PL180000B1 - Application of 4'-iodo-4'-desoxydoxorubicine in treating amyloidosis - Google Patents
Application of 4'-iodo-4'-desoxydoxorubicine in treating amyloidosisInfo
- Publication number
- PL180000B1 PL180000B1 PL94308245A PL30824594A PL180000B1 PL 180000 B1 PL180000 B1 PL 180000B1 PL 94308245 A PL94308245 A PL 94308245A PL 30824594 A PL30824594 A PL 30824594A PL 180000 B1 PL180000 B1 PL 180000B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amyloidosis
- iodo
- idx
- fibrils
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 claims description 7
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000006269 (delayed) early viral mRNA transcription Effects 0.000 claims description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 claims 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 claims 1
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 claims 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 claims 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 9
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- SZNMERGTFJHNSM-JAWYFFTGSA-N (z)-7-[(1r,3s,4s,5s)-3-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hept-5-enoic acid Chemical compound N([C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H]2C[C@H](C1)C2(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 SZNMERGTFJHNSM-JAWYFFTGSA-N 0.000 description 4
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 4
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710163305 Fibril protein Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011862 kidney biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000954 sacrococcygeal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny i/lub jej dopuszczalnych farmace utycznie soli do wytwarzania leku do leczenia amyloidozy. 2. Zastosowanie 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny i/lub jej dopuszczalnych farmace- utycznie soli do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera i zespolu Downa. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny i/lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia amyloidozy, zwłaszcza w chorobie Alzheimera i zespole Downa.
Oddziaływanie lek/fibryla stanowi podstawę korzystnych efektów klinicznych stwierdzonych u chorych z amyloidozą. Ponieważ wiadomo, że struktura ma postać arkuszy β, wspólnej dla wszystkich postaci amyloidozy, to 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyna daje znaczną nadzieję w leczeniu wszelkich postaci amyloidozy, a zwłaszcza choroby Alzheimera.
Dane doświadczalne dotyczące związania IDX z fibrylami amyloidowymi o różnym składzie chemicznym.
Określoną ilość fibryl amyloidowych (1 mg/ml) inkubowano z zastosowaniem chlorowodorku IDX o różnych stężeniach. Inkubację prowadzono w ciągu 2 godzin w roztworze fizjologicznym, z jednoczesnym ostrożnym mieszaniem całego układu.
Następnie odwirowano fibryle przy szybkości 5000 obrotów na minutę i oznaczano gęstość optyczną supematanta przy 478 nm. Każdą operację płukania powtarzano trzykrotnie.
Po ostatnim etapie wirowania wykonywano jakościową i ilościową analizę związania z fibrylami z zastosowaniem tabletki.
Analiza ilościowa:
Sporządzono zawiesinę tabletki w roztworze buforu fosforanowego (PBS), a następnie inkubowano w ciągu nocy z zastosowaniem enzymu proteazy. Proteaza powoduje całkowitą hydrolizę białek.
Ilość IDX związanej z fibrylami można zmierzyć w supematancie metodą spektrofotometrii przy 478 nm.
Testy wykazały związanie 4 ± 1 mg IDX na 1 mg fibryl.
Podane wartości uzyskano podczas badania fibryl amyloidowych dwóch osób (ND i CAT) chorych na amyloidozę.
Analiza jakościowa:
Analizę jakościową wykonano przy użyciu mikroskopu immunofluorescencyjnego, wykorzystując spektrofluorometryczne właściwości IDX. Oceniano następujące fibryle złożone z:
- lekkich łańcuchów immunoglobuliny (AL),
- amyloidu A (AA),
- β2-mikroglobulin (ABzB),
- proteiny β,
- transtyretyny (Var. Met 30) (ATTR).
Fibryle inkubowano w ciągu 1 godziny przy użyciu ΙΟ'7 M IDX i przy użyciu DOX w 0,15 M NaCl, po czym przemywano dokładnie przy użyciu 0,15 M NaCl. Fłuorescencję charakterystyczną dla antracykliny oceniano w wyniku wzbudzania przy 484 nm i odczytu przy 610 nm.
Wszystkie fibryle inkubowano przy użyciu IDX wykazywały intensywną fłuorescencję, natomiast inkubacja przy użyciu DOX nie powodowała znacznej fluorescencji.
Hamowanie tworzenia się „in vitro fibryl insuliny mg handlowej insuliny bydlęcej zawieszono w 1 ml (1,74 χ 10’3 M) 5% kwasu octowego i inkubowano w temperaturze 85°C w ciągu 2 godzin, aż do utworzenia się przezroczystego żelu. Po zamrożeniu w temperaturze -80°C, odtajaniu w temperaturze 37°C i pięciokrotnym powtórzeniu tej operacji, fibryle poddawano wirowaniu w mikrowirówce.
IDX i DX dodawano w różnych stosunkach molowych w stosunku do prekursora białka fibryli (insuliny). (IDX-DX:insulina; 1:1, 1:2, 1:4, 1:8).
IDX, ale nie DX, powodowała całkowite zahamowanie tworzenia się fibryl amyloidowych przy stosunkach molowych 1:1 i 1:2, a częściowe przy stosunku molowym 1:4.
Test wykazuje, że IDX hamuje tworzenie się fibryl „in vitro
Ekstrakcja glikozaminoglikanów (GAG) z fibryl amyloidowych i ocena wiązania z IDX
GAG oddzielono od fibryl amyloidowych metodąjonowymiennej chromatografii w obecności 6 M mocznika. Oznaczenie w^/kcnwwano metodą FPLC pr7y użyciu kolumny Monn Q (Pharmacia).
180 000
Fibryle rozpuszczano w 50 mM buforze fosforanowym, pH 5, zawierającym 6 M mocznik i 0,2% CHAPS.
Rozdzielanie wykonywano w gradiencie 0 - 5 M NaCl. Z zastosowaniem tej metody rozdzielono składniki białkowe fibryli od glikozaminoglikanów (dermatanu i siarczanu heparanu), bez wystąpienia jakiejkolwiek nieodwracalnej denaturacji.
Rozdzielony składnik białka potwierdził duże powinowactwo do IDX, obserwowane w przypadku fibryli natywnych.
Wyniki tego testu pokazują, że glikozaminoglikany, jakkolwiek są one wszechobecnymi składnikami fibryli amyloidowych, to jednak nie są koniecznie potrzebne dla związania IDX.
Na podstawie uzyskanych wyników wiemy, że IDX i jej dopuszczalne farmaceutycznie sole mogąbyć korzystnie stosowane w leczeniu chorych cierpiących na amyloidozę.
Podawanie odbywa się pozajelitowo w postaci odpowiednich wodnych roztworów do zastrzyków.
Wymienione roztwory można przygotowywać zwykłym sposobem w obecności powszechnie przyjętych nośników i/lub rozcieńczalników (patrz np. publikacja L. Gianni i in. „Activity and Toxicity of 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin in patients with advanced breast cancer” (Aktywność i toksyczność 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny u chorych z zaawansowanym rakiem piersi), Annals of Oncology 2: 719-725, 1991).
Dawki mogą się wahać od 5 do 150 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie, na tydzień. Korzystnie dawka wynosi od 15 mg/m2 do 30 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie na tydzień, w ciągu 2-4 tygodni.
Poniżej podano zasadniczy opis kliniczny, dotyczący pięciu chorych.
Chory nr 1
Ten przypadek dotyczył chorego mężczyzny (DEP) w wieku 45 lat, cierpiącego na szpiczaka mnogiego (IgA2) i amyloidozę AL z przewagą odkładania się skórnego i mięśniowego.
W lipcu 1991 przeszedł on autologiczny przeszczep szpiku.
Podano mu IDX w dawce dożylnej 190 mg w ciągu 4 godzin.
Już następnego ranka chory zauważył znacznąpoprawę stanu skóry i ruchliwości kończyn. Podczas następnych dni stwierdzono wydalenie z moczem znacznych ilości fragmentów białka amyloidowego ze znacznym zmniejszeniem się skórnych złogów amyloidowych i złogów na poziomie międzykomorowej przegrody serca (od 13 do 10 mm).
Wyraźna poprawa ruchliwości kończyn i złogów amyloidowych utrzymywała się w ciągu następnych 6 miesięcy bez dodatkowego leczenia.
Chory nr 2
Ten przypadek dotyczył chorego mężczyzny (MAN) w wieku 57 lat, cierpiącego na amyloidozę AL (IgAx) z przeważającym udziałem drogi żołądkowo-jelitowej (8 -10 wypróżnień biegunkowych w ciągu dnia) i ze znaczną stratą wagi wynoszącą 15 kg w ciągu 6 miesięcy (waga 64 kg) oraz z zespołem nerczycowym (białkomocz 7 g/dzień).
W leczeniu zastosowano 6 cykli melphalanu i prednisonu, zakończonych w styczniu 1991 bez żadnych wyników. W lutym 1992 zastosowano dwie dawki (80 i 100 mg/m2) IDX. Jako natychmiastowy efekt tego leczenia stwierdzono pogorszenie biegunki, częściowo kontrolowanej przez sotatostim (rejestrowana nazwa handlowa) oraz białkomoczu (41 g/dzień), jednakże podczas kolejnych miesięcy brzuch się stopniowo poprawiał ze znacznym zmniej szeniem liczby wypróżnień jelitowych (3 - 4 x dziennie).
Chory ponownie przybrał na wadze (68 kg) a białkomocz ustalił się na poziomie około 4 g/dzień.
Ogólny stan chorego poprawił się wyraźnie na tyle, że mógł on powrócić do pracy.
Chory nr 3
Ten przypadek dotyczył chorej kobiety (GAS) cierpiącej na amyloidozę z ulokowaniem głównie nerkowym [zespół nerczycowy z białkomoczem (7 g/dzień)] i ulokowaniem śledzionowym rozpoznanym w roku 1991.
180 000
Od grudnia 1991 do maja 1992 chorą leczono środkami alkilującymi bez żadnej poprawy. W czerwcu chorąpoddano scyntygrafii ciała na złogi amyloidowe z zastosowaniem 131I-SAP, co potwierdziło ulokowanie nerkowe i śledzionowe. W lipcu 1992 chorą leczono IDX z zastosowaniem dawki dożylnej 30 mg/m2 tygodniowo w ciągu dwóch tygodni i 15 i 20 mg/m2 w następnych dwu dawkach. Po początkowym wzroście ilości białkomoczu zmniejszyła się jego ilość do 6 g/dzień i utrzymywała się na tym poziomie w ciągu następnych 6 miesięcy.
Chory nr 4
Ten przypadek dotyczył chorego mężczyzny (GRO), w wieku 70 lat, cierpiącego na szpiczak i amyloidozę AL (IgGK).
Rozpoznanie postawiono w lipcu 1991, gdy chory zaczął się uskarżać na silny ból w okolicy krzyżowej, rozciągający się do lewej kończyny dolnej, co utrudniało chodzenie. Badanie instrumentalne ujawniło obecność stałej masy średnicy około 10 cm, powodującej rozpuszczanie lityczne połówki kości krzyżowej i lewego skrzydła biodrowego, wywierającej działanie rozszerzające w jamie miednicy, penetrującej kanał kręgowy i naciekającej do mięśni pośladkowych.
Badanie metodą biopsji wykazało obecność choroby szpiku.
Między październikiem 1991 i styczniem 1992 u chorego zastosowano 75 sesji leczenia bombą kobaltową z całkowitą dawką 50 Gy, a w marcu 1992 rozpoczęto cykl chemoterapii z zastosowaniem cyklofosfamidu w dawce 500 mg/dzień w ciągu 5 dni w miesiącu, łącznie 6 cykli, ale nie uzyskano żadnego widocznego w radiografii zmniejszenia się wymiarów amyloidozy lub zmniejszenia objawów bólu. W listopadzie 1992 wykonano scyntygrafię złogów amyloidowych przy użyciu 131I-SAP, co potwierdziło ulokowanie znacznika na poziomie kości krzyżowej.
Następnie chorego leczono za pomocąIDX dawką30 mg/m2, dożylnie, w ciągu 2 tygodni i dawką20 mg/m2 w ciągu następnych 2 tygodni, uzyskując prawie natychmiastowe zmniejszenie objawów bólu, co skłoniło chorego do przerwania pobierania środków znieczulających.
Diagnoza ultradźwiękowa, wykonana w styczniu 1993, wykazała zmniejszenie się nacieku do pośladków (z 12 cm do 5 cm), podczas gdy rezonans magnetyczny miednicy ujawnił zmniejszenie średnicy złogów amyloidowych od około 10 do około 8 cm.
Poprawa pod względem objawów bólu utrzymywała się w ciągu 14 miesięcy po leczeniu za pomocąIDX. Scyntygrafia złogów amyloidowych wykonana przy użyciu 131I-SAP jeden miesiąc po leczeniu za pomocą IDX oraz 14 miesięcy później wykazała stopniowe ale całkowite wchłonięcie złogów amyloidowych.
Chory nr 5
Przypadek dotyczył chorego mężczyzny (LUS), w wieku 48 lat, cierpiącego na amyloidozę AL (CLLX) ulokowaną głównie w nerkach i śledzionie. Zaburzenia rozpoczęły się we wrześniu 1992 od pojawienia się obrzęku móżdżka. Badania biohumoralne wykazały występowanie znacznego białkomoczu (12,6 g/dzień, dyslipemii i elektroforetycznych objawów białka surowiczego zgodnych z zespołem nerczycowym.
We wrześniu poddano chorego biopsji ultrasonograficznej nerek, która ujawniła występowanie złogów amyloidowych na poziomie kłębuszków nerkowych i naczyń śródmiąższowych. Rozpoczęto leczenie kortikosteroidami, lecz wkrótce przerwano je, ponieważ okazało się nieskuteczne. W styczniu 1993 poddano chorego badaniu scyntygraficznemu na obecność złogów amyloidowych za pomocą 131I-SAP, które ujawniło wyraźne nagromadzenie się znacznika na poziomach śledziony i nerek.
W lutym poddano chorego leczeniu za pomocąIDX dawką30 mg/m2, łącznie 4 podawania.
W marcu 1993 wyraźnie zmniejszył się obrzęk móżdżka, pomiar dziennego białkomoczu dał wynik około 6 g/dzień, a badania ultradźwiękowe pokazały, że wymiary śledziony zmniejszyły się z 12,3 cm (średnica wzdłużna) do 11,3 cm.
180 000
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny i/lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia amyloidozy.
- 2. Zastosowanie 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny i/lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera i zespołu Downa.Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania 4'-jodo-4'-dezoksydoksorubicyny do wytwarzania leku do leczenia amyloidozy oraz choroby Alzheimera i zespołu Downa.
- 4'-Jodo-4'-dezoksydoksyrubicyna (IDX) o wzorze:jest znanym antybiotykiem antracyklinowym o czynności przeciwnowotworowej. Jest ona opisana i zastrzeżona, razem ze sposobem jej wytwarzania, w patencie USA nr 4438108 (A. Suarato i in.).Antracyklina ta, która różni się od doksorubicyny tym, że grupa hydroksylowa w pozycji 4' cukru została zastąpiona przez jeden atom jodu, wykazuje dobrą czynność przeciwnowotworową.Określenie „amyloidoza” wskazuje na różne stany chorobowe, wykazujące wspólnąpatologiczną cechę tendencji pewnych białek do polimeryzacji i strącania się w przedziale pozakomórkowym w postaci nierozpuszczalnych fibryli, powodujących strukturalne i funkcjonalne uszkodzenia narządów i tkanek.Różne typy amyloidów, jakkolwiek zawierają bardzo różnorodne podjednostki białkowe, majątakąsamą organizację ultrastrukturalną w postaci przeplatających się wzajemnie arkuszy β. Fibryle są utworzone ze szczególnych lekkich łańcuchów monoklonalnych immunoglobulin i z licznych innych białek amyloidogennych, takich jak białko AA, transtyretyna, β-2-mikroglobulina, białko beta, które tworzą amyloidozę w chorobie Alzheimera i zespole Downa, itp.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że IDX, a zwłaszcza jej chlorowodorek, jest czynna w degradacji fibryl amyloidowych.180 000
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001800A IT1265055B1 (it) | 1993-08-06 | 1993-08-06 | Uso della 4'-desossi-4'-iododoxorubicina per il trattamento della al amiloidosi |
| ITMI940621A IT1274032B (it) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Uso della 4'-desossi-4'-idodoxorubicina per il trattamento della al amiloidosi nella malattia di alzheimer |
| PCT/EP1994/002511 WO1995004538A1 (en) | 1993-08-06 | 1994-07-29 | Use of 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308245A1 PL308245A1 (en) | 1995-07-24 |
| PL180000B1 true PL180000B1 (en) | 2000-11-30 |
Family
ID=26331037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94308245A PL180000B1 (en) | 1993-08-06 | 1994-07-29 | Application of 4'-iodo-4'-desoxydoxorubicine in treating amyloidosis |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637572A (pl) |
| EP (1) | EP0663832B1 (pl) |
| JP (1) | JPH08505401A (pl) |
| KR (1) | KR100270465B1 (pl) |
| AT (1) | ATE200624T1 (pl) |
| AU (1) | AU687432B2 (pl) |
| CA (1) | CA2142349A1 (pl) |
| DE (1) | DE69427116T2 (pl) |
| DK (1) | DK0663832T3 (pl) |
| ES (1) | ES2157984T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036221T3 (pl) |
| HK (1) | HK1011280A1 (pl) |
| HU (1) | HU217546B (pl) |
| IL (1) | IL110289A (pl) |
| MY (1) | MY111755A (pl) |
| PL (1) | PL180000B1 (pl) |
| PT (1) | PT663832E (pl) |
| RU (1) | RU2155589C2 (pl) |
| UA (1) | UA29461C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995004538A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| GB9516349D0 (en) * | 1995-08-09 | 1995-10-11 | Pharmacia Spa | Aza-anthracyclinone derivatives |
| US6001331A (en) * | 1996-01-24 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| GB9805082D0 (en) | 1998-03-10 | 1998-05-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Heterocyclyl anthracyclinone derivatives |
| GB9805080D0 (en) | 1998-03-10 | 1998-05-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino anthracyclinone derivatives |
| PL237739B1 (pl) | 2018-06-06 | 2021-05-17 | Univ Gdanski | Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| JPH0725786A (ja) * | 1990-05-16 | 1995-01-27 | Univ Rockefeller | アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療 |
| JP4142304B2 (ja) * | 2001-10-22 | 2008-09-03 | 株式会社安川電機 | アーク溶接用ロボット |
-
1994
- 1994-07-12 IL IL110289A patent/IL110289A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 KR KR1019950701284A patent/KR100270465B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 US US08/397,248 patent/US5637572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 DE DE69427116T patent/DE69427116T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 EP EP94924299A patent/EP0663832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 HU HU9500375A patent/HU217546B/hu unknown
- 1994-07-29 RU RU95112520/14A patent/RU2155589C2/ru active
- 1994-07-29 ES ES94924299T patent/ES2157984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 WO PCT/EP1994/002511 patent/WO1995004538A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-29 AT AT94924299T patent/ATE200624T1/de active
- 1994-07-29 DK DK94924299T patent/DK0663832T3/da active
- 1994-07-29 JP JP7506199A patent/JPH08505401A/ja not_active Ceased
- 1994-07-29 PT PT94924299T patent/PT663832E/pt unknown
- 1994-07-29 AU AU74608/94A patent/AU687432B2/en not_active Expired
- 1994-07-29 PL PL94308245A patent/PL180000B1/pl unknown
- 1994-07-29 UA UA95058382A patent/UA29461C2/uk unknown
- 1994-07-29 CA CA002142349A patent/CA2142349A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-04 MY MYPI94002036A patent/MY111755A/en unknown
-
1998
- 1998-11-24 HK HK98112236A patent/HK1011280A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-13 GR GR20010401072T patent/GR3036221T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1011280A1 (en) | 1999-07-09 |
| KR100270465B1 (ko) | 2000-11-01 |
| ES2157984T3 (es) | 2001-09-01 |
| HUT70521A (en) | 1995-10-30 |
| AU687432B2 (en) | 1998-02-26 |
| IL110289A (en) | 1998-01-04 |
| PT663832E (pt) | 2001-09-28 |
| IL110289A0 (en) | 1994-10-21 |
| CA2142349A1 (en) | 1995-02-16 |
| UA29461C2 (uk) | 2000-11-15 |
| EP0663832A1 (en) | 1995-07-26 |
| PL308245A1 (en) | 1995-07-24 |
| MY111755A (en) | 2000-12-30 |
| GR3036221T3 (en) | 2001-10-31 |
| EP0663832B1 (en) | 2001-04-18 |
| DE69427116D1 (de) | 2001-05-23 |
| AU7460894A (en) | 1995-02-28 |
| US5637572A (en) | 1997-06-10 |
| HU217546B (hu) | 2000-02-28 |
| HU9500375D0 (en) | 1995-06-28 |
| DK0663832T3 (da) | 2001-05-07 |
| WO1995004538A1 (en) | 1995-02-16 |
| RU2155589C2 (ru) | 2000-09-10 |
| JPH08505401A (ja) | 1996-06-11 |
| DE69427116T2 (de) | 2001-08-02 |
| ATE200624T1 (de) | 2001-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3835811B2 (ja) | ホスファターゼ又はその誘導体を含む製薬学的組成物 | |
| Gillmore et al. | Amyloidosis: a review of recent diagnostic and therapeutic developments | |
| O'Connell | A phase III trial of 5‐fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. A mayo clinic/north central cancer treatment group study | |
| MXPA03010035A (es) | Tratamiento y diagnostico de enfermedades mediadas por macrofagos. | |
| PL180000B1 (en) | Application of 4'-iodo-4'-desoxydoxorubicine in treating amyloidosis | |
| CN112675311A (zh) | 18/19f标记的psma靶向诊疗一体化小分子药物偶联物、制备方法及其应用 | |
| Adamson et al. | Embryotoxic effect of L-asparaginase | |
| Donald et al. | CURRENT CONCEPTS OE CUTANEOUS PORPHYRIA AND ITS TREATMENT WITH PARTICULAR REEERENCE TO THE USE OF SODIUM CALCIUMEDETATE | |
| KR100476782B1 (ko) | 히알루론산수용체결합물질과이의용도 | |
| US6028060A (en) | Treatment of chronic inflammatory diseases with CM101/GBS toxin | |
| Bacci et al. | Primary lymphoma of bone: long term results in patients treated with vincristine-adriamycin-cyclophosphamide and local radiation | |
| Hahn et al. | Amputation and dexniguldipine as treatment for canine appendicular osteosarcoma | |
| Winqvist et al. | Variations of cationic proteins from eosinophil leukocytes in food intolerance and allergic rhinitis | |
| PT1401448E (pt) | Tratamento antibacteriano de osteoartrite | |
| Ambinder et al. | High dose methotrexate followed by citrovorum factor reversal in patients with advanced cancer | |
| Spielmann et al. | Pirarubicin in advanced breast cancer: a French cooperative phase II study | |
| Kolarić et al. | Combination of idarubicin and cyclophosphamide administered orally in untreated postmenopausal breast cancer patients: a phase II study | |
| Taylor et al. | P09. 59 Phase 2 trial of palbociclib in adult patients with recurrent Rb positive glioblastoma | |
| TWI846107B (zh) | 幾丁質酶-3-類似蛋白-1中和抗體及其用途 | |
| WO2007122280A1 (es) | Uso del factor de crecimiento de hígado (lgf) como regenerador tisular pleiotrópico | |
| Vaishnavi et al. | A Case Report of Stroke in Secondary Hyperoxaluria | |
| Lippens | Methotrexate in the central nervous system prophylaxis of children with acute lymphoblastic leukemia | |
| RU2126973C1 (ru) | Способ коррекции нарушений фосфоинозитидного обмена | |
| Marwood | Anuria in pregnancy. | |
| Tichy et al. | P09. 57 Clinical trials of VAL-083 in patients with chemoresistant glioblastoma |