ITMI20091434A1 - Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento. - Google Patents

Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento. Download PDF

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ITMI20091434A1
ITMI20091434A1 IT001434A ITMI20091434A ITMI20091434A1 IT MI20091434 A1 ITMI20091434 A1 IT MI20091434A1 IT 001434 A IT001434 A IT 001434A IT MI20091434 A ITMI20091434 A IT MI20091434A IT MI20091434 A1 ITMI20091434 A1 IT MI20091434A1
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Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo "Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento"
La mesalazina, o acido 5-aminosalicilico (5-ASA), à ̈ una molecola ad attività antiinfiammatoria, largamente utilizzata per il trattamento delle malattie croniche infiammatorie del tratto intestinale. Le malattie infiammatorie croniche intestinali sono un gruppo di affezioni infiammatorie, ad esordio acuto o subdolo, che coinvolgono prevalentemente, ma non esclusivamente l’intestino, con decorso cronico ed attività e andamento fluttuanti nel tempo. In questo gruppo di malattie le più significative sono la colite ulcerosa ed il morbo di Crohn, patologie gravi ed invalidanti, che influiscono negativamente sulla qualità di vita dei pazienti oltre che sullo stato di salute.
La colite ulcerosa à ̈ una malattia infiammatoria del colon che comporta prevalentemente ulcerazioni e sanguinamento della mucosa intestinale, forte dolore addominale e diarrea. E’ una patologia solitamente a decorso cronico, con esacerbazioni acute della sintomatologia,(dolore addominale, diarrea, rettoragia, urgenza fecale, anemia, perdita di peso, malessere generale). Talvolta si presenta con un decorso fulminante. L’incidenza della colite ulcerosa oscilla fra i 3 e 20 nuovi casi/100.000 abitanti l’anno. La fascia d’età più colpita à ̈ quella fra i 20 ed i 40 anni. Fra le complicanze della malattia, sono da ricordare la stenosi o la perforazione intestinale, l’emorragia massiva, il megacolon tossico, il cancro. Le complicanze sono responsabili del decesso entro un anno dall’esordio della malattia nel 4-6% dei soggetti oltre i 60 anni.
Il morbo di Crohn à ̈ una patologia infiammatoria cronica che può localizzarsi a qualunque livello del canale oro-digerente. L’età di insorgenza à ̈ tipicamente fra i 15 ed i 40 anni, ma può insorgere anche nei bambini. L’incidenza in Italia à ̈ di 4-5 casi/100.000 abitanti l’anno (molto più elevata nel Nord Europa e USA), con una prevalenza di circa 52 casi/100.000 abitanti. Il tratto più frequentemente interessato à ̈ l’ileo terminale ed il primo tratto del colon. Il processo infiammatorio interessa tutta la parete intestinale, à ̈ può causare complicazioni anche ad organi adiacenti. Possono associarsi manifestazioni a distanza di tipo autoimmunitario, ad esempio a carico della pelle, degli occhi e delle articolazioni. La complicanza locale più comune à ̈ rappresentata dall’occlusione intestinale; in diversi casi, à ̈ necessaria la resezione chirurgica di un tratto intestinale. Complessivamente, la malattia à ̈ gravata da una mortalità circa doppia di quella della popolazione di riferimento. Nonostante il meccanismo di azione della mesalazina non sia ancora completamente conosciuto, à ̈ noto che essa agisce localmente riducendo i processi infiammatori.
La mesalazina viene normalmente somministrata per via orale o rettale; in particolare, la maggior parte delle composizioni orali attualmente presenti sul mercato à ̈ formulata in compresse o granuli. Le forme orali attualmente sul mercato sono principalmente formulate in modo che il principio attivo oltrepassi lo stomaco, e spesso anche l’intestino tenue, così da essere essenzialmente rilasciato in modo sito-specifico nel luogo dell’infiammazione, dove agisce in modo topico a diretto contatto con la mucosa.
Per ottenere tale sito-specifità, e la relativa efficacia topica, à ̈ noto che le forme orali di mesalazina vengono ricoperte da uno o più strati che ne consentono il controllo del rilascio.
Le compresse, o i granuli, attualmente presenti sul mercato vengono quindi preparati a partire da un nucleo centrale di mesalazina sul quale viene applicato il rivestimento esterno che garantisce il controllo del rilascio e/o la gastro-resistenza. Il principio attivo pertanto costituisce ad oggi il nucleo delle formulazioni, che viene successivamente rivestito.
E’ estremamente importante garantire la massima compliance del paziente al trattamento con mesalazina poiché, ad esempio, i pazienti con colite ulcerosa che non sono aderenti alla terapia hanno un rischio di recidiva cinque volte più alto rispetto ai pazienti con maggior compliance. L’aumento dell’attività della malattia non ha un impatto negativo solo sulla salute dei malati e sulla loro qualità di vita, ma comporta un aumento delle ospedalizzazioni, delle visite mediche e della spesa farmaceutica per successivo ricorso a terapie alternative sicuramente più costose e caratterizzate da un peggior profilo di tollerabilità (es. steroidi sistemici, immunosoppressori, farmaci biologici).
Le formulazioni orali di mesalazina presenti sul mercato, richiedono l’assunzione di un numero elevato di compresse/granuli diverse volte al giorno, al fine di raggiungere un dosaggio giornaliero ottimale al trattamento. Questo accade perché le tecniche formulative oggi note non consentono l’introduzione di elevate quantità di mesalazina nelle singole formulazioni (compressa o granulo) e, di conseguenza, si rende necessaria l’assunzione ripetuta per arrivare al dosaggio terapeutico giornaliero efficace.
Per indurre la remissione nei pazienti che hanno localizzazioni distali della malattia, à ̈ necessaria anche la somministrazione di formulazioni rettali di mesalazina (schiume, clismi liquidi, gel, supposte) in associazione alle compresse/granuli. Tutto questo si traduce in schemi terapeutici e posologici complessi, che oltre ad interferire pesantemente con le normali attività giornaliere dei pazienti, inducendo una “non-compliance†ai dosaggi prescritti, per esempio in applicazioni diretta alla “popolazione pediatrica†, dove tale definizione identifica la parte di popolazione dalla nascita ai diciotto anni.
La non-compliance dei pazienti agli schemi terapeutici per le malattie croniche à ̈ ormai largamente documentata e confermata dalla ricorrenza dei sintomi, soprattutto nei pazienti con colite ulcerosa.
E’ pertanto sentita la necessità di una semplificata somministrazione orale di mesalazina, che preveda l’adattabilità del dosaggio al singolo paziente e/o la possibile riduzione del numero di assunzioni giornaliere, da modulare a seconda del paziente da trattare, e del livello infiammatorio presente nella patologia.
Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che attraverso una specifica tecnica formulativa à ̈ possibile ottenere forme granulari per la somministrazione orale di mesalazina in grado di rilasciare nella mucosa dell’intestino una elevata quantità di principio attivo, garantendo la semplicità di assunzione ed una maggior superficie di contatto tra il principio attivo e la mucosa alterata.
Oggetto della presente invenzione sono pertanto composizioni orali granulari a rilascio controllato di mesalazina comprendenti, preferibilmente consistenti essenzialmente di:
a) un nucleo centrale comprendente un substrato;
b) uno strato intermedio comprendente mesalazina ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili;
c) un rivestimento gastro-resistente.
In particolare, lo strato intermedio b) comprende mesalazina ed almeno un agente plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante e/o almeno un filmante.
Le composizioni granulari della presente invenzione comprendono quindi un nucleo centrale comprendente un idoneo substrato sul quale viene applicato il principio attivo mesalazina, a sua volta rivestito da una pellicola gastro-resistente, preferibilmente pH-dipendente.
Substrati idonei per il nucleo delle composizioni secondo la presente invenzione sono preferibilmente substrati inerti, più preferibilmente diluenti, opzionalmente con proprietà disgreganti. Detti diluenti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti nel gruppo che consiste di cellulosa microcristallina, amido di mais o una loro miscela.
Con il termine “inerte†secondo l’invenzione si intende un substrato, o nucleo, privo di principio attivo.
Agenti filmanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra idrossialchilcellulosa, alcool polivinilico, povidone, o una loro miscela. Più preferibilmente detti agenti filmanti sono scelti tra idrossipropilmetil cellulosa, idrossipropilcellulosa, povidone (per esempio, povidone K30) o una loro miscela.
Plasticizzanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli o una loro miscela. Più preferibilmente, detti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole 400, polietilenglicole 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina o una loro miscela.
Agenti sospendenti e/o glidanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra, talco o una loro miscela. Rivestimenti gastro-resistenti, utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti nel gruppo che consiste di polimeri e copolimeri dell’acido acrilico e metacrilico, polivinil acetato ftalato o una loro miscela. Il polivinil acetato ftalato secondo l’invenzione à ̈ preferibilmente tipo pH-dipendente.
Polimeri e copolimeri dell’acido acrilico e metacrilico, quali ad esempio quelli comunemente disponibili sul mercato come gli Eudragit®, Kollicoat MAE o una loro miscela. Preferibilmente, detto rivestimento gastroresistente à ̈ il copolimero dell’acido metacrilico tipo B (Eudragit S100), il copolimero dell’acido metacrilico tipo C (Eudragit L100-55) o una loro miscela.
Grazie a questa specifica formulazione, che prevede la presenza del principio attivo mesalazina in uno strato intermedio rispetto al nucleo centrale, comprendente un substrato ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili, ed al rivestimento esterno gastro-resistente, si ottiene un continuo ed omogeneo rilascio del principio attivo attraverso l’intero tratto intestinale, garantendo una migliorata risposta farmacologica.
In particolare, l’efficacia delle composizioni della presente invenzione à ̈ data dal fatto che il principio attivo mesalazina viene applicato su un nucleo iniziale, preferibilmente un nucleo inerte, mentre nei prodotti noti nell’arte il principio attivo mesalazina à ̈ contenuto all’interno del nucleo iniziale, che porta ad un rilascio disomogeneo, che non garantisce il completo rilascio del farmaco.
La forma granulare delle composizioni dell’invenzione garantisce inoltre una più ampia superficie di contatto tra il principio attivo mesalazina e i tessuti bersaglio, contribuendo significativamente ad ottenere una migliorata risposta farmacologica.
L’effetto antiinfiammatorio topico della mesalazina viene infatti amplificato dalla aumentata superficie di contatto.
Le composizioni granulari dell’ invenzione sono preferibilmente formulate in microgranuli, più preferibilmente microgranuli di dimensioni comprese tra 0.3 e 2.5 mm.
La mesalazina à ̈ contenuta nelle composizioni dell’invenzione in una quantità che varia dal 20 al 50% in peso, rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente dal 30 al 35%.
Il substrato del nucleo secondo la presente invenzione à ̈ contenuto nelle composizioni in una quantità che varia dal 10 al 20%, rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente circa il 15%.
Il polimero di rivestimento gastro-resistente secondo la presente invenzione à ̈ presente nelle composizioni in una quantità che varia dal 20 al 40%, rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente 25-35%.
Il profilo di dissoluzione delle composizioni granulari a rilascio controllato dell’invenzione mostra un rilascio del principio attivo inferiore al 5% (media 2.6%) nelle prime due ore a pH 1, ed un rilascio pari, o superiore, al 75% (media 104%) a pH 7.5 dopo 45 minuti.
Grazie alla loro specifica formulazione, le composizioni secondo la presente invenzione possono arrivare a contenere elevate quantità di mesalazina, garantendo una miglior “compliance†di somministrazione in cui à ̈ possibile la modulazione o frazionabilità del dosaggio, così come la somministrazione unica giornaliera. Il termine “compliance†secondo la presente invenzione à ̈ riferito alla facilità di adesione dei soggetti da trattare alla posologia del trattamento, ed alla conseguente maggior efficacia del trattamento stesso.
Le composizioni granulari della presente invenzione sono preferibilmente ottenute mediante un processo che comprende una, o più, fasi di ingrossamento (I) ed una fase di rivestimento (II).
Oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto anche un processo per la preparazione delle suddette composizioni granulari che comprende i seguenti passaggi:
I) fase di ingrossamento:
a) riscaldamento del substrato in letto fluido;
b) preparazione di una sospensione contenente il principio attivo ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili;
c) nebulizzazione della sospensione sul substrato in letto fluido, denominata fase di spruzzo;
d) essiccamento del prodotto ottenuto in letto fluido;
e) raffreddamento del prodotto;
f) opzionale calibrazione dei microgranuli.
Preferibilmente, la sospensione di cui al suddetto passaggio b) contiene mesalazina in associazione ad almeno un plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante, almeno un agente filmante ed almeno un solvente idrofilo, preferibilmente acqua. Il solvente idrofilo viene eliminato durante la lavorazione.
Agenti filmanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra idrossialchilcellulosa, alcool polivinilico, povidone (per esempio, povidone K30) o una loro miscela. Più preferibilmente, scelti tra idrossipropilmetil cellulosa, idrossipropilcellulosa, povidone (per esempio, povidone K30) o una loro miscela.
Plasticizzanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli o una loro miscela. Più preferibilmente, scelti tra polietilen glicole 400, polietilenglicole 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina o una loro miscela.
Agenti sospendenti e/o glidanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra, talco o una loro miscela. Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione vengono impiegati polietilenglicole 400 (plasticizzante), silice colloidale anidra (agente sospendente), idrossipropilmetil cellulosa (agente filmante) ed acqua depurata (solvente).
A seguito della eventuale fase di calibrazione f), à ̈ prevista la possibilità di ripetere la fase di ingrossamento al fine di raggiungere la granulometria e la percentuale di attivo desiderata.
Una volta ottenuti i microgranuli desiderati il processo della presente invenzione prevede la fase di rivestimento che comprende a sua volta i seguenti passaggi:
II) fase di rivestimento:
g) riscaldamento in letto fluido dei granuli o microgranuli ottenuti nella fase di ingrossamento (I);
h) preparazione di una sospensione contenente almeno un agente di rivestimento gastro-resistente ed uno o più ulteriori eccipienti fisiologicamente accettabili;
i) nebulizzazione della sospensione sui microgranuli in letto fluido (fase di spruzzo);
j) essiccamento del prodotto in letto fluido;
k) raffreddamento del prodotto.
In particolare, la sospensione di cui al suddetto passaggio h) contiene almeno un agente di rivestimento gastro-resistente ed almeno un plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante, almeno un neutralizzante ed almeno un solvente idrofilo, preferibilmente acqua.
Il solvente ed il neutralizzante vengono eliminati durante la lavorazione. Rivestimenti gastro-resistenti utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente pH-dipendenti, più preferibilmente scelti tra polimeri e copolimeri dell’acido acrilico e metacrilico, polivinil acetato ftalato o una loro miscela.
Secondo l’invenzione sono utilizzati polimeri e copolimeri dell’acido acrilico e metacrilico quali, ad esempio, quelli comunemente disponibili sul mercato come gli Eudragit®, Kollicoat, polivinil acetato ftalato del tipo pH-dipendente o una loro miscela. Preferibilmente, detto rivestimento gastro-resistente à ̈ il copolimero dell’acido metacrilico tipo B (Eudragit S100), il copolimero dell’acido metacrilico tipo C (Eudragit L100-55) o una loro miscela.
Plasticizzanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli o una loro miscela. Più preferibilmente, polietilenglicole 400, polietilenglicole 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina o una loro miscela.
Agenti sospendenti e/o glidanti utili secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra, talco .o una loro miscela. Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, vengono impiegati copolimeri del’acido metacrilico (rivestimento gastro-resistente), trietil citrato (plasticizzante), silice colloidale anidra (agente sospendente), una soluzione al 30% ammoniaca (neutralizzante) ed acqua depurata.
Al termine del suddetto passaggio di raffreddamento k), la composizione granulare viene controllata analiticamente e ripartita in bustine di peso preferibilmente pari a circa 4 grammi totali, contenenti una quantità di mesalazina preferibilmente pari a circa 1.2 grammi.
Il controllo analitico à ̈ preferibilmente diretto alla valutazione del titolo di principio attivo, profilo di dissoluzione e perdita in all’ essiccamento (LOD-loss on drying).
In particolare, il titolo di principio attivo risulta preferibilmente compreso tra il 90 e il 100%, un valore LOD ≤ 5%
Ognuna delle fasi sopra descritte viene effettuata secondo l’invenzione utilizzando un letto fluido, per esempio letto fluido Innojet Ventilus Secondo una realizzazione dell’invenzione su scala di laboratorio, il riscaldamento di cui al passaggio a) della suddetta fase di ingrossamento (I) avviene ad una temperatura preferibilmente compresa tra 32 e 36 °C, per un intervallo di tempo preferibilmente compreso tra 10 e 60 minuti.
La fase di spruzzo di cui al passaggio c) della fase (I) avviene ad una temperatura del prodotto preferibilmente compresa tra 32 e 36 °C per un intervallo di tempo sufficiente ad erogare tutta la sospensione contenente il principio attivo.
L’essiccamento di cui al punto d) della fase (I) avviene ad una temperatura preferibilmente di circa 40° C, per un tempo sufficiente ad ottenere una umidità inferiore a circa il 5%, preferibilmente al 2%.
Il raffreddamento di cui al passaggio e) della fase (I) viene preferibilmente eseguito fino al raggiungimento di una temperatura del prodotto inferiore, o uguale, a 30°C.
La eventuale calibrazione della granulometria di cui al passaggio f) della fase (I) viene preferibilmente eseguita con rete da circa 0.5 mm.
Per quanto riguarda la suddetta fase di rivestimento (II) il riscaldamento di cui al passaggio g) avviene ad una temperatura del prodotto preferibilmente compresa tra 29 e 32 °C per un intervallo di tempo preferibilmente compreso tra 10 e 60 minuti.
La fase di spruzzo di cui al passaggio i) della fase (II) avviene ad una temperatura preferibilmente compresa tra 29 e 32 °C per il tempo necessario ad esaurire la sospensione gastroresistente.
L’essiccamento di cui al punto j) della fase (II) avviene ad una temperatura del prodotto preferibilmente di circa 40° C, per circa 60 minuti, fino ad ottenere una umidità inferiore a circa il 5%, preferibilmente al 2%.
Il raffreddamento di cui al passaggio k) della fase (II) viene preferibilmente eseguito fino all’ottenimento di una temperatura prodotto inferiore, o uguale, a 30°C.
Il processo della presente invenzione si basa essenzialmente sulla nebulizzazione (spruzzo) di una sospensione, contente il principio attivo nella suddetta fase (I), o il polimero di rivestimento nella suddetta fase (II), su un letto fluido di polvere orbitante (substrato o nucleo), mantenuta in essere da un flusso di aria costante e termostatato ad una temperatura in grado di consentire la formazione della composizione granulare di mesalazina, mediante l’equilibrio simultaneo di bagnatura ed essiccamento. Detta nebulizzazione avviene grazie ad un ugello rotante di particolari dimensioni che sfrutta l’aria in pressione formando delle micro gocce (atomizzazione) che entrano in contatto con il substrato di cui sopra.
Secondo la realizzazione dell’invenzione su scala di laboratorio la pressione di nebulizzazione à ̈ preferibilmente compresa tra 1 e 2 bar, mentre la quantità di aria in ingresso (IN) nei diversi passaggi del processo varia da 25 a 65 m3/ora. Preferibilmente circa 30 m3/ora nel passaggio di riscaldamento, circa da 30 a 45 m3/ora nel passaggio di spruzzo e circa da 50 a 60 m3/ora nell’essiccamento.
Il riscaldamento nei passaggi iniziali delle fasi I (a) e II (g) à ̈ quindi necessario per la predisposizione del substrato, e della sospensione, alla successiva fase di nebulizzazione, per la quale deve essere preferibilmente raggiunta una temperatura prodotto di almeno 34-35°C per la fase I, e 29-30°C per la fase II; à ̈ comunque importante che il valore della temperatura dell’aria in uscita (out) sia il più prossimo possibile a quella del prodotto prima che inizi l’erogazione atomizzata (spruzzo) della sospensione all’interno del letto alimentata da una pompa peristaltica. Detta pompa peristaltica agisce ad una velocità compresa tra il 22 ed il 50%.
Detta nebulizzazione (spruzzo) avviene con una portata, o flusso di aria, compreso tra 30 e 45 m3/h.
Oggetto della presente invenzione sono pertanto anche composizioni granulari a rilascio controllato ottenibili attraverso il processo sopra descritto.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono le suddette composizioni granulari per uso nel trattamento delle patologie infiammatorie del tratto intestinale.
Le suddette patologie sono preferibilmente scelte tra colite ulcerosa, morbo di Chron e flogosi intestinali acute e croniche, localizzate nell’ileo e nel colon.
Grazie alla frazionabilità posologica ed alla facilità di deglutizione, le composizioni dell’invenzione sono inoltre dirette all’uso nel trattamento geriatrico e della “popolazione pediatrica†, dove la definizione “popolazione pediatrica†identifica la parte di popolazione dalla nascita ai diciotto anni, ad esempio in caso di morbo di Crohn ad esordio infantile. Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio senza in alcun modo limitarla. I valori quantitativi espressi negli esempi che seguono sono espressi in percentuale, rispetto al peso totale della composizione.
ESEMPI
Esempio 1
Composizione in microgranuli di mesalazina
Nucleo: % • cellulosa microcristallina (substrato) 14.88 Strato intermedio: % • mesalazina (API) 30 • polietilenglicole 400 (plasticizzante) 3.26 • silice colloidale anidra (sospendente) 0.79 • idrossipropilmetilcellulosa (filmante) 3.26 Rivestimento gastro-resistente: % • Eudragit S100 Eudragit L100-55 (rivestimento) 31.38 • Trietilcitrato (plasticizzante) 15.68 • Silice colloidale anidra (sospendente) 0.75 Esempio 2
Composizione in microgranuli di mesalazina
Nucleo: % • cellulosa microcristallina (substrato) 16.46 Strato intermedio: % • mesalazina (API) 35.57 • polietilenglicole 400 (plasticizzante) 3.56 • silice colloidale anidra (sospendente) 0.75 • idrossipropilmetilcellulosa (filmante) 3.56 Rivestimento gastro-resistente: % • Eudragit S100 Eudragit L100-55 (rivestimento) 26.27 • Trietilcitrato (plasticizzante) 13.12 • Silice colloidale anidra (sospendente) 0.71 Esempio 3
Processo di ottenimento
Fase di ingrossamento (I)
Utilizzando il letto fluido Innojet ventilus 1 si procede alla fase di ingrossamento del granulo partendo da cellulosa microcristallina (Vivapur 12, substrato centrale) che viene inserita nel letto fluido mediante una funzione di caricamento per aspirazione.
Si procede quindi al riscaldamento che prepara il letto di polvere di substrato alla successiva fase di spruzzo (erogazione atomizzata) ad una temperatura tra 32 e 36°C per circa 10 minuti; una volta che il prodotto e l’aria in uscita raggiungono una temperatura di circa 35°C si procede con la spruzzatura della sospensione contenente la mesalazina all’interno del letto, mediante l’azionamento di una pompa peristaltica.
La pompa peristaltica viene impiegata nel presente processo ad una velocità compresa tra il 22 ed il 50% mentre la pressione di nebulizzazione à ̈ compresa tra 1 e 1.5 bar.
La spruzzatura avviene con una portata o flusso di aria compresa tra 30 e 45 m3/h.
Esaurita la sospensione da spruzzare si procede poi con l’essiccamento del prodotto ad una temperatura di circa 40°C per 15 minuti, allo scopo di ridurre al minimo l’umidità del prodotto finale (LOD%).
Infine la fase di raffreddamento del prodotto a circa 25-30°C, che essenzialmente consiste nell’escludere il riscaldamento e il ricircolo dell’aria.
Al termine della fase di ingrossamento si può eventualmente procedere ad una ripetizione della fase stessa per raggiungere la dimensione granulare e/o titolo del principio attivo prefissati.
La sospensione utilizzata nella fase di ingrossamento dell’esempio 2 contiene:
sostanza % in sospensione funzione Mesalazina 18.15 API Polietilenglicole 400 1.18 plasticizzante Silice colloidale 0.37 agente sospendente anidra-Aerosil 200
Idrossiproprilmetil 1.18 agente filmante cellulosa-pharmacoat
615
Acqua depurata* q.b. a 100 solvente
*viene eliminata durante la lavorazione
Per la preparazione della sospensione di cui sopra, si disperde la idrossipropilmetil cellulosa nel 50% del totale di acqua depurata fino a completa dissoluzione.
In un contenitore a parte si versa l’acqua depurata restante e si addizionano, sotto agitazione meccanica per un tempo da 20 a 40 minuti, la silice colloidale e la mesalazina. Si omogeneizza a massima velocità fino all’ottenimento di una sospensione omogenea.
Si procede poi ad unire la sospensione omogenea con la soluzione di acqua e idrossipropilmetil cellulosa di cui sopra sempre sotto agitazione. Si prosegue aggiungendo polietilenglicole 400 sempre in agitazione.
Infine, si passa la sospensione ottenuta attraverso una rete di circa 500 µm.
La sospensione così ottenuta à ̈ pronta per essere erogata all’interno del letto fluido, come sopra descritto.
Fase di rivestimento (II)
La fase di rivestimento avviene in unico passaggio in modo da ottenere un film il più omogeneo possibile.
Sempre utilizzando il letto fluido Innojet ventilus, si procede alla fase finale di rivestimento gastro-resistente dei microgranuli ottenuti nella precedente fase di ingrossamento (I). Si procede quindi a caricare il letto fluido tramite aspirazione con il 59.63% dei granuli ottenuti nella fase precedente.
Si procede poi al riscaldamento dei granuli ed alla successiva fase di spruzzo della sospensione contenente il polimero gastro-resistente.
Nella fase di rivestimento la temperatura del prodotto non supera, i 32°C e la pressione di nebulizzazione à ̈ pari a circa 1 bar.
Anche in questa fase si procede con l’essiccamento ad una temperatura prodotto di circa 40°C per 60 minuti allo scopo di ridurre al minimo l’umidità del prodotto finale (LOD%).
Infine la fase di raffreddamento del prodotto a temperatura ambiente che consiste nell’escludere il riscaldamento e il ricircolo di aria.
Al termine dell’intero processo, si effettua il controllo analitico del prodotto ottenuto, valutando il titolo di principio attivo, il relativo profilo di dissoluzione, densità e perdita all’ essiccamento (LOD-loss on drying). La sospensione utilizzata nella fase di rivestimento dell’esempio 2 contiene: sostanza % in sospensione funzione Copolimero acido 12.52 agente gastro-resistente metacrilico-Eudragit
S100
Copolimero acido 4.60 agente gastro-resistente metacrilico-Eudragit
L100-55
Trietil citrato 6.48 plasticizzante Silice colloidale 0.37 Agente sospendente anidra-Aerosil 200
Ammoniaca 30%* 0.47 neutralizzante Acqua depurata* q.b. a 100 solvente
*vengono eliminati durante la lavorazione
Per la preparazione della sospensione di cui sopra si procede alla solubilizzazione della soluzione di ammoniaca nel 10% del totale di acqua depurata fino a completa dissoluzione.
In un contenitore a parte si versa il 55% del totale dell’acqua depurata e si disperde Eudragit S100 per circa 10 minuti.
Si procede poi sotto agitazione ad unire il 97.5% della soluzione ammoniacale di cui sopra alla soluzione contenente Eudragit S100, e si continua ad agitare per almeno 60 minuti.
In un idoneo contenitore si disperde Eudragit L100-55 nel 2.5% dell’acqua depurata e si addiziona la restante parte della soluzione ammoniacale di cui sopra. L’agitazione prosegue per almeno 60 minuti.
In un altro contenitore si disperde la silice colloidale anidra nel 32.5% del totale di acqua depurata e si omogeneizza per circa 2 minuti.
Infine, si addizionano sotto agitazione e fasi contenenti Eugragit S100 ed Eudragit L100-55, unendo la dispersione contenente silice colloidale.
Il trietil citrato viene addizionato al totale lentamente e lontano dall’agitatore. L’agitazione prosegue per ancora un’ora.
Si passa quindi la sospensione ottenuta attraverso una rete di circa 500 µm. La sospensione così ottenuta à ̈ pronta per essere erogata all’interno del letto fluido, come sopra descritto.
PARTE SPERIMENTALE
E’ stata verificata la bioequivalenza tra la composizione granulare dell’esempio 1 e compresse a rilascio controllato di mesalazina 400 mg disponibili sul mercato (formulazione di riferimento).
E’ stato quindi in primo luogo eseguito un test in vitro per valutare la cinetica di dissoluzione della composizione dell’invenzione rispetto alla composizione di riferimento, essendo quest’ultima rappresentata da 3 compresse di mesalazina del mercato da 400 mg (1200 mg totale).
La percentuale di rilascio del principio attivo dalla composizione di riferimento era dello 0% a pH 1 dopo 2 ore e del 70%±5% a pH 7.5 dopo 45 minuti.
La percentuale di rilascio del principio attivo dalla composizione dell’invenzione (esempio 1) era dello 0% a pH 1 dopo 2 ore e del 78%±3% a pH 7.5 dopo 45 minuti.
Tali dati dimostrano pertanto che il rapporto di dissoluzione in vitro della mesalazina per la composizione dell’invenzione à ̈ maggiore rispetto alla composizione di riferimento (compresse).
E’ stato quindi svolto uno studio su 23 volontari sani al fine di verificare i livelli plasmatici di mesalazina (5-ASA) non modificata, e del relativo metabolita N-acetil-5-ASA.
Lo studio ha previsto la somministrazione randomizzata di tre compresse da 400 mg di mesalazina in una unica somministrazione (per un totale di 1200 mg di principio attivo) a 11 pazienti, valutata rispetto alla somministrazione su 13 pazienti di una bustina di microgranuli contenente 1200 mg di mesalazina (esempio 1) secondo la presente invenzione (esempio 1).
La dose della formulazione di riferimento à ̈ stata adeguata in modo tale da testare il medesimo dosaggio della composizione dell’invenzione.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti al prelievo di 8ml di sangue al tempo 0 (immediatamente prima dalla somministrazione del farmaco), 1h, 2h, 4h, 6, 8h, 12, 18h, 24h, 32h e 48h dopo la somministrazione. I campioni sono stati quindi centrifugati a 2000 giri per 10 minuti e le risultanti frazioni di plasma congelate a -80°C, fino al momento dell’analisi.
I risultati dello studio hanno dimostrato la bioequivalenza delle due formulazioni di mesalazina, misurata in termini di variabili primarie rispetto al valore di concentrazione plasmatica della mesalazina e/o del suo metabolita N-acetil-5-ASA nel tempo AUC (0-t)(0-∞), e di concentrazione massima del principio attivo e/o del suo metabolita N-acetil-5-ASA nel plasma (Cmax) tramite metodo ANOVA (tabelle 1 e 2). La bioequivalenza delle due formulazioni à ̈ stata infine valutata tramite Schuirmann “t†test. Tabella 1 : Statistiche riassuntive dei parametri farmaco-cinetici del 5-ASA per trattamento (popolazione).
Microgranuli Compresse (n=23) (n=23) Cmax Media 795 (±363) 835 (±557)
(±S.D.)(ng/ml)
Min-Max 265-1350 240-1480 (mg/ml)
Coefficiente di 45.6 66.7 variazione (%)
Media 700 689 geometrica
(ng/ml)
tmax Media 8.1 (±1.4) 10.6 (±4.3)
(±S.D.)(h)
Min-Max (h) 6.0-12.0 6.0-18.0 Coefficiente di 17.5 40.4 variazione (%)
Media 8.0 9.9 geometrica (h)
AUC0-t Media 9060 (±4170) 9180 (±4040)
(±S.D.)(ng.h/ml)
Min-Max 3570-23120 3490-27340 (ng.h/ml)
Coefficiente di 46.1 53.9 variazione (%)
Media 8070 8070 geometrica (h)
AUC0-∞ Media 9490 (±4120) 9380 (±4950)
(±S.D.)(ng.h/ml)
Min-Max 4250-22040 4370-25990 (ng.h/ml)
Coefficiente di 43.4 52.7 variazione (%)
Media 8550 8260 geometrica (h)
t1/2 Media 8.0 (±6.0) 6.0 (±3.8) (±S.D.)(h)
Min-Max 2.3-18.2 2.4-15.3 (ng.h/ml)
Coefficiente di 74.9 63.9 variazione (%)
Media 6.5 5.1 geometrica (h)
Tabella 2 : Statistiche riassuntive dei parametri farmaco-cinetici del N-Acetil-5-ASA per trattamento (popolazione).
Microgranuli Compresse (n=23) (n=23) Cmax Media 1554 (±612) 1471 (±585) (±S.D.)(ng/ml)
Min-Max 762-3290 802-3110 (mg/ml)
Coefficiente di 39.4 39.8 variazione (%)
Media 1460 1378 geometrica
(ng/ml)
tmax Media 8.0 (±1.5) 11.5 (±4.5)
(±S.D.)(h)
Min-Max (h) 6.0-12.0 6.0-24.0 Coefficiente di 18.5 39.4 variazione (%)
Media 7.9 10.7 geometrica (h)
AUC0-t Media 28120 (±7820) 28770 (±9770)
(±S.D.)(ng.h/ml)
Min-Max 13430-48170 13550-56650 (ng.h/ml)
Coefficiente di 27.8 34.0 variazione (%)
Media 27030 27246 geometrica (h)
AUC0-∞ Media 33190 (±8830) 34500 (±13730)
(±S.D.)(ng.h/ml)
Min-Max 15270-50980 13550-74600 (ng.h/ml)
Coefficiente di 26.6 39.8 variazione (%)
Media 31950 32060 geometrica (h)
t1/2 Media 15.6 (±7.2) 14.2 (±6.9)
(±S.D.)(h)
Min-Max 2.4-36.1 2.4-24.8 (ng.h/ml)
Coefficiente di 46.5 48.4 variazione (%)
Media 13.9 12.2 geometrica (h)
I grafici A e B che seguono mostrano in maggior dettaglio i risultati ottenuti.
Inoltre, lo studio di farmacocinetica ha dimostrato una comparsa plasmatica di mesalazina (5-ASA) più veloce dopo la somministrazione granulare dell’invenzione (tmax di 8.1 ore), rispetto a quella evidenziata dopo la somministrazione di mesalazina nelle compresse di riferimento (tmax 10.6 ore). I valori di Cmax ed AUC sono risultati simili per entrambe le formulazioni e la cinetica di scomparsa plasmatica della composizione testata leggermente più veloce.
La variabilità tra soggetti si à ̈ dimostrata inferiore dopo somministrazione della composizione dell’invenzione con una %CV di circa 17.5%, rispetto al 40.4% delle compresse di riferimento; tale dato à ̈ dovuto ad un rilascio controllato più omogeneo della forma granulare secondo l’invenzione. Il metabolita N-acetil-5-ASA presenta un profilo plasmatico simile alla mesalazina in entrambe le composizioni.
L’utilizzo della composizione granulare dell’invenzione à ̈ pertanto sicura e permette di ridurre i dosaggi giornalieri, migliorando la compliance del trattamento.
Grafico A
Trattamento medio con 5-ASA
â–  Gruppo A
â— Gruppo B
Gruppo A = microgranuli secondo l’invenzione Gruppo B = compresse da 400 mg (3/1200mg) Grafico B
Trattamento medio con N-acetil-5-ASA
â–  Gruppo A
â— Gruppo B
Gruppo A = microgranuli secondo l’invenzione Gruppo B = compresse da 400 mg (3/1200mg)

Claims (24)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione granulare a rilascio controllato di mesalazina comprendente: a) un nucleo centrale contenente un substrato inerte; b) uno strato intermedio comprendente mesalazina ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili; c) un rivestimento gastro-resistente.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto substrato inerte à ̈ un diluente.
  3. 3. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui detto diluente à ̈ scelto tra cellulosa microcristallina, amido di mais o una loro miscela.
  4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui detto strato intermedio b) comprende mesalazina, almeno un plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante e/o almeno un agente filmante.
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detto plasticizzante à ̈ scelto tra polialchilen glicoli, glicoli, preferibilmente polietilen glicole 400, polietilenglicole 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina o una loro miscela.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detto agente sospendente e/o glidante à ̈ scelto tra silice colloidale anidra, talco o una loro miscela.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detto agente filmante à ̈ scelto tra idrossialchil cellulosa, alcool polivinilico, povidone, preferibilmente tra idrossipropilmetil cellulosa, idrossipropil cellulosa, povidone o una loro miscela.
  8. 8. Composizione granulare secondo la rivendicazione 1, in cui detto rivestimento gastro-resistente à ̈ scelto tra polimeri e copolimeri dell’acido acrilico e metacrilico, polivinil acetato ftalato o una loro miscela.
  9. 9. Composizione granulare secondo la rivendicazione 8, in cui detto rivestimento gastro-resistente à ̈ copolimero dell’acido metacrilico tipo B, copolimero dell’acido metacrilico tipo C o una loro miscela.
  10. 10. Composizione granulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui la mesalazina à ̈ contenuta in una quantità che varia dal 20 al 50% in peso, preferibilmente dal 30 al 35% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
  11. 11. Composizione granulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti avente dimensione particellare compresa tra 0,3 e 2,5 mm.
  12. 12. Composizione granulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in forma di microgranulo.
  13. 13. Composizione granulare secondo la rivendicazione 1, in cui detto substrato inerte à ̈ presente in una quantità che varia dal 10 al 20% in peso, preferibilmente circa il 15% in peso, detta mesalazina à ̈ presente in una quantità che varia dal 20 al 50% in peso, preferibilmente dal 30 al 35% in peso e detto rivestimento gastro-resistente à ̈ presente in una quantità che varia dal 20 al 40% in peso, preferibilmente dal 25 al 35% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto nucleo a) contiene il 14.88% in peso di cellulosa microcristallina, detto strato intermedio b) contiene il 30% in peso di mesalazina, il 3.26% in peso di polietilenglicole 400, lo 0.79% in peso di silice colloidale anidra, il 3.26% in peso di idrossipropilmetilcellulosa e detto rivestimento gastroresistente c) contiene il 31.38% in peso di copolimero dell’acido metacrilico ed il 15.68% in peso di trietilcitrato e lo 0.75% in peso di silice colloidale anidra, rispetto al peso totale della composizione.
  15. 15. Composizione granulare secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto nucleo a) contiene il 16.46 % in peso di cellulosa microcristallina, detto strato intermedio b) contiene il 35.57% in peso di mesalazina, il 3.56% in peso di polietilenglicole 400, lo 0.75% in peso di silice colloidale anidra, il 3.56% in peso di idrossipropilmetilcellulosa e detto rivestimento gastro-resistente c) contiene il 26.27% in peso di copolimero dell’acido metacrilico, il 13.12% in peso di trietilcitrato e lo 0.71% in peso di silice colloidale anidra, rispetto al peso totale della composizione.
  16. 16. Composizione granulare secondo le rivendicazioni 14 e 15, in cui detto copolimero dell’acido metacrilico à ̈ una miscela di copolimero dell’acido metacrilico tipo B e copolimero dell’acido metacrilico tipo C.
  17. 17. Composizione granulare secondo le rivendicazioni da 1 a 16 per l’uso nel trattamento delle patologie infiammatorie del tratto intestinale.
  18. 18. Composizione granulare secondo la rivendicazione 17, per l’uso nel trattamento della colite ulcerosa, del morbo di Crohn e delle flogosi acute o croniche.
  19. 19. Composizione granulare secondo una delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento della popolazione pediatrica.
  20. 20. Processo per la preparazione della composizione granulare delle rivendicazioni da 1 a 19 comprendente i seguenti passaggi: a) riscaldamento di un substrato in letto fluido, b) preparazione di una sospensione contenente il principio attivo ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili; c) nebulizzazione della sospensione sul substrato in letto fluido; d) essiccamento del prodotto ottenuto in letto fluido; e) raffreddamento del prodotto; f) opzionale calibrazione dei granuli o microgranuli; g) applicazione di un rivestimento gastro-resistente.
  21. 21. Processo secondo la rivendicazione 20, in cui detto passaggio g) comprende i seguenti passaggi: h) riscaldamento in letto fluido dei granuli o microgranuli ottenuti nei passaggi da a) a f); i) preparazione di una sospensione contenente almeno un agente di rivestimento ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili; j) nebulizzazione della sospensione sui granuli o microgranuli in letto fluido; k) essiccamento del prodotto in letto fluido; l) raffreddamento del prodotto.
  22. 22. Processo secondo la rivendicazione 20, in cui detta sospensione di cui al passaggio b) contiene mesalazina, almeno un plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante, almeno un agente filmante e/o almeno un solvente idrofilo.
  23. 23. Processo secondo la rivendicazione 21, in cui detta sospensione di cui al passaggio i) contiene almeno un agente di rivestimento gastro-resistente, almeno un plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante, almeno un neutralizzante e/o almeno un solvente idrofilo.
  24. 24.Composizione granulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 19 ottenibile secondo il processo delle rivendicazioni da 20 a 23.
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