ITMI20112215A1 - Estratti di chelidonium majus e loro impieghi per il trattamento di disfunzioni cutanee e per la rigenerazione della pelle - Google Patents

Estratti di chelidonium majus e loro impieghi per il trattamento di disfunzioni cutanee e per la rigenerazione della pelle Download PDF

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ITMI20112215A1
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chelidonium majus
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berberine
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Anna Maria Paola Bianucci
Alice Borghini
Corso Simone Del
Marcello Imbriani
Daniele Pietra
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Fond Salvatore Maugeri Clinic A Del Lavoro E
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Description

ESTRATTI DI CHELIDONIUM MAJUS E LORO IMPIEGHI PER IL TRATTAMENTO DI DISFUNZIONI CUTANEE E PER LA RIGENERAZIONE DELLA PELLE
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda particolari estratti di Chelidonium majus e un nuovo procedimento di estrazione per ottenerli.
L'invenzione riguarda inoltre composizioni cosmetiche, farmaceutiche e dispositivi medici che contengono tali estratti e l’uso degli estratti in campo medico e cosmetico per il trattamento delle disfunzioni e per la rigenerazione della pelle. Inoltre l’invenzione riguarda un nuovo uso di alcaloidi isochinolinici e di composizioni che li contengono.
STATO DELLA TECNICA
La pelle umana à ̈ costituita principalmente da tre strati: uno strato superiore più sottile, l'epidermide, uno strato intermedio più spesso, il derma, ed uno strato inferiore di tessuto sottocutaneo.
I cheratinociti sono il tipo cellulare più abbondante nell’epidermide (75-80% del numero totale di cellule nell’epidermide umana), mentre il derma à ̈ costituito principalmente dai fibroblasti. Inoltre, la pelle à ̈ ampiamente vascolarizzata da una fitta rete di vasi arteriosi e venosi costituiti da cellule endoteliali vascolari.
La pelle ha vari meccanismi di rigenerazione e di riparazione che intervengono sia fisiologicamente che in presenza, per esempio, di lesioni. Gli strati più profondi della pelle infatti assicurano un rinnovamento costante della pelle grazie ad una proliferazione (divisione cellulare) continua.
Durante il processo di riparazione tessutale a seguito di una lesione della pelle, si ha una riepitelizzazione alla base della lesione stessa, nella quale si osservano la migrazione e la proliferazione dei cheratinociti, che quindi giocano un ruolo cruciale nel processo di cicatrizzazione delle ferite [Kioka N et al. Experimental celi research. 2010, 316, 1728-1738],
Anche i fibroblasti devono proliferare e migrare verso il tessuto danneggiato, coprendo la lesione ed agendo sul rimodellamento della matrice per promuovere la guarigione. Si ha inoltre la formazione di nuovi vasi capillari (angiogenesi) con la conseguente proliferazione e migrazione di cellule endoteliali vascolari.
[Diegelman RF ed Evans MC. Frontiers in Bioscience. 2004, 9, 283-289],
È noto che i meccanismi di proliferazione dei fibroblasti, dei cheratinociti e delle cellule endoteliali vascolari della pelle sono coinvolti in numerose disfunzioni della rigenerazione e della riparazione della pelle, quali invecchiamento cutaneo, formazione di rughe, ferite, ustioni, ulcere, piaghe, cicatrici atrofiche, smagliature cutanee, acne, lesioni dermatose e lesioni cutanee, ed eczemi.
Allo scopo di favorire i processi di rigenerazione e di riparazione delle lesioni associate a patologie e condizioni che coinvolgono la pelle, Ã ̈ desiderabile stimolare la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti, dei cheratinociti e delle cellule endoteliali vascolari della pelle.
Il Chelidonium majus (C. majus) à ̈ una pianta erbacea perenne che cresce spontaneamente nei boschi della zona mediterranea. Appartiene al genere Chelidonium ed alla famiglia delle Papaveraceae. Raggiunge un’altezza di 30-90 cm (Bruni A. (1999), Farmacognosia generale e applicata, PICCINNUOVA LIBRARIA SpA Padova, pagg. 300-301.)
Il Chelidonium majus contiene numerosi principi attivi, compresi composti appartenenti alle seguenti classi chimiche: alcaloidi, acidi, lattoni, carotenoidi, vitamine, flavonoidi, fitosteroidi, saponine e proteine, che sono stati isolati e identificati analiticamente mediante metodi cromatografici. [Kim HK et al., Journal of Pharmaceutical Sciences. 1969, 58, 372-374; Slavik J e Slavikova L, Collection of Czechosiovak Chemical Communications. 1977, 42, 2686-2693; Slavik J et al. Collection of Czechosiovak Chemical Communications. 1965, 30, 3697-3704; Tin-Wa M et al., Journal of Naturai Products. 1972, 35, 87-89 (1972)]. Nel C. majus sono particolarmente abbondanti gli alcaloidi isochinolinici.
Gli alcaloidi isochinolinici sono composti basici naturali caratterizzati dalla presenza nella molecola di un nucleo isochinolinico, eventualmente anche ridotto e idrogenato oppure aperto. Gli alcaloidi isochinolinici comprendono i composti berberina, diidroberberina, tetraidroberberina, canadina, protopina, allocriptopina, diidrocoptisina, coptisina, stiloptina, chelidonina, sanguinarina e cheleritrina.
Il C. majus à ̈ ricco dei seguenti alcaloidi isochinolinici: protopina, coptisina, stilopina, berberina, chelidonina, sanguinarina e cheleritrina [Gu et al. Journal of Separation Science. 2010, 33, 1004-1009].
Estratti noti di Chelidonium majus presentano lo svantaggio di avere un elevato numero di componenti, sia naturali che di natura chimica, che possono irritare la pelle e provocare una reazione di ipersensibilità stimolando il sistema immunitario e provocando alterazioni tessutali che possono causare gravi patologie.
Scopo della presente invenzione à ̈ pertanto fornire particolari estratti di Chelidonium majus, sicuri sotto l’aspetto clinico, e impiegabili per trattare varie affezioni della pelle, quali invecchiamento cutaneo, rughe, ferite, piaghe, ustioni e lesioni cutanee in generale, cicatrici atrofiche, smagliature cutanee, acne, lesioni dermatose ed eczemi che non presentino gli svantaggi sopra rilevati per le composizioni note per la medesima applicazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Lo scopo indicato più sopra à ̈ stato raggiunto attraverso un estratto di Chelidonium majus comprendente stilopina, chelidonina, sanguinarina, cheleritrina, berberina, coptisina, in cui:
- il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 5;
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 1 ; e - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,04.
Infatti à ̈ stato trovato che gli alcaloidi isochinolinici cheleritrina, sanguinarina e chelidonina, hanno una spiccata attività di inibizione della proliferazione delie cellule fibroblasti (si vedano rispettivamente le Fig. 1 b, 1c, 1d) e/o cheratinociti (si vedano rispettivamente le Fig. 2b, 2c, 2d) della pelle.
È stato anche sorprendentemente trovato che gli alcaloidi isochinolinici diidroberberina, canadina e stilopina hanno un'attività di stimolazione della proliferazione delle cellule fibroblasti a basso dosaggio, ed hanno invece un'attività di inibizione della proliferazione a dosaggi più elevati (si vedano rispettivamente le Fig. 1f, 1 g, 1h e la Fig. 1h). Inoltre la berberina ha mostrato un’attività di stimolazione della proliferazione di fibroblasti, di cheratinociti e di cellule endoteliali vascolari a basso dosaggio, ed ha mostrato invece un'attività di inibizione della proliferazione a dosaggi più elevati (Fig. 1e e 2e).
Inoltre à ̈ stato trovato che l’alcaloide isochinolinico coptisina mostra effetti prevalentemente di inibizione della proliferazione delle cellule fibroblasti e in misura minore effetti di stimolazione della proliferazione di dette cellule, quando il composto viene somministrato a bassi dosaggi per un tempo prolungato (Fig. 1i).
Pertanto, à ̈ prevedibile, combinando quanto sorprendentemente trovato e quanto noto dallo stato dell’arte della tecnica, che, mediante l'uso di un estratto o medicamento o cosmetico o dispositivo medico contenente stilopìna, canadina, diidroberberina, diidrocoptisina e berberina a basso dosaggio, si avrà un effetto di stimolazione della proliferazione delle cellule fibroblasti. Invece, mediante l'uso di un estratto o medicamento o cosmetico o dispositivo medico contenente detti alcaloidi isochinolinici a dosaggio più elevato, si avrà inizialmente un’inibizione della proliferazione dì dette cellule seguita da una stimolazione della loro proliferazione, quando il dosaggio dei suddetti alcaloidi diminuisce per il normale effetto deH'assorbimento, in caso di applicazione discontinua ad intervalli di tempo opportuni del medicamento o cosmetico o dispositivo medico.
Si deduce che tale modulazione della proliferazione cellulare avrà un effetto benefico nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione e della riparazione della pelle.
Sotto un altro aspetto, l’invenzione concerne l’uso di alcaloidi isochinolinici scelti dal gruppo consistente in stilopìna, canadina, diidroberberina e tetraidrocoptisina nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle. Sotto un altro aspetto, l’invenzione concerne una composizione cosmetica comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione e un eccipiente cosmeticamente accettabile.
Sotto un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione e un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Sotto un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne un dispositivo medico comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione.
Sotto ancora un altro aspetto, l’invenzione concerne un procedimento per la preparazione di un estratto di Chelidonium majus secondo la presente invenzione, detto procedimento comprendendo le seguenti fasi:
a. mettere in contatto le parti aeree della pianta di Chelidonium majus con un solvente di estrazione,
b. recuperare l’estratto dalla fase di contatto.
Infatti, à ̈ stato anche sorprendentemente trovato che gli alcaloidi isochinolinici sanguinarina, cheleritrina, chelidonina, berberina, stilopina e coptisina, che costituiscono i principali alcaloidi isochinolici contenuti nel Chelidonium majus, si distribuiscono in maniera diversa nei vari organi di detta pianta e che la loro estrazione à ̈ influenzata dalle condizioni di estrazione. Pertanto, modulando le condizioni di estrazione e/o selezionando la parte della pianta sottoposta ad estrazione, si possono ottenere estratti di C. majus che risultano particolarmente ricchi degli alcaloidi isochinolinici desiderati, cioà ̈ quelli che stimolano la proliferazione cellulare, e, allo stesso tempo, particolarmente poveri di quelli indesiderati, cioà ̈ quelli che inibiscono la proliferazione cellulare.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione, per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda alcaloidi isochinolinici scelti dal gruppo consistente in stilopina, canadina, diidroberberina e tetraidrocoptisina per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata di seguito riportata, e dagli esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo, nonché dalle Figure allegate in cui:
- la Figura 1 mostra l’effetto di alcaloidi isochinolinici sulla proliferazione cellulare di fibroblasti dermici umani (HDF). Vengono mostrati i grafici in cui la proliferazione in % viene riportata nell’asse delle ordinate contro le concentrazioni delle sostanze riportate nell’asse delle ascisse e in particolare:
nella Figura 1a viene mostrato l’effetto della Protopina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1b viene mostrato l’effetto della Cheleritrina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1c viene mostrato l’effetto della Sanguinarina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1d viene mostrato l’effetto della Chelidonina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1 e viene mostrato l’effetto della Berberina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1f viene mostrato l’effetto della Diidroberberina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1g viene mostrato l’effetto della Canadina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1h viene mostrato l’effetto della Stilopina ai tempi di 18h e 42h; nella Figura 1i viene mostrato l’effetto della Coptisina ai tempi di 18h e 42h; e nella Figura 11 viene mostrato l’effetto della Diidroberberina, della Canadina e della Stiloptina a 46h di incubazione.
- La Figura 2 mostra l’effetto di alcaloidi isochinolinici sulla proliferazione cellulare di cheratinociti epidermici umani (HEK). Sono state tracciate curve dose/risposta a 6 concentrazioni. I test sono stati eseguiti a 24 ore, seminando 8.000 cellule per pozzetto. Vengono mostrati i grafici in cui la proliferazione in % viene riportata nell’asse delle ordinate contro le concentrazioni delle sostanze riportate nell’asse delle ascisse e in particolare:
nella Figura 2a viene mostrato l'effetto della Protopina dopo 24h di incubazione; nella Figura 2b viene mostrato l'effetto della Cheleritrina dopo 24h di incubazione; nella Figura 2c viene mostrato l’effetto della Sanguinarina dopo 24h di incubazione;
nella Figura 2d viene mostrato l’effetto della Chelidonina dopo 24h di incubazione; e
nella Figura 2e viene mostrato l’effetto della Berberina dopo 24h di incubazione. - La Figura 3 mostra l'effetto di 4 estratti secondo l’invenzione sulla proliferazione di cellule FIDF. In particolare vengono riportate le curve dose/risposta a 6 concentrazioni degli estratti Fi_f_Gli_20°C_21d, Fi_f_Aq_45°C_24h, Fi_s_Aq_45<0>C_24h e Fi_f_HCI_20°C _21d.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione pertanto concerne estratti di Chelidonium majus comprendenti stilopina, chelidonina, sanguinarina, cheleritrina, berberina, coptisina.
Essendo gli estratti rivolti all’impiego in campo cosmetico ed in campo medico farmaceutico, tali estratti devono essere sicuri sotto l’aspetto clinico, e impiegabili per trattare varie affezioni della pelle.
A questo scopo gli estratti hanno una precisa composizione e in particolare à ̈ stato identificato un estratto di Chelidonium majus comprendente stilopina, chelidonina, sanguinarina, cheleritrìna, berberina, coptisina, in cui:
- il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrìna à ̈ maggiore o uguale a 5;
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrìna à ̈ maggiore o uguale a 1 ; e
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,04.
Per gli scopi della presente invenzione:
- con “Chelidonium majus" o “C. majus" o “Celidonia†si intende una pianta erbacea perenne delia zona mediterranea, appartenente al genere Chelidonium ed alla famiglia delle Papaveraceae, caratterizzata da un lattice giallo-arancio che si ossida e scurisce rapidamente a aria, il quale lattice fuoriesce dai rami una volta spezzati. Si intende che l’invenzione comprenda tutte le varietà o sottospecie di detta pianta, quali Chelidonium majus var. majus e Chelidonium majus var. laciniatum.
- con “parti aeree della pianta di “Chelidonium majus†si intendono gli organi della pianta che si sviluppano al di fuori del terreno, in condizioni naturali, quali fiori, bocci, gemme e foglie.
Vantaggiosamente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione à ̈ un estatto in cui:
- il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrìna à ̈ maggiore o uguale a 5;
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrìna à ̈ maggiore o uguale a 5; e
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,04.
Ancora più preferibile à ̈ l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione in cui:
- il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 50;
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 10; e
- il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,05.
Gli estratti Chelidonium majus secondo l’invenzione sono sorprendentemente utili per trattare disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle .
Per pelle si intende un tessuto di rivestimento, non limitato alla cute ma che può comprendere altri tessuti epiteliali e connettivi quale il tessuto gengivale, la mucosa orale e la mucosa nasale.
Con il termine disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle si intendono gli stati di irritazione della pelle come rossore, stati associati all’invecchiamento cutaneo, rughe, ferite, piaghe, ulcere, ustioni e lesioni cutanee in generale, cicatrici atrofiche, smagliature cutanee, acne, lesioni dermatose ed eczemi.
Sotto un altro aspetto, l’Invenzione concerne una composizione cosmetica comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione e un eccipiente cosmeticamente accettabile.
In certe forme di realizzazione, il veicolo cosmeticamente accettabile della composizione dell'invenzione à ̈ un eccipiente, veicolo o diluente idoneo per le formulazioni cosmetiche.
Sotto un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione e un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
In certe forme di realizzazione, il veicolo farmaceuticamente accettabile della composizione dell’invenzione à ̈ un eccipiente, veicolo o diluente idoneo per le formulazioni farmaceutiche.
Le composizioni possono essere formulate per esempio in gel, lozioni, schiume, stick, unguenti, latte o creme.
In certe forme di realizzazione la composizione comprendente l'estratto secondo l’invenzione viene applicata sulla cute in necessità di trattamento.
Sotto un altro aspetto, l’invenzione concerne un dispositivo medico comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione.
Un dispositivo medico può essere per esempio un cerotto, uno stick o una garza medicata.
Sotto ancora un altro aspetto, l'invenzione concerne un procedimento per la preparazione di un estratto di Chelidonium majus secondo la presente invenzione, detto procedimento comprendendo le seguenti fasi:
a. mettere in contatto le parti aeree della pianta di Chelidonium majus con un solvente di estrazione,
b. recuperare l’estratto dalla fase di contatto.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione, per l'uso nelle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
Preferibilmente nella fase a. del procedimento secondo l’invenzione, dette parti aeree della pianta di Chelidonium majus sono scelte dal gruppo consistente in fiori, bocci, gemme e foglie, preferibilmente foglie private delle nervature. Sebbene dette parti aeree della pianta di C. majus possano essere utilizzate fresche nel procedimento di estrazione, à ̈ possibile prima di detto procedimento sottoporle ad un trattamento di stabilizzazione o conservazione quale congelamento, liofilizzazione, essiccazione. Detto trattamento presenta il vantaggio di permettere la conservazione della pianta allo scopo di utilizzarla anche in momenti successivi alla raccolta, senza avere perdita o degradazione dei principi attivi in essa contenuti. Dette parti aeree della pianta di C. majus possono inoltre essere sottoposte ad una frantumazione, per esempio tramite l’esecuzione di un taglio tisana. Detta frantumazione vantaggiosamente aumenta la superficie di contatto con il solvente di estrazione, rendendo il procedimento di estrazione stesso più efficace.
Più preferibilmente il solvente di estrazione di detta fase a. à ̈ scelto dal gruppo consistente in glicol propilenico, acqua .comprese acqua demineralizzata, acqua distillata, acqua deionizzata, acqua minerale, acqua termale, acqua di fonte ed acqua marina, soluzioni acquose acide, comprese soluzioni acquose di HCI e soluzioni acquose di acido citrico e in cui detta fase a. viene eseguita ad una temperatura da 0°C alla temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente da 20°C a 50°C.
Detta fase a. di contatto viene vantaggiosamente eseguita utilizzando quantità di Chelidonium majus da 10 g a 350 g, preferibilmente da 30 g a 200 g per 1000 mi di solvente di estrazione.
Vantaggiosamente l’estrazione di detto procedimento può essere eseguita mediante qualsiasi metodo noto neH'arte, in particolare mediante un’estrazione per macerazione, un’estrazione per infusione, un’estrazione per digestione o un’estrazione per percolazione o combinazioni di tali tecniche e possono essere eseguite in condizioni diverse di temperatura, di pressione e tempi.
Preferibilmente il recupero dell’estratto di detta fase b. può essere eseguito mediante qualsiasi metodo noto nell’arte, in particolare mediante filtrazione, decantazione, torchiatura, pressatura idraulica, centrifugazione o combinazioni di tali tecniche.
Sebbene l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione possa essere utilizzato come tale, à ̈ anche possibile sottoporlo ad una fase di post-trattamento, quale una fase di diluizione, concentrazione, sterilizzazione, ulteriore estrazione, isolamento di uno o più componenti, per esempio stilopina, aggiunta di sostanze di varia natura, per esempio aggiunta di ulteriori principi attivi.
L’estratto di Chelidonium majus secondo l’ivenzione può inoltre essere confezionato in una forma adatta alla distribuzione. Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne l’estratto di Chelidonium majus secondo l’invenzione, per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda alcaloidi isochinolinici scelti dal gruppo consistente in stilopina, canadina, diidroberberina e tetraidrocoptisina per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo.
ESEMPI ESEMPIO 1: PREPARAZIONE E CARATTERIZZAZIONE CHIMICA DEGLI ESTRATTI
Reperimento, raccolta, preparazione delle parti della pianta per l'estrazione
La pianta utilizzata proveniva dalla zona della Garfagnana (Lucca, Italia) o dalla regione della Gallura (Sassari, Italia) o dai Monti Irpini (Roma, Italia) per quanto riguarda le piante spontanee, oppure dalla zona del sottomonte pisano (San Giuliano Terme, Pisa, Italia) per quanto riguarda le piante coltivate. In alternativa, la pianta era in forma di parti aeree secche sminuzzate di provenienza ungherese, distribuita da Aboca spa (Arezzo, Italia).
Nel caso di utilizzo della pianta fresca, sono state raccolte solo le parti aeree della pianta nel periodo da aprile a luglio, tali parti aeree sono state sminuzzate o suddivise nei loro organi quali fiori, bocci, gemme, foglie private delle nervature principali, ecc. e questi sono stati sminuzzati e utilizzati per la preparazione di estratti come tali o congelati o essiccati al sole per 7 giorni o essiccati in stufa a 70°C per 8 ore o a 30°C per 3 giorni.
Estrazione per macerazione
Per la produzione dei macerati, si utilizzano solamente le parti aeree della pianta: fiori, bocci, gemme, foglie private delle nervature principali in forma fresca, congelata, essiccata o trattata in altro modo che può essere suddivisa in porzioni più piccole. Le parti della pianta vengono poste in un contenitore in presenza di una quantità del solvente di estrazione a una temperatura che varia preferibilmente tra 0°C e la temperatura ambiente, in genere 20°C, per un certo tempo variabile, in genere da 7 giorni a 28 giorni. Dopo tale periodo di tempo, l’estratto viene recuperato mediante decantazione del solvente, spremitura della sostanza naturale e filtrazione dell’estratto allo scopo di rimuovere l'eventuale materiale particolato.
Estrazione per infusione
Per la produzione degli infusi, si utilizzano solamente le parti aeree della pianta: fiori, bocci, gemme, foglie private delle nervature principali in forma fresca, congelata, essiccata o trattata in altro modo che può essere suddivisa in porzioni più piccole, viene posta in un contenitore e su di essa viene versato il solvente di estrazione all’ebollizione, quindi si lascia il tutto per un certo periodo di tempo, variabile in generale da 1 minuto a 1 ora. Dopo tale periodo di tempo, l’estratto viene recuperato mediante decantazione del solvente, spremitura della sostanza naturale, e filtrazione dell’estratto allo scopo di rimuovere l’eventuale materiale particolato.
Estrazione per digestione
Per la produzione dei digeriti, si utilizzano solamente le parti aeree della pianta: fiori, bocci, gemme, foglie private delle nervature principali in forma fresca, congelata, essiccata o trattata in altro modo che può essere suddivisa in porzioni più piccole, viene posta in un contenitore in presenza di una quantità del solvente di estrazione a una temperatura che varia tra temperatura ambiente, in genere 20°C, ed il punto di ebollizione del solvente per un certo tempo variabile, in generale, da 7 giorni a 28 giorni. Dopo tale periodo di tempo, l’estratto viene recuperato mediante decantazione del solvente, spremitura della sostanza naturale, e filtrazione dell'estratto allo scopo di rimuovere l’eventuale materiale particolato.
Estrazione per percolazione
Per la produzione dei percolati, si utilizzano solamente le parti aeree della pianta: fiori, bocci, gemme, foglie private delle nervature principali in forma fresca, congelata, essiccata o trattata in altro modo che può essere suddivisa in porzioni più piccole, viene posta in un percolatore in presenza di una quantità del solvente di estrazione a una temperatura che varia tra il punto di ebollizione del solvente e il punto di congelamento. Quindi la sostanza naturale nel percolatore viene attraversata dal solvente di estrazione. Si possono avere uno o più cicli in cui il solvente di estrazione attraversa la sostanza naturale per un certo periodo di tempo variabile, in generale, da 1 minuto a 24 ore. Dopo tale periodo di tempo, l’estratto viene recuperato mediante decantazione del solvente, spremitura della sostanza naturale, e filtrazione dell’estratto allo scopo di rimuovere l’eventuale materiale particolato.
Analisi HPLC per la valutazione della concentrazione di alcaloidi isochinolinici in estratti di C. maius
L’analisi del titolo à ̈ stata eseguita mediante HPLC secondo un adattamento di quanto descritto in: Sarkozi A et al. Chromatographia. 2006, 63, S81-S86. Tale adattamento ha permesso l’identificazione anche dell’alcaloide stilopina.
In dettaglio, le analisi sono state eseguite su uno strumento HPLC Perkin-Elmer Flexar composto da una pompa binaria, un degassatore a tre canali, un rilevatore UV/VIS. Per l’acquisizione e l’elaborazione dei dati à ̈ stato utilizzato il programma TotalChrome.
La separazione à ̈ stata condotta su una colonna Phenomenex Luna 5Î1⁄4Ι C18 a fase inversa (250mm x 4.6mm I.D.). La lunghezza d’onda utilizzata à ̈ stata di 280 nm. Il volume di iniezione à ̈ stato di 20 pi (misura del loop). Una miscela isocratica di acetonitrile-metanolo-formiato d’ammonio 30 mM (pH 2,8) 150:180:670 (v/v/v) à ̈ stata usata come eluente. Il flusso à ̈ stato di 0,8 ml/min. L’identificazione dei componenti à ̈ avvenuta tramite l’aggiunta di appositi campioni di standard in misura di 5 Î1⁄4Ι in 35 Î1⁄4Ι di campione.
Gli estratti di C. majus sono caratterizzati dalle concentrazioni dei principali alcaloidi riportate in Tabella 1.
Nelle Tabelle, viene riportata una sigla che definisce il nome di un estratto. Ogni sigla à ̈ costituita da particelle separate dal simbolo _ in cui ogni particella definisce una caratteristica del modo in cui à ̈ stato preparato l’estratto, per l’esattezza PA= parti aeree, Fi= fiori, Bo=bocci florali, Fo-ner=foglie private delle nervature, f=fresca o congelata, s=essiccata, GIi=glicol propilenico; Aq=acqua, pH2=soluzione acquosa di acido citrico a pH 2, HCI= soluzione acquosa di HCI al 5%, “numero†°C=temperatura di estrazione, “numero†h=ore di estrazione e “numero†d=giorni di estrazione.
Tabella 1. Estratti degli Esempi e loro metodo di preparazione
Estratto Parte della Provenienza Pianta fresca o Sovente di Rapporto Te pianta della pianta essiccata, o estrazione pianta/solvente di congelata % p/v Parti aeree Monti Ernici Fresca Glicol propilenico 20 Te fiori Garfagnana Fresca HCI al 5 % 16 Te fiori Garfagnana Fresca HCI al 5 % 17 Te fiori Monti Ernici Fresca Glicol propilenico 20 Te fiori Gallura Congelata Acqua 20 45° fiori Sottomonte Essiccata 30°C Acqua minerale 20 45° pisano per 3 giorni Uliveto, pH 5,8
7 foglie private Sottomonte Fresca Acqua minerale 20 45° delle nervature pisano Uliveto, pH 5,8
principali
8 bocci florali Sottomonte Fresca Acqua minerale 20 45° pisano Uliveto, pH 5,8
9 fiori Garfagnana Essiccata al Acido citrico pH 2 1 50° sole per 7 giorni
10 fiori Garfagnana Congelata Acido citrico pH 2 3 50° _a Tabella 2 sotto riporta la composizione degli estratti ottenuti sopra, determinata mediante HPLC. Tabella 2. Estratti e quantità, espressa in ppm degli alcaloidi misurata mediante HPLC
Estratto Protopina Chelidonina Coptisina Stilopina Sanguinaria PA_f_Gli_20°C_28d 7,49 2,96 239,24 112,60 <0,00 Fi_s_pH2_50°C_24h 0,05 0,03 31,93 11,65 <0,00 Fi_f_Aq_45 ° C_24 h 22,06 0,37 100,93 3,62 <0,00 Fi_s_Aq_45°C_24h 72,09 4,42 771,85 146,10 0,07 Fi_f_ Gli_20°C_21d 18,66 1 ,98 342,64 136,97 <0,00 Fi_f_ Gli_20°C_7d 22,06 1 ,60 341,00 131 ,97 <0,00 Bo_f_Aq_45°C_24h 18,98 0,00 50,26 4,49 <0,00 Fi_f_pH2_50°C_72h 6,06 0,00 27,16 9,11 0,03
Fo-ner_f_Aq_45°C_24h 15,78 6,47 131,20 82,87 <0,00 Fi f HCI 20°C 21d 35,76 0,63 22,37 46,17 0,54 ESEMPIO 2: SAGGI BIOLOGICI
Saggio di valutazione dell'effetto dì sostanze sull'attività proliferativa di cellule HDF. HEK e HUVEC
Le sostanze in esame sono state valutate in un intervallo di concentrazione da 10<-4>M a 10<-9>M nel caso di singoli alcaloidi e nell'intervallo di concentrazioni dall’1%v/v allo 0,0001 %v/v nel caso di estratti.
I fibroblasti dermici umani (HDF, Human Dermal Fibroblasts, ECACC) sono stati fatti crescere nel terreno di coltura Complete Fibroblast Growth Medium (ECACC) secondo le istruzioni del fornitore e sono stati utilizzati per il saggio al III passaggio di T75.
I cheratinociti umani (HEK, Human Epidermide Keratinocyte, ECACC) sono stati fatti crescere nel terreno di coltura Complete Keratinocyte Growth Medium (ECACC) secondo le istruzioni del fornitore e sono stati utilizzati per il saggio tra il I ed il VI passaggio.
Le cellule HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, ECACC) sono state fatte crescere nel terreno di coltura Complete Endothelial Celi Growth Medium (ECACC) secondo le istruzioni del fornitore e sono state utilizzate per il saggio tra il I ed il VI passaggio.
II saggio à ̈ stato eseguito utilizzando il kit Celi Proliferation Reagent WST-1 di Roche Diagnostic. Il saggio à ̈ stato eseguito secondo le istruzioni del fornitore. In modo più dettagliato, le cellule sono state seminate in una piastra a 96 pozzetti per lettura in assorbanza ad una densità da 2.000 a 8.000 cellule per pozzetto in un volume di 100 pi per pozzetto senza alcun prodotto (controllo) o con la sostanza in esame a una data concentrazione nell’intervallo sopra definito. Le prove sono state eseguite in quadruplicato, inoltre à ̈ stato associato un bianco caratterizzato dal mezzo senza (controllo) e con il prodotto da testare alla concentrazione definita sopra in singolo.
L’incubazione delle cellule à ̈ stata fatta per un tempo variabile da 18 a 48 ore. Quindi à ̈ stato aggiunto il reattivo (10 Î1⁄4Ι per pozzetto), l’incubazione à ̈ proseguita per altre 2 ore o 4 ore e alla fine di tale periodo à ̈ stata eseguita una lettura in assorbanza per 1 s alla lunghezza d’onda di 450 nm in un lettore di micropiastre Victor 2 Wallac di Perkin Elmer.
I risultati vengono dati nei grafici a seguire in cui la proliferazione cellulare espressa come proliferazione percentuale (Proliferazione %) viene definita come: Proliferazione % = ((assorbenza delle cellule trattate - assorbenza del bianco) / (assorbenza del controllo - assorbenza del bianco)) x 100.
I risultati del saggio di valutazione dell'effetto di sostanze sull'attività proliferativa di cellule HDF vengono riportati nelle Figure 1a - 11, in cui sono state tracciate curve dose/risposta a 6 concentrazioni per tutti i composti analizzati. I test sono stati eseguiti a 18 ore, seminando 8.000 cellule per pozzetto, ed a 42 ore, seminando 2.000 cellule per pozzetto. Inoltre, per analizzare meglio le curve dose/risposta per diidroberberina, canadina e stilopina sono state fatte curve a concentrazioni seminando 2.000 cellule per pozzetto ed incubando per 46 ore.
I risultati del saggio di valutazione dell'effetto di sostanze sull'attività proliferativa di cellule HEK vengono riportati nelle Figure 2a - 2e. Sono state tracciate curve dose/risposta a 6 concentrazioni. I test sono stati eseguiti a 24 ore, seminando 8.000 cellule per pozzetto.
Saggio di valutazione dell'effetto di estratti di Chelidonium maius sull'attività di migrazione di cellule HDF e HUVEC
Questo saggio à ̈ stato eseguito per valutare gli effetti sulla migrazione di fibroblasti o di cellule HUVEC degli estratti di Chelidonium majus, ad una concentrazione dello 0,02% v/v.
La coltura cellulare à ̈ stata eseguita come descritto per il saggio di valutazione dell'effetto di sostanze sulla proliferazione di fibroblasti o di cellule HUVEC.
Una volta a confluenza, à ̈ stata eseguita una ferita artificiale a croce sul monostrato di cellule con un puntale sterile in plastica, su ogni campione. Il terreno di coltura delle cellule à ̈ stato rimosso e sostituito con il terreno contenente la sostanza da testare, tranne nei controlli negativi.
Subito dopo l'esecuzione della ferita (t = 0 h) ed a tempi diversi (t = 24 e 48 h) sono state eseguite osservazioni in microscopia a contrasto di fase dei campioni trattati e dei controlli con un microscopio invertito a contrasto di fase (INV-2 Orma) ad ingrandimento tra 200X e 400X ed i risultati vengono riportati come area della zona di osservazione contigua alla ferita, in cui si osserva presenza di cellule. Un aumento di tale area al passare del tempo corrisponde ad una diminuzione delle dimensioni della ferita, indice che le cellule sono migrate verso l’area interna al taglio. La misurazione di tale area à ̈ stata eseguita con l’utilizzo del programma CelIProfiler [Carpenter AE et al. Genome Biology, 2006, 7, R100],
I risultati del saggio di valutazione dell'effetto degli estratti Fi_f_Gli20°C_21d, Fi_f_Aq_45 °C_24h , Fi_s_Aq_45°C_24h e Fi_f_HCI_20°C_21d sull'attività proliferativa di cellule HDF vengono riportati in Figura 3. Sono state tracciate curve dose/risposta a 6 concentrazioni. I test sono stati eseguiti a 24 ore, seminando 8.000 cellule per pozzetto.
La Tabella 3 mostra l’effetto di estratti di C. majus allo 0,02%v/v sulla proliferazione cellulare di HDF, HUVEC e HEK.
Tabella 3
Media % di risposta Media % di risposta Media % di risposta
di proliferazione di proliferazione di proliferazione esempio
± SD su HUVEC ± SD su HDF ± SD su HEK PA_f_Gli_20°C_28d 105 ± 17 127 ± 16 130 ± 18 Fi_f_HCI_20°C_21 d 142 ± 10 122 ± 9 161 ± 1 Fi f HCI 20°C 7d 143 ± 16 122 ± 4 136 ± 10
La Tabella 4 mostra l’effetto degli estratti di Chelidonium majus sulla migrazione di cellule HDF e HUVEC
Tabella 4
Area cellulare Area cellulare Area cellulare Area cellulare ID percentuale di percentuale di percentuale di percentuale di esempio HUVEC ± SD HUVEC ± SD HDF ± SD HDF ± SD a 24 ore a 48 ore a 24 ore a 48 ore Controllo 22 ± 7 30 ± 5 32 ± 1 48 ± 4 Fi f HCI 20°C 7d 37 ± 4 39 ± 4 38 ± 3 64 ± 0
Dalla descrizione dettagliata e dagli Esempi sopra riportati, risultano evidenti i vantaggi conseguiti dagli estratti di Chelidonium majus e della presente invenzione. In particolare, tali estratti si sono mostrate sorprendentemente e vantaggiosamente adatte all’uso in campo cosmetico e in campo farmaceutico e in particolare per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Estratto di Chelidonium majus comprendente stilopina, chelidonina, sanguinaria, cheleritrina, berberina, coptisina, in cui: - il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 5; - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 1 ; e - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,04.
  2. 2. Estratto di Chelidonium majus secondo la rivendicazione 1 in cui: - il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 5; - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 5; e - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,04.
  3. 3. Estratto di Chelidonium majus secondo la rivendicazione 1 in cui: - il rapporto tra la quantità in peso di stilopina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 50; - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla somma delle quantità in peso di chelidonina, sanguinarina e cheleritrina à ̈ maggiore o uguale a 10; e - il rapporto tra la quantità in peso di berberina rispetto alla quantità in peso di coptisina à ̈ maggiore o uguale a 0,05.
  4. 4. Composizione cosmetica comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 e un eccipiente cosmeticamente accettabile.
  5. 5. Composizione farmaceutica comprendente l’estratto di Chelidonium majus secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 e un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  6. 6. Procedimento per la preparazione di un estratto di Chelidonium majus secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, detto procedimento comprendendo le seguenti fasi: a. mettere in contatto le parti aeree della pianta di Chelidonium majus con un solvente di estrazione, b. recuperare l’estratto dalla fase di contatto.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui dette parti aeree della pianta di Chelidonium majus della fase a. sono scelte dal gruppo consistente in fiori, bocci, gemme e foglie, preferibilmente foglie private delle nervature.
  8. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 o 7, in cui il solvente di estrazione di detta fase a. Ã ̈ scelto dal gruppo consistente in glicol propilenico, acqua, comprese acqua demineralizzata, acqua distillata, acqua deionizzata, acqua minerale, acqua termale, acqua di fonte ed acqua marina, soluzioni acquose acide, comprese soluzioni acquose di HCI e soluzioni acquose di acido citricoe in cui detta fase a. viene eseguita ad una temperatura da 0°C alla temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente da 20°C a 50°C.
  9. 9. Estratto di Chelidonium majus secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
  10. 10. Alcaloidi isochinolinici scelti dal gruppo consistente in stilopina, canadina, diidroberberina e tetraidrocoptisina per l’uso nel trattamento delle disfunzioni della rigenerazione o della riparazione della pelle.
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