KR100270465B1 - 유전분증 치료를 위한 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신-포함 약제학적 조성물 - Google Patents

유전분증 치료를 위한 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신-포함 약제학적 조성물

Info

Publication number
KR100270465B1
KR100270465B1 KR1019950701284A KR19950701284A KR100270465B1 KR 100270465 B1 KR100270465 B1 KR 100270465B1 KR 1019950701284 A KR1019950701284 A KR 1019950701284A KR 19950701284 A KR19950701284 A KR 19950701284A KR 100270465 B1 KR100270465 B1 KR 100270465B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
deoxydoxorubicin
iodo
idx
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Application number
KR1019950701284A
Other languages
English (en)
Inventor
지암파올로메를리니
루카지안니
Original Assignee
이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리
폴리클리니코산마테오,이스티튜토디리코베로에쿠라아카라테레시엔티피코디디리토푸블리코
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT93MI001800A external-priority patent/IT1265055B1/it
Priority claimed from ITMI940621A external-priority patent/IT1274032B/it
Application filed by 이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리, 폴리클리니코산마테오,이스티튜토디리코베로에쿠라아카라테레시엔티피코디디리토푸블리코 filed Critical 이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리
Application granted granted Critical
Publication of KR100270465B1 publication Critical patent/KR100270465B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

유전분증(amyloidosis) 치료시 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 기술되어 있다.

Description

유전분증 치료를 위한 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신-포함 약제학적 조성물
본 발명은 항종양 활성이 있는 이미 공지된 안트라사이클린의 신규 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유전분증(amyloidosis)의 치료시 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규 용도에 관한 것이다.
다음 일반식(Ⅰ)의 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신(IDX)은 이의 제조방법과 함께 문헌[참조: 미합중국 특허 제4,438,105호, A. Suarato et al.]에 기술되고 청구되어 있다.
당의 4' 위치의 하이드록실이 하나의 요오드 원자에 의해 대체된 독소루비신과 상이한 상기의 안트라사이클린은 우수한 항종양 활성을 갖는다.
용어 "유전분증"은 통상의 병리학적 특징으로서 기관과 조직의 구조적 및 기능적 손상을 야기시키는, 세포외 공간에서 특정한 단백질이 불용성 피브릴 형태로 중합되어 침착되는 경향을 갖는 여러 가지의 병리 상태를 의미한다.
이들이 여러 가지의 상이한 단백질 서브-유니트(sub-unit)를 함유할지라도, 여러가지 형태의 아밀로이드는 얽힌 β-시트의 형태로 동일한 초미세 구조상의 조직을 갖는다.
피브릴은 알쯔하이머 질환 및 다운 증후군의 유전분증을 일으키는 모노클로날 면역글로불린의 특정한 경쇄(light chain) 및 다수의 기타 유전분증 유발 단백질, 예를 들면, 단백질 AA, 트랜스티레틴 β-2-마이크로글로불린, β 단백질 등으로부터 형성된다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 IDX 및 특히 이의 하이드로클로라이드가 아밀로이드 피브릴의 분해 유도에 활성이 있다는 것을 발견하였다.
약제/피브릴 상호작용은 유전분증 환자에게서 관찰되는 유익한 임상학적 효과의 기초이다. 구조가 유전분층의 모든 형태에 일반적인 β-시트의 형태인 것으로 공지된 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신은 유전분증의 모든 형태, 특히 알쯔하이머 질환에 대한 치료의 상당한 기대를 제공한다.
[여러 가지 생화학적 조성의 IDX와 아밀로이드 피브릴과의 결합에 대한 실험 데이터]
예정된 양의 아밀로이드 피브릴(1mg/ml)을 상이한 농도의 IDX 하이드로클로라이드와 함께 항온처리한다.
항온처리는 2시간 동안 생리 용액 속에서 일정하고 정밀하게 교반하면서 수행한다.
피브릴을 5000rpm에서 원심분리하며, 이때 상청액의 광학 밀도는 478nm에서 측정한다.
세척 과정을 3회 반복한다.
최종 원심분리 단계 후, 피브릴과의 결합에 대한 정량 분석 및 정성 분석을 펠릿을 사용하여 수행한다.
[정량 분석]
펠릿을 인산염 완충액(PBS)에 현탁시키고, 밤새 효소 프로테아제와 함께 항온처리한다. 이러한 프로나제는 단백질의 완전한 가수분해를 야기시킨다.
상청액에서 피브릴에 결합된 IDX의 양을 478nm에서 분광 광도법으로 측정할 수 있다.
시험은 피브릴 1mg당 IDX 4±1mg의 결합을 나타낸다.
주어진 데이타는 2명의 유전분등 환자(ND 및 CAT)의 아밀로이드 피브릴을 시험하여 수득하였다.
[정성 분석]
면역형광검사 현미경으로 수행하는 정성 분석은 IDX의 분광 형광 특성을 이용하여 수행한다. 면역글로불린 경쇄(AL), 아밀로이드 A(AA), β2-마이크로글로불린(AB2M), β-단백질(AB) 및 트랜스티레틴(Var. Met 30)(ATTR)으로 이루어진 피브릴을 평가한다.
피브릴을 10-7M IDX 및 0.15M NaCl 중의 DOX와 함께 1시간 동안 항온처리하고, 0.15M NaCl로 광범위하게 세척한다. 484nm에서 여기시킨 다음, 610nm에서 판독하여 안트라사이클린 형광 특징을 평가한다.
IDX와 함께 항온처리한 피브릴 모두는 강력한 형광을 나타내는 반면, DOX와의 항온처리는 감지가능한 형광을 생성시키지 않는다.
[시험관 내에서 인슐린 피브릴 형성의 억제]
5% 아세트산 1ml(1.74 x 10-3M)에 현탁시킨 시판되는 소 인슐린 10mg을 85℃에서 2시간 동안 투명한 겔이 형성될 때까지 항온처리한다. -80℃로 동결시키고, 37℃에서 해동시킨 다음 이러한 과정을 5회 반복한 후, 피브릴을 초미소 원심분리기에서 원심분리한다.
IDX 및 DX를 피브릴 단백질 전구체(인슐린)에 대하여 여러 가지의 몰 비(IDX-DX: 인슐린; 1:1, 1:2, 1:4, 1:8)로 가한다.
IDX는 1:1 및 1:2의 몰 비에서 및 부분적으로는 1:4의 몰 비에서 아밀로이드 피브릴 형성을 완전히 억제하였지만, DX는 그렇지 않았다.
본 시험은 IDX가 시험관 내에서 피브릴 생성을 억제하는 것을 보여준다.
[아밀로이드 피브릴로부터 글리코스아미노글리칸(GAG)의 추출 및 IDX와의 결합평가]
GAG를 6M 우레아의 존재하에서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 아밀로이드 피브릴로부터 분리한다. 본 방법은 모노 큐(Mono Q) 컬럼(Pharmacia)으로 FPLC를 사용하여 수행한다.
피브릴을 6M 우레아와 0.2% CHAPS를 함유하는 50mM pH 5 인산염 완충액에 용해시킨다.
분리를 0-5M NaCl 구배로 수행한다.
이러한 방법을 사용하여, 어떠한 비가역 변성을 일으키지 않으면서 피브릴 단백질 성분을 글리코스아미노글리칸(피부 및 간 설페이트)로부터 분리한다.
자연 피브릴에서 관찰되는 IDX에 대한 분리된 단백질 성분의 높은 친화성이 확인된다.
이러한 시험의 결과는 아밀로이드 피브릴이 도처에 있는 성분일지라도, 글리코스아미노글리칸이 IDX 결합에 필요하지 않다는 것을 나타낸다.
수득된 결과에 근거하여, IDX 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 유전분증 환자의 치료에 유익하게 사용될 수 있다.
투여는 적합한 주사가능한 수용액의 형태로 비경구 투여한다.
상기 용액은 통상의 방법으로 통상의 담체 및/또는 희석제의 존재하에서 제조할 수 있다[참조: L. Gianni et al. "Activity and Toxicity of 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin in patients with advanced breast cancer" Annals of Oncology 2: 719-725, 1991].
투여량은 정맥내로 주당 5 내지 150mg/체 표면적 ㎡일 수 있다. 바람직하게는, 투여량은 정맥내로 2 내지 4주 동안 주당 15 내지 30mg/체 표면적 ㎡일 수 있다.
5명의 환자에 관한 필수 임상학적 기술은 다음에 보고하였다.
[제1번 환자]
연령이 45세이고, 피부 및 근육 침착이 우세한 다발성 골수종(IgAλ) 및 유전분증 AL을 앓고 있는 남성 환자(DEP).
1991년 7월, 골수를 자기 조직으로 이식했다.
4시간 동안 190mg의 정맥내 투여량으로 IDX를 투여한다.
다음날 아침 일찍이 피부 및 사지(limb) 이동성의 상당한 개선이 환자에게서 관찰된다. 다음 날, 다량의 아밀로이도식(amyloidosic) 단백질 단편의 요소 방출을 피부 아밀로이드 침착의 상당한 감소 및 심실간 심장 격막의 수준(13 내지 10mm)에서의 침착과 함께 기록한다.
사지 이동성 및 아밀로이드 침착의 궁극적인 증진은 추가의 처리 없이도 다음 6개월 동안 지속된다.
[제2번 환자]
연령이 57세이고, 위장관의 연좌가 우세(일당 8 내지 10회 설사)한 유전분증 AL(IgAλ) 및 6개월 동안 15kg의 현저한 체중 감소(체중: 64kg)와 함께 네프로틱 증후군(단백뇨 7g/일)을 앓고 있는 남성 환자(MAN).
1991년 1월 멜팔란(melphalan)과 프레드니손(prednisone)의 6회 사이클로 처리하였으나, 어떠한 결과도 없었다. 1992년 2월, IDX를 2개의 투여량(80mg/m2및 100mg/m2)로 처리한다. 치료 직후, 소마토스타틴(등록 상표명)에 의해 부분적으로 조절되는 설사 및 단백뇨(41g/일)의 궁극적인 악화가 관찰되지만, 다음 날 하복은 장 배설의 궁극적인 감소(4/일)와 함께 점진적으로 개선된다.
환자의 체중이 다시 회복되고(68kg), 단백뇨는 4g/일로 고정된다.
환자의 일반적인 상황은 일터로 되돌아가게 할 수 있을 정도로 현저하게 개선된다.
[제3번 환자]
1991년 진단된 주요 신장 위치[단백뇨(7g/일)와 함께 네프로틱 증후군] 및 비장 위치의 유전분등을 앓고 있는 여성 환자(GAB).
1991년 12월 부터 1992년 5월 까지 알킬화제로 환자를 처리하였으나, 어떠한 개선도 없었다. 6월에131I-SAP를 사용하여 아밀로이드 침작에 대해 신체 신티그래피하여, 환자의 신장과 비장 위치를 확인한다. 1992년 7월 2주 동안 환자에게 주당 30mg/m2의 정맥내 투여량으로 IDX를 처리한 다음, 15mg/m2및 20mg/m2의 2개의 투여량으로 IDX로 처리한다.
초기 증가 후, 단백뇨는 6g/일로 낮아졌으며, 다음 6개월 동안 유지된다.
[제4번 환자]
연령이 70세이고, 형질세포종 및 유전분증 AL(IgGK)을 앓고 있는 남성 환자(GRO).
보행을 불편하게 하는 것과 같이 왼쪽 하부 사지로 확장되는 선골 영역에서 심한 통증을 호소하기 시작한 환자를 1991년 7월 진단하였다. 기구 조사는 직경이 약 10cm의 고체 매스가 존재하고, 반천골 및 왼쪽 장골 날개의 붕괴가 측정되고, 골반강의 팽창 효과가 나타나고, 척추골 도관으로 관통하고, 둔부 근육이 침윤되었음을 나타낸다.
생검 시험은 골수종의 존재를 나타낸다.
1991년 10월과 1992년 1월 사이에, 환자에게 총 50Gy 동안 75회의 텔레코발트 치료를 수행하고, 1992년 3월에 월당 500mg/일의 사이클로포스파미드를 사용하는 화학요법 사이클을 5일 동안 시작하여 총 6회의 사이클 동안 수행하였으나, 유전분종의 직경에서 임의의 방사선 그래피에 의한 명백한 감소 또는 통증 증상의 감소가 없었다. 1992년 11월 아밀로이드 침착의 신티그래피를131I-SAP로 수행하여, 천골 수준에서의 트레이서의 위치를 확인한다.
환자에게 3015mg/m2의 투여량으로 IDX를 2주 동안 정맥내로 처리한 다음 후속의 2주 동안 2015mg/m2로 처리하여, 통증 증상을 거의 즉각적으로 감소시켜 환자의 진통제 흡수의 저지를 유도한다.
1993년 1월에 수행한 초음파 진단은 둔부를 침윤하는 매스의 감소(12cm로부터 5cm로)를 나타내는 반면, 골반에 대한 자기 공명은 약 10cm로부터 8cm로 유전분종 직경의 감소를 나타낸다.
통증 증상의 개선은 IDX 치료후 14개월 동안 지속된다. IDX 처리 후 한 달 경과하여131I-SAP로 아밀로이드 침착에 대한 신티그래피를 수행하고, 14개월 후에는 순차적이지만 아밀로이드 침착의 완전한 해결을 나타낸다.
[제5번 환자]
연령이 48세이고, 주로 신장 및 비장 위치의 유전분증 AL(CLLλ)을 앓고 있는 남성 환자(LUS). 장애는 1992년 9월에 산복 부종의 출현과 함께 시작되었다. 생체액 조사는 괴상 단백뇨증(12.6g/일), 비정상 지방혈증 및 신장 증상과 화합성인 전기영동 혈청 단백질 증상의 존재를 나타낸다.
9월 동안, 환자를 사구체 및 간질관의 수준에서 아밀로이드 축적의 존재를 나타내는 에코(echo) 유도 신장 생검한다. 코르티코스테로이드를 사용한 처리를 시작하지만, 비효과적인 것으로 나타나 짧은 시간 후 중단한다. 1993년 1월에131I-SAP를 사용한 아밀로이드 침착에 대해 신티그래피한 결과, 비장 및 신장 수준에서 트레이서의 현저한 축적을 나타냈다.
2월 동안, 환자에게 전체 4회의 투여로 3015mg/m2의 투여량으로 IDX를 정맥내 투여한다.
1993년 3월 산복 부종은 분명히 저하되었으며, 1일 단백뇨 증은 약 6g/일로 측정되었으며, 초음파 검사는 비장 크기가 12.3cm(세로 직경)로부터 11.3cm로 감소되었음을 나타냈다.

Claims (4)

  1. 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 유전분증(amyloidosis)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 알쯔하이머 병 및 다운 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 통상의 방법으로 제조된 용액으로서 2 내지 4주 동안 매주 체 표면적 m2당 15 내지 30mg의 투여량으로 정맥내 투여되는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 통상의 방법으로 제조된 용액으로서 2 내지 4주 동안 매주 체 표면적 m2당 15 내지 30mg의 투여량으로 정맥내 투여되는 약제학적 조성물.
KR1019950701284A 1993-08-06 1994-07-29 유전분증 치료를 위한 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신-포함 약제학적 조성물 KR100270465B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI93A001800 1993-08-06
IT93MI001800A IT1265055B1 (it) 1993-08-06 1993-08-06 Uso della 4'-desossi-4'-iododoxorubicina per il trattamento della al amiloidosi
ITMI940621A IT1274032B (it) 1994-03-31 1994-03-31 Uso della 4'-desossi-4'-idodoxorubicina per il trattamento della al amiloidosi nella malattia di alzheimer
ITMI94A000621 1994-03-31
PCT/EP1994/002511 WO1995004538A1 (en) 1993-08-06 1994-07-29 Use of 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100270465B1 true KR100270465B1 (ko) 2000-11-01

Family

ID=26331037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950701284A KR100270465B1 (ko) 1993-08-06 1994-07-29 유전분증 치료를 위한 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신-포함 약제학적 조성물

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5637572A (ko)
EP (1) EP0663832B1 (ko)
JP (1) JPH08505401A (ko)
KR (1) KR100270465B1 (ko)
AT (1) ATE200624T1 (ko)
AU (1) AU687432B2 (ko)
CA (1) CA2142349A1 (ko)
DE (1) DE69427116T2 (ko)
DK (1) DK0663832T3 (ko)
ES (1) ES2157984T3 (ko)
GR (1) GR3036221T3 (ko)
HK (1) HK1011280A1 (ko)
HU (1) HU217546B (ko)
IL (1) IL110289A (ko)
MY (1) MY111755A (ko)
PL (1) PL180000B1 (ko)
PT (1) PT663832E (ko)
RU (1) RU2155589C2 (ko)
UA (1) UA29461C2 (ko)
WO (1) WO1995004538A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
GB9516349D0 (en) * 1995-08-09 1995-10-11 Pharmacia Spa Aza-anthracyclinone derivatives
AU1529297A (en) * 1996-01-24 1997-08-20 Warner-Lambert Company Method of imaging amyloid deposits
GB9805082D0 (en) 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Heterocyclyl anthracyclinone derivatives
GB9805080D0 (en) 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Amino anthracyclinone derivatives
PL237739B1 (pl) 2018-06-06 2021-05-17 Univ Gdanski Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438105A (en) * 1982-04-19 1984-03-20 Farmaitalia Carlo Erba S.P.A 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides
JPH0725786A (ja) * 1990-05-16 1995-01-27 Univ Rockefeller アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療
JP4142304B2 (ja) * 2001-10-22 2008-09-03 株式会社安川電機 アーク溶接用ロボット

Also Published As

Publication number Publication date
IL110289A0 (en) 1994-10-21
HUT70521A (en) 1995-10-30
IL110289A (en) 1998-01-04
WO1995004538A1 (en) 1995-02-16
HK1011280A1 (en) 1999-07-09
UA29461C2 (uk) 2000-11-15
PL180000B1 (en) 2000-11-30
EP0663832B1 (en) 2001-04-18
CA2142349A1 (en) 1995-02-16
DE69427116T2 (de) 2001-08-02
JPH08505401A (ja) 1996-06-11
GR3036221T3 (en) 2001-10-31
EP0663832A1 (en) 1995-07-26
ATE200624T1 (de) 2001-05-15
AU7460894A (en) 1995-02-28
AU687432B2 (en) 1998-02-26
MY111755A (en) 2000-12-30
US5637572A (en) 1997-06-10
HU9500375D0 (en) 1995-06-28
DE69427116D1 (de) 2001-05-23
ES2157984T3 (es) 2001-09-01
PT663832E (pt) 2001-09-28
DK0663832T3 (da) 2001-05-07
PL308245A1 (en) 1995-07-24
RU2155589C2 (ru) 2000-09-10
HU217546B (hu) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3835811B2 (ja) ホスファターゼ又はその誘導体を含む製薬学的組成物
Gillmore et al. Amyloidosis: a review of recent diagnostic and therapeutic developments
Ridge et al. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by mitoxantrone
JP2005515182A (ja) 抗腫瘍剤により誘導される心臓毒性を処置するためのデクスラゾキサン
JPH10500566A (ja) ガンの処置および検出のための胎児腫瘍性タンパク質に対するモノクローナル抗体
EP0556285A1 (en) Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JPH07505905A (ja) 修飾ｃ反応性タンパク質を使用する癌の治療方法
JP2001517638A (ja) 小細胞肺癌に対するフコーシルｇｍ−１−ｋｌｈ接合体ワクチン
US5206223A (en) Method for inhibiting heparanase activity
KR100270465B1 (ko) 유전분증 치료를 위한 4'-요오도-4'-데옥시독소루비신-포함 약제학적 조성물
US20050196340A1 (en) Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
JPS6366128A (ja) 動物およびヒト癌の治療に用いられるｃ反応性タンパク質
Adamson et al. Embryotoxic effect of L-asparaginase
US6028060A (en) Treatment of chronic inflammatory diseases with CM101/GBS toxin
TAETLE et al. Hypercalcemia and tamoxifen readministered
AU2005326226B2 (en) Immunopotentiating agent
Kolarić et al. Combination of idarubicin and cyclophosphamide administered orally in untreated postmenopausal breast cancer patients: a phase II study
WO1996022094A1 (en) Treatment of prostate cancer
TWI248819B (en) Pharmaceutical composition containing IVIG for use in treating lymphoma
Li et al. Preparation of antigastric cancer monoclonal antibody MGb2-mitomycin C conjugate with improved antitumor activity
Mattsson et al. Combination chemotherapy in advanced postmenopausal mammary carcinoma: A comparison between VAC and VACM therapy
EIL et al. Caution on bone scans in eosinophilic granuloma
TISHLER Hereditary nephritis
NATTEL et al. Propranolol withdrawal
RAM et al. Fluid retention with minoxidil

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120727

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130729

Year of fee payment: 14

EXPY Expiration of term