ITMI20110543A1 - Processo per la produzione di deferasirox - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
"PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI DEFERASIROXâ€
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un processo per la produzione industriale di Deferasirox.
Stato della Tecnica
Deferasirox à ̈ il composto avente nome IUPAC acido 4-[3,5-Bis-(2-idrossifenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]-benzoico, e la seguente formula di struttura:
OH HO
(l)
Deferasirox à ̈ impiegato nel trattamento del sovraccarico di ferro ("chronic iron overload†), una condizione patologica che può avere cause metaboliche ma più frequentemente à ̈ conseguente a trasfusioni continuative che si rendono necessarie per la cura di varie forma di anemia, come le talassemie. Il sovraccarico di ferro può incidere negativamente sul funzionamento di organi come cuore e fegato, portando nei casi più gravi alla morte del paziente.
Per il trattamento del sovraccarico di ferro si impiegano sequestranti dell’elemento, molecole chelanti che sono in grado di legarlo irreversibilmente dando luogo a specie che possono essere eliminate con le feci.
La famiglia di composti a cui appartiene Deferasirox, e metodi per la loro preparazione, sono stati descritti per la prima volta nella domanda di brevetto internazionale WO 97/49395 A1 a nome NOVARTIS AG, che vende con il nome Exjade<®>una formulazione contenente il principio.
La preparazione del composto Deferasirox à ̈ descritta in questo documento con una via di sintesi in due fasi. Nella prima fase (es. 1.a di WO 97/49395 A1) vengono fatti reagire cloruro di saliciloile e salicilammide, ottenendo il composto 2-(2ldrossifenil)-benzo-4H-[e][1 ,3]ossazin-4-one:
o
/'<Î Î >2
OH OH
Nella seconda fase (es. 5 di WO 97/49395 A1) il composto (II) viene fatto reagire con l'acido 4-idrazinobenzoico, ottenendo il composto desiderato:
H v //
OH HO
Questa via di sintesi porta ad un prodotto grezzo che contiene quantità residue di acido 4-idrazinobenzoico comprese all’incirca tra 50 e 100 ppm. Poiché questa impurezza à ̈ potenzialmente genotossica e cancerogena, à ̈ necessaria una fase di purificazione successiva alla produzione del composto.
Le domande di brevetto internazionale WO 2008/065123 A2, WO 2008/094617 A2 e WO 2010/023685 A2 descrivono la preparazione di particolari forme cristalline (polimorfi) di Deferasirox.
La domanda di brevetto internazionale WO 2009/147529 A1 descrive due processi di purificazione di Deferasirox.
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un processo di sintesi di Deferasirox migliorato, che produca il composto desiderato con le minime quantità possibili di impurezze, con particolare riguardo all’acido 4-idrazinobenzoico.
Questo ed altri scopi vengono ottenuti con la presente invenzione, che à ̈ relativa ad un processo per la produzione di Deferasirox che consiste nei seguenti passaggi:
a) reazione tra acido salicilico e cloruro di tionile a formare cloruro di saliciloile: OH SOCI., OH
b) reazione tra cloruro di saliciloile e salicilamide a formare il composto (II), 2-(2-ldrossifenil)-4H-benzo[e][1,3]ossazin-4-one:
O
(II)
c) reazione tra il composto (II) così formato e acido 4-idrazinobenzoico a formare Deferasirox, (I):
H v //
OH HO
(l)
caratterizzato dal fatto che:
- la reazione del passaggio a) viene condotta impiegando come solvente iniziale metilene cloruro e distillando la miscela a fine reazione fino ad ottenere un residuo oleoso al quale si aggiunge toluene;
- la reazione del passaggio b) viene condotta inizialmente in toluene, operando in modo da eliminare completamente l’acqua che si forma, aggiungendo successivamente metanolo e distillando fino a residuo denso, e infine aggiungendo etanolo, scaldando a ricadere e centrifugando la miscela di reazione per separare il composto (II);
- la reazione del passaggio c) viene condotta in etanolo a ricadere, aggiungendo poi Î ,Î -dimetilformammide e facendo solubilizzare a ricadere, filtrando la soluzione e aggiungendo alla stessa acido fosforico e acqua distillata e facendo reagire a ricadere.
Il prodotto ottenuto nel processo sopra descritto ha già una purezza adatta per l'impiego nel settore farmaceutico, ma può essere ulteriormente purificato con un trattamento di cristallizzazione da una miscela acqua-etanolo, come dettagliato in seguito.
Il primo passaggio del processo dell’invenzione, a), consiste nella reazione tra acido salicilico e cloruro di tionile, con formazione di cloruro di saliciloile. Per questa reazione si impiega un rapporto equimolare tra acido salicilico e cloruro di tionile, o preferibilmente un lieve eccesso di quest’ultimo. La reazione viene condotta in presenza di piridina, avente la funzione di accelerare la reazione, presente in quantità molari variabili tra circa 1/50 e 1/70 rispetto all’acido salicilico; e in cloruro di metilene come solvente, formando una soluzione iniziale di concentrazione compresa tra circa 1 e 5 moli/litro di acido salicilico. La temperatura di reazione à ̈ compresa tra temperatura ambiente e circa 50 °C, preferibilmente circa 40 °C. La miscela viene lasciata reagire per tempi compresi tra circa 30 minuti e 3 ore, dopo di che si distilla fino ad ottenere un residuo oleoso. Il residuo viene ripreso per aggiunta di toluene, in quantità comprese tra circa 40 e 100 cc (preferibilmente tra 50 e 70) per mole iniziale di acido salicilico.
Nel secondo passaggio del processo dell'invenzione, b), la soluzione di cloruro di saliciloile così ottenuta viene versata lentamente in un secondo recipiente, contenente una soluzione di salicilammide in toluene avente concentrazione compresa tra circa 2 e 6 moli/litro; il recipiente à ̈ mantenuto ad una temperatura compresa tra circa 100 e 120 °C. Il rapporto tra le moli di salicilammide presenti nel secondo recipiente e le moli iniziali di acido salicilico à ̈ compreso tra circa 1 :1 e 0,5:1 , e preferibilmente tra circa 0,6:1 e 0,9:1. Alla fine dell’aggiunta della soluzione di cloruro di saliciloile a quella di salicilammide, si lascia reagire a ricadere (a circa 115 °C) per almeno 15 ore e preferibilmente per 20 ore, separando ed eliminando continuamente l’acqua per condensazione. La miscela ottenuta viene poi raffreddata a circa 65-70 °C, si aggiunge un volume di metanolo compreso tra circa 1/5 e metà del volume complessivo di toluene, e si distilla fino a residuo denso. A questo residuo si aggiunge poi etanolo, preferibilmente denaturato (per esempio con cicloesanometanolo) in volume compreso tra circa 2 e 10 volte il volume del metanolo impiegato in precedenza; la miscela così ottenuta viene riscaldata a ricadere per un tempo compreso tra 10 minuti ed un’ora, dopo di che si centrifuga (preferibilmente lasciando prima raffreddare fino a temperatura ambiente) e si lava con etanolo (preferibilmente denaturato con cicloesano-metanolo).
Il composto (II) così ottenuto risulta avere una purezza HPLC superiore al 99,0%, e non necessita di ulteriore purificazione (come descritto per esempio in WO 2010/023685 A2) né essiccamento (come descritto in WO 97/49395 A1), e viene usato umido direttamente nel passaggio successivo del processo dell'invenzione.
Il terzo passaggio del processo dell’Invenzione, c), consiste nella reazione tra il composto (II) e acido 4-idrazinobenzoico a formare Deferasirox.
Il composto (II) umido, ottenuto nel passaggio b), viene fatto reagire con acido 4-idrazìnobenzoico in un rapporto molare compreso tra 0,8:1 e 1:0,8, e preferibilmente essenzialmente equimolare, in un solvente costituito da alcol etilico contenente circa il 3% in volume di toluene (in quantità comprese indicativamente tra 1 e 3 litri di solvente per mole di composto (II)). La massa viene scaldata a ricadere per almeno 2 ore, dopo di che si aggiunge Π,Π-dimetilformammide (DMF), in quantità molare pari a circa 5 volte le moli del composto (II), e si lascia ulteriormente a ricadere sotto agitazione fino a completa solubilizzazione della massa. Alla soluzione così ottenuta viene poi aggiunto carbone decolorante (di qualità farmaceutica) e si mantiene la soluzione sotto riscaldamento a ricadere per un tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore, dopo di che si filtra.
La soluzione limpida ottenuta viene addizionata di acqua distillata e acido fosforico, rispettivamente in quantità comprese tra circa 0,5 e 1 litro (acqua) e tra circa 0,15 e 0,30 moli (acido fosforico) per mole di composto (II) iniziale; la miscela viene lasciata reagire a ricadere (circa 80 °C) per un tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore, quindi si raffredda ad una temperatura di circa 30-35 °C, si lascia il sistema a questa temperatura per almeno 30 minuti, e si centrifuga. Il prodotto solido ottenuto per centrifugazione viene poi lavato, per esempio con una miscela acqua/etanolo in rapporto 3:1 in volume (in cui con etanolo si intende la miscela etanolo/toluene al 3% in volume di quest’ultimo componente indicata sopra).
Il prodotto ottenuto, essiccato, risulta essere Deferasirox avente la stessa forma cristallina del prodotto ottenuto secondo il procedimento descritto in WO 97/49395 A1; questo prodotto, inoltre, ha purezza HPLC superiore a 99,8%. La resa complessiva del processo dell’invenzione, calcolata sull’acido salicilico di partenza, risulta di almeno il 35%.
Un risultato estremamente importante raggiunto con il processo dell’invenzione à ̈ che il prodotto direttamente ottenuto dal processo di sintesi (Deferasirox "grezzo†) ha qualità già idonea per applicazioni farmaceutiche, avendo un contenuto dell’impurezza acido 4-idrazinobenzoico inferiore a 0,5 ppm, a differenza del prodotto ottenuto secondo WO 97/49395 A1 , che contiene questa impurezza in quantità non inferiori a 50 ppm. Il processo dell’invenzione consente quindi una riduzione diretta (senza cioà ̈ bisogno di ulteriori purificazioni) dell’impurezza rilevante superiore a 100 volte rispetto al primo documento che ha descritto la sintesi del composto.
Il Deferasirox “grezzo†ottenuto come sopra descritto può essere ulteriormente purificato con un procedimento adatto alla particolare composizione di questo grezzo.
Questo procedimento consiste nel sospendere detto prodotto grezzo con una soluzione di ammoniaca in una miscela acqua/etanolo/toluene (formata aggiungendo ad acqua una miscela etanolo/toluene al 3% in volume di quest’ultimo componente) di concentrazione compresa tra circa 0,2 e 1 M, preferibilmente di circa 0,4 M; scaldare la massa così ottenuta a ricadere (circa 78 °C); aggiungere carbone decolorante, mantenendo il sistema sotto riscaldamento a ricadere per almeno ulteriori 30 minuti; raffreddare a 60-65 °C e filtrare; riscaldare la soluzione filtrata a ricadere e aggiungere acido acetico (per esempio, sotto forma di soluzione all’80% in peso), in un rapporto molare acido acetico/Deferasirox compreso tra 1 :1 e 4:1 , e preferibilmente di circa 2:1 ; lasciare sotto riscaldamento a ricadere per almeno 30 minuti, quindi raffreddare a T ambiente, centrifugare e lavare il solido con una miscela composta da circa 3 parti in volume di acqua per una parte di miscela etanolo/toluene come sopra definita; e infine essiccare (operazione che può essere condotta in stufa ad una T di circa 85-95 °C). Come risultato del procedimento si ottiene Deferasirox di purezza HPLC superiore a 99,98%, con una resa di circa l’83%; il prodotto finale à ̈ nella stessa forma cristallina del grezzo.
Nel passaggio c) del processo dell’invenzione di sintesi di Deferasirox, così come nell’ulteriore procedimento opzionale di purificazione, à ̈ anche possibile impiegare etanolo puro al posto della miscela etanolo/toluene contenente fino al 3% in volume di quest’ultimo componente; l’impiego di detta miscela à ̈ però preferito secondo la presente invenzione, poiché gli inventori hanno verificato che con questa si ottengono ottimi risultati e la sua commercializzazione non à ̈ sottoposta alle restrizioni e ai controlli imposti da normative fiscali (UTIF) che si hanno invece per l'etanolo puro.
L’invenzione verrà illustrata dai seguenti esempi.
ESEMPIO 1
Preparazione di cloruro di saliciloile.
Si caricano in un reattore 10 kg di acido salicilico, 100 g di piridina e 30 kg di cloruro di metilene, e si porta la miscela a 40 °C. Vengono poi aggiunti 9 kg di cloruro di tionile, e si mantiene la massa di reazione a 40 °C per un’ora. La massa risultante viene poi distillata fino ad ottenere un residuo oleoso, a cui si aggiungono 4 kg di toluene. Si ottiene una soluzione di cloruro di saliciloile, controllando la fine reazione con TLC (conversione a cloruro di saliciloile superiore al 98%).
ESEMPIO 2
Preparazione di 2-(2-ldrossifenil)-4H-benzo[e][1,3]ossazin-4-one, composto (II). La soluzione come ottenuta nell’esempio 1 viene versata in un secondo reattore, mantenuto a 110 °C e contenente 7 kg di salicilammide e 11 kg di toluene. La massa risultante viene lasciata reagire a ricadere, a circa 115 °C, per 20 ore, rimuovendo in continuazione l’acqua che si libera dalla reazione. La soluzione viene poi raffreddata a 65 °C e si aggiungono 5 kg di metanolo. Si distilla fino ad ottenere un residuo denso, al quale vengono poi aggiunti 25 kg di etanolo denaturato (con cicloesano-metanolo); si scalda a ricadere per 30 minuti, poi si raffredda a T ambiente e si centrifuga, infine si lava con 7 kg di etanolo denaturato.
Si ottengono circa 8 kg di composto (II) corrispettivo secco, determinati con una prova di perdita di peso su una parte del prodotto, per una resa pari a circa il 66% in questo passaggio. Il prodotto viene analizzato in HPLC, determinando una purezza superiore al 99,0%.
ESEMPIO 3
Preparazione di Deferasirox grezzo.
Il prodotto umido come ottenuto alla fine dell'esempio 2 viene caricato in un reattore, insieme a 4,88 kg di acido 4-idrazinobenzoico e 48 kg di una miscela etanolo/toluene al 3% in peso in quest’ultimo componente. La massa viene riscaldata a ricadere (circa 77 °C) per 2 ore. Alla massa mantenuta in riscaldamento a ricadere vengono poi aggiunti 12 kg di DMF, e si continua il riscaldamento a ricadere (ad una T di circa 80 °C) fino ad osservare la completa dissoluzione dei componenti presenti nella miscela. Vengono quindi aggiunti 400 g di carbone decolorante di qualità farmaceutica. La sospensione viene riscaldata a ricadere (circa 80 °C) sotto agitazione per 30 minuti, quindi viene raffreddata a 60 °C e filtrata. La soluzione filtrata viene caricata in un reattore, scaldata a ricadere, e vengono aggiunti 800 g di acido fosforico all’85 in peso e 24 kg di acqua distillata. Si forma un precipitato, che viene riscaldato a ricadere (circa 80 °C) sotto agitazione continua per 30 minuti, dopo di che la miscela viene raffreddata a 30 °C, centrifugata, e il solido lavato con una miscela costituita da 24 kg di acqua distillata e 8 kg di etanolo/toluene al 3%.
Si ottengono 9,6 kg di Deferasirox grezzo, corrispettivo secco, determinati con una prova di perdita di peso su una parte del prodotto, per una resa pari a circa il 77% in questo passaggio. Il prodotto viene analizzato in HPLC, determinando una purezza superiore al 99,8%. Con un’analisi HPLC si determina che il contenuto di acido 4-idrazinobenzoico del prodotto à ̈ inferiore a 0,5 ppm (che rappresentano il limite di lettura, o LOD dall’inglese "Limit Of Detection†, del metodo analitico).
ESEMPIO 4
Purificazione di Deferasirox grezzo.
Il prodotto grezzo ottenuto nell’esempio 3 viene ulteriormente purificato, caricandolo in un reattore insieme a 38,4 kg di miscela etanolo/toluene al 3% in peso in toluene, 13 kg di acqua distillata e 1 ,44 kg di una soluzione al 30% in peso di ammoniaca in acqua. La miscela viene riscaldata a ricadere (circa 78 °C) fino ad ottenere una completa dissoluzione del solido. Si aggiungono 380 g di carbone decolorante Picapure SP Pharma sospeso in acqua e si mantiene la sospensione sotto agitazione a ricadere per 30 minuti; la sospensione viene poi raffraddata a 60 °C e filtrata. La soluzione filtrata viene caricata in un reattore, scaldata a ricadere, e vengono aggiunti 3,94 kg di acido acetico all’80% in peso. Si verifica la precipitazione di un solido. La massa precipitata viene agitata a ricadere (a circa 80 °C) per 30 minuti, quindi viene raffreddata a T ambiente, centrifugata separando il solido e infine lavata con una miscela formata da 19,2 kg di acqua distillata e 4,8 kg di etanolo/toluene come descritto in precedenza. Il solido ottenuto viene essiccato per una notte a 90 °C, ottenendo 8 kg di un prodotto cristallino, che le analisi confermano essere Deferasirox cristallino di purezza HPLC superiore a 99,98%. La resa di purificazione à ̈ pari a circa 83% rispetto al Deferasirox grezzo.
Claims (8)
- Rivendicazioni 1. Processo per la produzione di Deferasirox che consiste nei seguenti passaggi: a) reazione tra acido salicilico e cloruro di tionile a formare cloruro di saliciloile: SOCI. b) reazione tra cloruro di saliciloile e salicilammide a formare il composto (II), 2-(2-ldrossifenil)-4H-benzo[e][1 ,3]ossazin-4-one: c) reazione tra il composto (II) così formato e acido 4-idrazinobenzoico a formare Deferasirox, (I): OH HO caratterizzato dal fatto che: la reazione del passaggio a) viene condotta impiegando come solvente iniziale metilene cloruro e distillando la miscela a fine reazione fino ad ottenere un residuo oleoso al quale si aggiunge toluene; la reazione del passaggio b) viene condotta inizialmente in toluene, operando in modo da eliminare completamente l’acqua che si forma, aggiungendo successivamente metanolo e distillando fino a residuo denso, e infine aggiungendo etanolo, scaldando a ricadere e centrifugando la miscela di reazione per separare il composto (II); la reazione del passaggio c) viene condotta in etanolo a ricadere, aggiungendo poi Π,Π-dimetilformammide e facendo solubilizzare a ricadere, filtrando la soluzione e aggiungendo alla stessa acido fosforico e acqua distillata e facendo reagire a ricadere.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 , comprendente inoltre una fase finale di purificazione del Deferasirox, che consiste in: sospendere il Deferasirox grezzo in una soluzione di ammoniaca in una miscela acqua/etanolo; scaldare la massa così ottenuta a ricadere (circa 78 °C); aggiungere carbone decolorante, scaldando a ricadere per almeno 30 minuti; raffreddare ad una temperatura compresa tra circa 60 e 65 °C e filtrare; riscaldare a ricadere la soluzione filtrata e aggiungere acido acetico; lasciare reagire per almeno 30 minuti, quindi raffreddare a T ambiente, centrifugare e lavare il solido con una miscela acqua/etanolo; e essiccare.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio c) viene condotta in una miscela etanolo/toluene al 3% in volume di quest’ultimo componente.
- 4. Processo secondo una delle rivendicazioni 2 o 3, in cui in detta fase finale di purificazione del Deferasirox al posto di detta miscela acqua/etanolo si impiega una miscela acqua/etanolo/toluene, in cui formata aggiungendo ad acqua una miscela etanolo/toluene al 3% in volume di toluene.
- 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione di detto passaggio a) viene condotta con un rapporto tra acido salicilico e cloruro di tionile equimolare o in lieve eccesso di cloruro di tionile; in presenza di piridina in quantità molari variabili tra circa 1/50 e 1/70 rispetto all’acido salicilico; con una concentrazione iniziale di acido salicilico compresa tra circa 1 e 5 moli/litro; e ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e circa 50 °C.
- 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione di detto passaggio b) viene condotta versando lentamente la soluzione di cloruro di saliciloile ottenuta nel passaggio a) in un recipiente contenente una soluzione di salicilammide in toluene avente concentrazione compresa tra circa 2 e 6 moli/litro, mantenendo il recipiente ad una temperatura compresa tra circa 100 e 120 °C, e con un rapporto tra le moli di salicilammide e le moli iniziali di acido salicilico compreso tra circa 1:1 e 0,5:1; raffreddando poi la miscela ottenuta a circa 65-70 °C, aggiungendo metanolo in volume compreso tra circa 1/5 e 1/2 del volume complessivo di toluene e distillando fino a residuo denso; aggiungendo poi etanolo o etanolo denaturato in volume compreso tra circa 2 e 10 volte detto volume di metanolo; riscaldando a ricadere la miscela così ottenuta per un tempo compreso tra 10 minuti ed un’ora; centrifugando la miscela per separare il prodotto cristallino ottenuto; e lavando con etanolo o etanolo denaturato detto prodotto cristallino.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui il rapporto tra le moli di salicilammide e le moli iniziali di acido salicilico à ̈ compreso tra circa 0,6:1 e 0,9:1.
- 8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione di detto passaggio c) viene condotta facendo reagire il prodotto umido ottenuto nel passaggio b) con acido 4-idrazinobenzoico in un rapporto molare compreso tra 0,8:1 e 1:0,8; aggiungendo, dopo riscaldamento a ricadere per almeno 2 ore, Î ,Î -dimetilformammide (DMF) in quantità molare pari a circa 5 volte le moli del composto (II), lasciando a ricadere sotto agitazione fino a completa solubilizzazione della massa; decolorando e filtrando la soluzione ottenuta; aggiungendo all soluzione limpida così ottenuta tra circa 0,5 e 1 litro di acqua distillata e tra circa 0,15 e 0,30 moli di acido fosforico per mole di composto (li) iniziale; lasciando reagire la miscela a ricadere; raffreddando ad una temperatura di circa 30-35 °C; centrifugando la sospensione per separare il prodotto cristallino ottenuto; e lavando con etanolo o etanolo denaturato detto prodotto cristallino con una miscela acqua/etanolo in rapporto 3:1 in volume.
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