrillare comune a tutte le forme di amiloidosi, è probabile che la 4'desossi-4'-iododoxorubicina possa rappresentare una ragionevole speranza di cura per tutte le forme di amiloidosi e in particolare per la malattia di Alzheimer.
Dati sperimentali relativi al legame di IPX con fibrille di amiloide di varia composizione biochimica.
Una quantità fissa (1 mg/ml) di fibrille di amiloide, venne incubato con IDX a diversa concentrazione .
L'incubazione fu condotta in soluzione salina per due ore sotto costante e delicata agitazione.
Le fibrille vennero successivamente centrifugate a 5000 giri/minuti determinando la densità ottica del supernatante a 478 nm.
Le procedure di lavaggio vennero ripetute per tre volte. Dopo l'ultima centrifugazione si effettuò l'analisi quantitativa e qualitativa del legame dell·'IDX con le fibrille utilizzando il pellet.
Analisi quantitativa
Il pellet è stato nuovamente sospeso in 1 mi di soluzione fisiologica e incubato per una intera notte con l'enzima pronasi. Questa proteasi causa un idrolisi completa delle proteine.
Le quantità di IDX, legata alle fibrille, può essere misurata nel sovranatante mediante spettrofotometro, a 478 nm.
Gli esperimenti hanno evidenziato, dopo i ripetuti lavaggi, un legame di 4+ 1 mg di IDX per 1 mg di fibrille. Questi dati sono stati ottenuti con le fibrille di AL amiloide di due pazienti (AND e CAT) .
Analisi qualitativa
L'analisi viene eseguita mediante microscopia ad immunof luorescenza, sfruttando le proprietà spettrof luorometriche dell'antraciclina.
Fibrille amiloidi di varia composizione biochimica: proteina beta (malattia di Alzheimer e sindrome di Down) proteina amiloide A, transtiretina (variante MET 30), beta-2-microglobulina, insulina, sono state incubate per 20 minuti con IDX e con Doxorubicina (DX) ad una concentrazione 10<-8>M.
Mediante questa tecnica tutte le fibrille testate (comprese quelle formate da beta proteina) divennero intensamente fluorescenti dopo l'incubazione con IDX, mentre la doxorubicina risultò inattiva.
Inibizione della formazione di fibrille di insulina "in vitro "
10 mg di insulina commerciale bovina, sospesi in 1 ml (1.74 x 10-<3>M) di acido acetico al 5%, sono stati incubati a 85°C per due ore sino alla formazione di un gel limpido. Dopo congelamento a -80°C, scongelamento a 37°C ripetuto per 5 volte, le fibrille sono state centrifugate in micrócentrifuga. IDX e DX sono state aggiunte a vari rapporti molari rispetto alle fibrille.
(1 IDX-DX:1 insulina; 1:2; 1:4; 1:8).
IDX ma non DX inibiva completamente la formazione di fibrille di amiloide ad un rapporto molare 1:1 e 1:2, parzialmente ad un rapporto 1:4.
L’esperimento dimostra che l’IDX inibisce la fibrillogenesi "in vitro".
Estrazione dei glicosaminoglicani (GAGs) dalle fibrille amiloidi e valutazione del legame con IPX.
I GAGs sono stati separati dalle fibrille di amiloide a mezzo di cromatografia scambio ionico in presenza di urea 6M. Il procedimento fu effettuato utilizzando FPLC con colonna Mono Q (Pharmacia).
Le fibrille sono state dissolte in tampone fosfato 50 mM pH 5 contenente 6M urea e 0.2% CHAPS.
La separazione è stata eseguita in gradiente di NaCl da 0 a 5 molare.
Per mezzo di questo metodo, sono stati separati i componenti proteici delle fibrille dai glicosaminoglicani (dermatan ed eparan solfato) senza che si verifichi alcuna dematurazione irreversibile.
La componente proteica separata ha confermato l’elevata affinità per l'IDX osservata nelle fibrille native.
I risultati di questo esperimento dimostrano che i glicosaminoglicani, che sono componenti ubiquitari delle fibrille di amiloide, non sono necessari per il legame dell'IDX.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso della 4'-desossi-4 '-iododoxorubicina e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili per il trattamento delle AL amiloidosi in corso di malattia di Alzheimer e sindrome di Down.
- 2 ) Uso della 4'-desossi-4'-iododoxorubicina e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili come principio attivo per la preparazione di composizioni terapeutiche per il trattamento della malattia di Alzheimer e della sindrome di Down.
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