ITMI20112374A1 - Procedimento per la preparazione di 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1h)-piridone e del perampanel - Google Patents
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Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI 1-FENIL-5-(2-PIRIDIL)-2(1H)-PIRIDONE E DEL PERAMPANELâ€
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento di preparazione di 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone, eventualmente 3-sostituito, il quale à ̈ un intermedio del principio attivo Perampanel oppure à ̈ il Perampanel stesso qualora il sostituente in posizione 3 sia il gruppo 2-cianofenile.
Stato dell’arte
Il Perampanel à ̈ un principio attivo farmaceutico, attualmente in fase clinica tre, impiegato per il trattamento del morbo di Parkinson, dell’epilessia e della sclerosi multipla.
Il Perampanel, avente la seguente formula chimica
N N
O
CN
à ̈ anche denominato E 2007, ER 155055-90 e 3-(2cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone.
Sono note varie vie di sintesi di tale molecola, quali ad esempio quelle riportate nelle pubblicazioni brevettuali EP 1 300 396, EP 1465 626, EP 1 772450, EP 1 764 361 e EP 1 970 370, le prime due delle quali sono di particolare interesse.
Alcune delle vie di sintesi di tale principio attivo riportate nell’arte nota impiegano l’intermedio chiave 5-(2-piridil)-2(1H)-piridone avente formula (II, R=H):
N
N O
H
(II, R=H)
Una sintesi conveniente dell’intermedio 5-(2-piridil)-2(1H)-piridone avente formula (II, R=H) à ̈ anche descritta nella domanda italiana MI2011A001952 a titolarità F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A.. Altre vie di sintesi impiegano il suo derivato sintetico denominato 3-bromo-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone di formula (II, R=Br):
Br
N
N O
H
(II, R=Br)
e prevedono l’addizione del fenile in posizione 1 mediante dei procedimenti basati sull’uso della Trifenilboroxina in presenza di rame acetato.
Tali procedimenti presentano evidenti svantaggi quali la necessità di operare in condizioni controllate di ossigeno (in concentrazione del 9%), la scarsa atomeconomy del processo (3 atomi di boro e 3 atomi di ossigeno), l’impiego del doppio degli equivalenti molari di fenile e la necessità di preparare a parte il reattivo Trifenilboroxina, essendo quindi relativamente costoso.
Descrizione delle figure
La figura 1 mostra una forma preferita di realizzazione dell’invenzione con varie alternative sintetiche in cui si può applicare il processo della presente invenzione al fine di preparare il Perampanel.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione di 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone eventualmente 3-sostituito di formula (I) o di un suo sale:
R
N
N O
(I)
che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone eventualmente 3-sostituito di formula (I) o di un suo sale:
R
N
N O
(I)
in cui R Ã ̈ scelto tra idrogeno, alogeno, alchile C1-C4 lineare o ramificato, fenile e fenile 2-sostituito da un gruppo ciano, ammino, nitro o alogeno, comprendente la reazione diretta di 5-(2-piridil)-2(1H)-piridone eventualmente 3-sostituito di formula (II):
R
N
N O
H
(II)
in cui R ha lo stesso significato di cui sopra, con un alogeno- o pseudo-alogeno-benzene di formula (III):
X
(III)
in cui X Ã ̈ scelto tra alogeno, OTs, OTf, OMs, ONf e
<1>O(C=O)<1>NR2dove R à ̈ un sostituente alchilico lineare o ramificato C1-C4oppure à ̈ fenile o benzile.
Con riferimento alla definizione sopra riportata, ovunque presente, con il termine alogeno si include fluoro, cloro, bromo e iodio, invece con il termine alchile C1-C4 lineare o ramificato si intende un alchile scelto nel gruppo di metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, isobutile, tert-butile ed infine con i termini OTs, OTf, OMs, ONf si intendono i gruppi uscenti Tosilato, Triflato, Mesilato e Nonaflato.
Secondo una forma preferita di realizzazione il procedimento della presente invenzione à ̈ finalizzato alla preparazione del composto di formula (I) in cui R à ̈ scelto tra idrogeno, bromo e 2-cianofenile ovvero à ̈ rispettivamente il composto scelto tra:
a. 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone,
b. 3-bromo-1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone, c. 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone, cioà ̈ à ̈ il Perampenel;
Nel caso c. il procedimento della presente invenzione à ̈ un processo diretto di preparazione del Perampanel.
Il procedimento ancora più preferito à ̈ quello che vede la preparazione del composto di formula (I) in cui R à ̈ idrogeno.
In figura 1 sono illustrati, secondo una forma preferita di realizzazione dell’invenzione, alcuni modi di applicazione della presente invenzione che, con almeno quattro diversi percorsi sintetici, consente, in ultimo, la preparazione del principio attivo Perampanel. Il procedimento secondo la presente invenzione, pur non limitato alla preparazione del solo Perampanel, ne consente la preparazione applicando il procedimento dell’invenzione nell’ultimo passaggio sintetico oppure nella preparazione di un intermedio sintetico più o meno avanzato. Le alternative sintetiche descritte in Figura 1, qualora vedano l’impiego del procedimento secondo la presente invenzione, devono ritenersi parte integrante della presente invenzione. I passaggi sintetici necessari per ottenere il Perampenel a partire dall’intermedio di formula (I) come pure la preparazione degli intermedi di formula (II) da sottoporre al procedimento secondo la presente invenzione sono descritti o sono desumibili senza sforzi inventivi nelle pubblicazioni brevettuali EP 1 300 396 ed EP 1 465 626.
Secondo una forma preferita di realizzazione il procedimento vede l’impiego del composto di formula (III) in cui X=Br, ovvero il bromobenzene come composto preferito con cui eseguire la reazione.
La reazione secondo il procedimento della presente invenzione à ̈ condotta in presenza di sali di rame (I) o di rame (II), in particolare con alogenuri di rame, essendo preferiti lo ioduro rameoso ed il bromuro rameoso.
Il procedimento della presente invenzione à ̈ condotto sia in presenza di legante del catalizzatore di rame oppure in assenza di legante.
Nel caso si operi in presenza di legante esso può essere convenientemente scelto tra 8-idrossichinolina, 1,10-Fenantrolina, N,N’-dimetiletilendiammina, N,N-dimetilglicina, L-Prolina, trans-N,N’-dimetilcicloesandiammina. Sono preferiti i leganti 8-idrossichinolina e 1,10-Fenantrolina in quanto danno luogo a rese maggiori.
Inoltre, il procedimento della presente invenzione prevede che la reazione sia condotta in presenza di una base, essendo preferiti il potassio carbonato, cesio carbonato e potassio fosfato.
Il procedimento della presente invenzione prevede che la reazione sia condotta in presenza di solvente organico, essendo preferiti la dimetilformammide, il dimetilsolfossido e l’N-Metilpirrolidinone.
La reazione à ̈ condotta in un intervallo di temperatura da 100 a 160°C essendo preferibile condurla a circa 130°C.
Il procedimento della presente invenzione consente la preparazione del composto di formula (I) in forma grezza con rese molari superiori al 90% e con rese oltre l’80% per il composto purificato.
I composti preparati secondo il procedimento della presente invenzione possono convenientemente essere usati per la preparazione del composto di formula (I) in cui R à ̈ 2-cianofenile ovvero per la preparazione del Perampanel, secondo gli insegnamenti dell’arte nota sopra riportata.
Il procedimento secondo la presente invenzione consente di evitare l’impiego di Trifenilboroxina sostituendola con sostanze largamente commerciali e di basso costo come ad esempio bromobenzene o clorobenzene. Inoltre la reazione non richiede di dover operare in condizioni controllate di ossigeno (ad un certo valore) potendosi operare in normale atmosfera di azoto. Un altro vantaggio del processo à ̈ l’atom-economy ed il fatto che si impiegano la metà degli equivalenti molari in termini di gruppo fenile. Nel complesso il processo della presente invenzione à ̈ ben più economico del processo dell’arte nota.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi di 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone di formula (I, R=H):
Schema di sintesi
Bromonenzene
CuI, phen, K2CO3N
N N O N O DMF, 130 °C
H
In un pallone da 500 ml a quattro colli munito di refrigerante, agitazione meccanica e termometro sono stati introdotti a 20-25 °C e sotto atmosfera di azoto 5-(2-piridil)-2(1H)-piridone (20.00 g, 116.16 mmol), CuI (2.21 g, 11.62 mmol), potassio carbonato (48.16 g, 348.47 mmol), bromobenzene (24.40 ml, 232.31 mmol), 1,10-fenantrolina (4.19 g, 23.23 mmol) e N,N-dimetilformammide (120 ml). La miscela di reazione à ̈ stata sottoposta a tre cicli di vuoto ed azoto a 20-25 °C, quindi à ̈ stata riscaldata a 130-135 °C ed agitata a tale temperatura per 17 h. Il crudo di reazione à ̈ stato raffreddato a 20-25°C e diluito con una soluzione di ammoniaca acquosa al 10% (360 ml). La miscela risultante à ̈ stata raffreddata a 0-5°C ed agitata a tale temperatura per 2 h, quindi à ̈ stata filtrata ed il solido à ̈ stato lavato con una soluzione di ammoniaca acquosa al 10% (2 x 40 ml) ed essiccato sotto vuoto a 45°C fornendo 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone come solido viola (32.50 g). Il solido grezzo così ottenuto à ̈ stato disciolto in diclorometano (290 ml) e la soluzione risultante à ̈ stata lavata con una soluzione di ammoniaca acquosa al 15% (2 x 100 ml). La fase organica separata à ̈ stata concentrata sotto vuoto a 40°C ed il residuo à ̈ stato ripreso con etil acetato (150 ml). La sospensione risultante à ̈ stata scaldata alla temperatura di riflusso ed agitata a tale temperatura per 30 min, quindi à ̈ stata raffreddata a 20-25°C ed agitata a tale temperatura per 1 h. La sospensione risultante à ̈ stata filtrata ed il solido à ̈ stato lavato con etil acetato (2 x 30 ml) ed essiccato in stufa a 45°C, ottenendo 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone come solido grigio chiaro (23.80 g, resa molare 82.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 8.61-8.54 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H).
In particolare, potrà essere apprezzato come l’impiego delle condizioni di reazione oggetto della presente invenzione consentano di ottenere l’1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone di formula (I) o di un suo sale con buone rese, con ottima atom-economy del processo, in un solo passaggio ed evitando l’uso di condizioni operative speciali.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di 1-fenil-5-(2-piridil)-2(1H)-piridone, eventualmente 3-sostituito, di formula (I) o di un suo sale: R N N O (I) in cui R à ̈ scelto tra idrogeno, alogeno, alchile C1-C4 lineare o ramificato, fenile e fenile 2-sostituito da un gruppo ciano, ammino, nitro o alogeno, comprendente la reazione diretta di 5-(2-piridil)-2(1H)-piridone eventualmente 3-sostituito di formula (II): R N N O H (II) in cui R ha lo stesso significato di cui sopra, con un alogeno- o pseudo-alogeno-benzene di formula (III): X (III) in cui X à ̈ scelto tra alogeno, OTs, OTf, OMs, ONf e <1 1>O(C=O)NR2dove R à ̈ un sostituente alchilico lineare o ramificato C1-C4oppure à ̈ fenile o benzile.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui R Ã ̈ scelto tra idrogeno, bromo e 2-cianofenile.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui X Ã ̈ bromo.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la reazione à ̈ condotta in presenza di sali di rame (I) o di rame (II).
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4 in cui il sale di rame à ̈ lo ioduro rameoso o il bromuro rameoso.
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, il quale à ̈ condotto in presenza di un legante oppure in assenza di legante.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui il legante à ̈ 8-idrossichinolina o 1,10-Fenantrolina.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui la reazione à ̈ condotta in presenza di una base.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 in cui la base à ̈ scelta tra potassio carbonato, cesio carbonato e potassio fosfato.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui la reazione à ̈ condotta in presenza di solvente organico.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 in cui il solvente organico à ̈ scelto tra dimetilformammide, dimetilsolfossido e N-Metilpirrolidinone.
- 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11 in cui la reazione à ̈ condotta in un intervallo di temperatura da 100 a 160°C.
- 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 in cui la reazione à ̈ condotta a circa 130°C.
- 14. Uso dei composti preparati con il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13 per la preparazione del composto di formula (I) in cui R à ̈ 2-cianofenile, cioà ̈ à ̈ il Perampanel.
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