CN103601710B - 香豆素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

香豆素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种香豆素衍生物及其制备方法和应用。本发明香豆素衍生物具有很强的抗氧化、抑制自由基的形成和清除自由基的能力，添加到香烟烟丝中，能够起到抑制和清除自由基的作用，减少吸烟对人体带来的危害。所述香豆素衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）；所述的R1为、或，所述的R2、R3和R4为-H、-OH或-OCH3，所述的R5为-H或-OH。

Description

香豆素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物合成制备技术领域和烟草技术领域，具体涉及一种抗氧化剂，更具体地，涉及一种香豆素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
众所周知，吸烟对人体有害。吸烟会引起一些可怕的疾病，如支气管和肺部疾病和心血管疾病，但是仍有许多人吸烟。
过去人们一直认为吸烟的毒性来自尼古丁，但它并不是吸烟的唯一毒性物质。吸烟的过程是一个复杂的燃烧过程，在吸烟产生的气相物质和焦油中存在着大量的自由基，可以直接或间接地攻击人体组织而引起各种疾病。
正常状况下，人体内产生的自由基可以靠自身作用而清除掉，所以自由基的产生和清除处于平衡状态。但是当人体受到外来较多自由基的攻击时，自由基的产生和清除代谢平衡被打破，出现氧应激，导致人体内的组织损伤，引起疾病。
如果能够通过在卷烟中添加一些能有效阻止自由基形成的物质，在烟气中就能够减少自由基的形成量。当所添加的物质挥发，随烟气吸进入人体，协助人体内维持自由的代谢平衡，对于防止人体发生疾病和保持身体健康将十分有益。
发明内容
本发明的目的是针对抑制卷烟给人体带来的自由基物质的技术不足，提供一种可抑制香烟中有害物质的抗氧化剂，具有清除自由基以抑制有害物质的形成，达到减害之目的。
本发明的要解决的另一技术问题是提供所述抗氧化剂的制备方法。
本发明还有一个目的是提供所述抗氧化剂在卷烟方面的应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
提供一种香豆素衍生物的结构式如（Ⅰ）所示，
（Ⅰ），
所述的R1为、或，
所述的R2、R3和R4为-H、-OH或-OCH3，
所述的R5为-H或-OH。
优选地，所述的R2、R3和R4为-H、-OH或-OCH3且所述的R2、R3和R4至少有一个不为H。
优选地，所述的R5为-H。
本发明提供了所述香豆素衍生物在制备烟用抗氧化剂中的应用。
因为所述香豆素衍生物的良好抗氧化作用，可以结合本技术领域其他常规方法将其很好地应用于制备吸附香烟中有害物质的吸附剂。
优选地，以下式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）或（Ⅶ）所示结构的化合物在清除卷烟自由基方面应用效果尤为突出：
（Ⅱ）、
（Ⅲ）、
（Ⅳ）、
（Ⅴ）、
（Ⅵ）、
或（Ⅶ）。
所述应用于卷烟作为抗氧化剂以及吸附剂的香豆素衍生物可以根据其结构式结合本技术领域合成原理采用其他方法制备得到。本发明同时提供了一种优选的所香豆素衍生物的制备方法，设计的合成路线为：
合成方法1：
或者合成方法2：
本发明化合物可以采用上述合成方法1或合成方法2中任一种方法制备得到。具体是在溶剂条件下，以1:2的摩尔比将香豆素类化合物和羟基醛反应至固体析出，静置后抽滤，洗涤，烘干，即得。
所述的香豆素类化合物为，R5为-H或-OH。
所述的羟基醛类反应物为。
所述溶剂为无水甲醇或者是无水甲醇与三乙胺的混合物。
本发明制备方法可以是在无水甲醇为溶剂的条件下，以1:2摩尔比将香豆素类化合物和羟基醛回流搅拌反应至固体析出，静置后抽滤，洗涤，烘干，即得。
本发明制备方法也可以是以1:2摩尔比将香豆素类化合物和羟基醛加入到溶剂中，搅拌反应至固体析出，静置后抽滤，洗涤，烘干，即得。所述溶剂为无水甲醇或者是无水甲醇与三乙胺的混合物。所述溶剂若为无水甲醇与三乙胺的混合物，甲醇和三乙胺的体积比优选为50～60:1。更为优选地，甲醇和三乙胺的体积比为50:1。
更进一步的提供上述制备方法制备得到的香豆素衍生物在制备烟用抗氧化剂中的应用。
提供上述制备方法制备得到的香豆素衍生物在制备吸附香烟中有害物质的吸附剂中的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的抗氧化剂，香豆素衍生物具有很强的抗氧化、抑制自由基的形成和清除自由基的能力，添加到香烟烟丝中，能够起到抑制和清除自由基的作用，解决吸烟过程中人体内自由基代谢失衡的问题，实现吸烟消费者的人体内自由基的代谢平衡，抑制香烟有害物质。
本发明根据有机分子的性质与结构特性设计科学合理的合成线路，简单易行地制备得到香豆素衍生物，制备条件温和，收率高，合成得到的抗氧化剂具有很强的抗氧化、抑制自由基的形成和清除自由基的能力，应用于香烟烟丝中，能够发挥抑制和清除自由基的作用，减少吸烟对人体带来的危害。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1化合物的合成
设计合成路线如下：
（1）方法1：
具体制备步骤为：在100mL锥形瓶中先加入40mL无水甲醇作为溶剂，以1:2的摩尔比先后加入香豆素类反应物和羟基醛，回流搅拌3～4小时，以TLC（薄层层析方法）跟踪反应进程，反应完全时有固体析出。静置，抽滤，用无水甲醇洗涤固体三次，红外烘干，得产物。
（2）或方法2：
具体的制备步骤为：在100mL锥形瓶中先加入40mL无水甲醇作为溶剂，以1:2的摩尔比先后加入香豆素和醛，再加入0.5mL三乙胺，室温下搅拌8小时，以TLC（薄层层析方法）跟踪反应进程，反应完全时有固体析出。静置1小时，抽滤，用无水甲醇洗涤固体三次，红外烘干，得产物。
所得的产物如下所示：
本发明上述化合物都可以采用合成方法1或者合成方法2制备得到。所合成的化合物结构表征如下：
化合物1： 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.19(s,2H,braod,OH),7.94(dd,J1=8.1Hz,J2=1.5Hz,2H),7.66-7.60(m,2H),7.41-7.33(m,4H),7.09(d,J=8.1,2H),6.83(dd,J1=9.0Hz,J2=3.0Hz,2H),6.33(s,1H),3.73(s,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):δ164.9,164.8,157.3,152.1,131.9,131.2,127.7,123.8,123.8,117.7,116.0,113.5,104.4,54.9,35.2。白色粉末状固体，收率85%。
化合物2：mp273.6-273.9℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):8.54(s,4H,braod,OH),7.98(dd,J1=8.1Hz,J2=1.5Hz,2H),7.69-7.64(m,2H),7.46-7.37(m,4H),6.69-6.62(m,2H),6.47(s,1H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):δ166.8,164.2,152.0,145.0,143.4,132.1,129.4,124.0,123.8,117.4,117.2,116.0,115.5,114.2,104.6,35.2;ESI-MSm/z:443.1([M-H]-)。橙黄色粉末状固体，收率81%,
化合物3：mp184.8-185.9℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):13.1(s,1H,braod,OH),8.83(s,1H,braod,OH),7.80(dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.23-7.13(m,5H),6.92-6.87(m,1H),6.63-6.57(m,2H),6.18(s,1H),3.12-3.04(m,6H),1.16(t,J=7.5Hz,9H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):167.1,164.1,155.0,152.3,130.4,129.1,128.9,125.9,123.9,122.6,120.2,117.7,115.2,114.6,103.7,45.7,32.9,8.6.ESI-MSm/z:427.0([M-H]-)。白色粉末状固体，收率76%。
化合物4：mp221.2-221.4℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):9.07(s,3H,braod,OH),7.97(dd,J1=6.6Hz,J2=1.5Hz,2H),7.67-7.61(m,2H),7.43-7.35(m,4H),6.74-6.68(m,2H),6.68-6.59(m,1H),5.63(s,1H),3.62(s,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):164.8,164.5,152.1,147.4,144.9,132.0,129.8,123.9,123.8,119.2,117.4,116.0,115.2,111.7,104.6,55.8,35.5.ESI-MSm/z:457.1([M-H]-)。白色粉末状固体，收率78%。
化合物5：mp220.0-222.7℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.06(s,2H,braod,OH),7.99(dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,,2H),7.70-7.63(m,2H),7.46-7.35(m,4H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),7.70(dd,J1=11.25Hz,J2=3.0Hz,2H),6.33(s,1H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):δ164.9,164.3,155.4,152.0,132.1,128.7,127.7,124.0,123.8,117.3,116.0,115.0,104.6,35.2。白色粉末状固体，收率83%
化合物6：mp270.3-270.5℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.06(s,2H,braod,OH),7.99-7.96(m,2H),7.69-7.63(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.01(d,J=8.1Hz,2H),6.33(d,J=7.8Hz,1H),6.12(s,J=7.5Hz,1H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):δ160.6,152.0,151.8,145.6,133.0,132.3,132.0,124.3,123.9,123.4,117.4,116.3,116.2,114.1,112.3,18.5。白色粉末状固体，收率58%。
化合物7： 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):8.55(s,4H,braod,OH),8.07-8.04(m,1H),7.97(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,2H),7.69-7.63(m,2H),7.45-7.37(m,4H),6.68-6.62(m,2H),6.49-6.45(1H),6.29(s,1H),3.49(q,J=6.9Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):164.8,164.2,152.0,145.0,143.4,132.1,129.4,124.0,123.8,117.4,117.2,116.0,115.5,114.2,104.6,55.0,35.2,18.5。白色粉末状固体，收率78%。
化合物8：mp270.0-271.0℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):9.77(s,2H,braod,OH),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.64-7.59(m,2H),7.40-7.32(m,4H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),6.30(s,1H),3.72(s,3H),3.58(s,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):δ165.0,164.7,152.1,148.8,147.1,132.0,131.9,123.8,123.7,118.8,117.8,115.9,111.5,111.2,104.4,55.5,55.4,35.6。白色粉末状固体，收率84%。
化合物9：mp241.6-241.9℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):13.1(s,1H,braod,OH),8.83(s,1H,braod,OH),7.80(dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.23-7.13(m,5H),6.92-6.87(m,1H),6.63-6.57(m,2H),6.18(s,1H),3.12-3.04(m,6H),1.16(t,J=7.5Hz,9H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):δ165.1,164.7,152.6,152.1,135.9,135.6,131.9,123.8,123.8,117.7,116.0,104.6,104.3,59.9,55.9,36.2。白色粉末状固体，收86%。
化合物10：mp276.0-277.0℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):8.86(d,J=5.1Hz,1H),8.46(t,J=7.8Hz),7.92-7.80(m,4H),7.60-7.55(m,2H),7.33-7.25(m,4H),6.53(s,1H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):168.5,163.8,157.5,152.8,146.3,141.7,131.8,125.8,124.4,124.2,123.2,119.3,115.8,100.4,36.5。白色粉末状固体，收率84%。
化合物11：mp235.6-236.4℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):8.31(s,3H,braod,OH),8.07-8.04(m,1H),7.96-7.90(m,3H),7.68-7.53(m,4H),7.39-7.30(m,4H),6.42(s,1H);13CNMR(75MHz,DMSO-d 6):166.4,164.3,152.4,147.8,144.0,133.9,131.7,129.5,124.0,123.5,121.2,120.6,118.5,115.8,103.1,36.2。白色粉末状固体，收率79%。
化合物12：mp205.0-207.5℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.35(s,2H,braod,OH),7.67(dd,J1=8.7Hz,J2=1.8Hz,2H),6.85(d,J=8.1Hz,2H),6.72(dd,J1=8.7Hz,J2=1.2Hz,2H),6.63(s,2H),6.58-6.56(m,2H),6.11(s,1H);13CNMR(90MHz,DMSO-d 6):δ166.1,165.2,162.0,154.4,145.6,143.9,130.3,125.9,118.0,116.1,114.8,113.7,109.6,102.5,102.4,35.5;ESI-MSm/z:427.1([M-H]-)。淡黄色粉末状固体，收率45%。
化合物13：mp240.1-242.6℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.45(s,2H,braod,OH),7.71(d,J=8.7Hz,2H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),6.77-6.74(m,2H),6.67(d,J=2.1Hz,2H),6.52-6.49(m,3H)。白色粉末状固体，收率24%。
化合物14： 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.27(s,2H,braod,OH),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.70(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,2H),6.61(d,J=2.1Hz,2H),6.52-6.48(m,2H),6.29(d,J=8.7Hz,1H),6.05(s,1H);13CNMR(90MHz,DMSO-d 6):δ166.3,165.6,161.9,155.9,154.5,129.8,128.2,125.9,115.7,113.6,109.9,102.5,35.5。橙红色粉末状固体，收率34%;
化合物15：mp229.0-230.2℃;1HNMR(300MHz,DMSO-d 6):10.42(s,2H,braod,OH),7.69(d,J=8.7Hz,2H),6.74(dd,J1=8.7Hz,J2=1.8Hz,2H),6.61(d,J=1.8Hz,2H),6.61-6.59(m,2H),6.48(d,J=8.7Hz,1H),6.14(s,1H),3.56(s,3H)。橙黄色粉末状固体，收率48%。
实施例2抑制、清楚自由基的活性的研究实验
参考文献[金鸣、蔡亚欣，等。邻二氮菲-Fe2+氧化法检测H2O2、Fe2+产生的羟基自由基，生物化学与生物物理进展，1996,23（6）：553-555]介绍方法，采用Fenton反应完成测定。
操作步骤：在10mL容量瓶中，依次加入5mmol/L的邻二氮菲1.5mL，PH为7.4，0.5mol/L的磷酸缓冲液3mL，7.5mmol/L的FeSO41.0mL，立即混匀。再加入待测样品3mL，0.1%H2O21.0mL，用蒸馏水定容至10mL。混匀后于37℃水浴中加热1小时，然后在510nm波长下测定其吸光值。
计算方法：自由基清除率EC50＝（As－A0）/（A1－A0）
其中，As为加了待测样品和H2O2的溶液所测得的吸光值，A1为没有加样品和H2O2的溶液所测得的吸光值，A0为没有加样品，但加了H2O2的溶液所测得的吸光值。测定结果见表1。
表1
从表1看出，15种化合物均具有很好地清除HO自由基的能力，除化合物3外，其余化合物的EC50值均低于对照品维生素C的EC50值，说明它们清除HO自由基的能力优良。其中尤以化合物2、6、7、11、13、14的EC50值均显著低于对照品维生素C的EC50值，更显著低于对照品4,7-二羟基香豆素的EC50值。本发明化合物具有较高的开发利用价值。
实施例3应用卷烟的实验
选择某品牌卷烟叶组分成两组，将本发明化合物在烟丝卷制过程中加入烟丝。加入的化合物的量占烟丝总质量的0.01%。具体是将化合物溶于乙醇中，把溶有化合物的乙醇均匀喷洒于烟丝上，乙醇随后挥发。烟丝经卷制成检测样品卷烟。以同品牌不添加本化合物的卷烟作为空白对照组，卷烟经平衡处理后挑选与平均质量和平均吸阻相近的卷烟，采用电子自旋共振法检测气相自由基。对照组卷烟平均气相自由基为9.52左右（自旋数1014/支），本发明卷烟平均气相自由基均为7.24左右，不超过7.31。气相自由基清除率为23.95%。

Claims (2)

1.一种香豆素衍生物，其特征在于，所述的香豆素衍生物的结构式为
2.权利要求1所述香豆素衍生物在制备烟用抗氧化剂中的应用。
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