ITMI20071298A1 - Materiale composito poroso, relativo processo di preparazione e suo uso per la realizzazione di dispositivi per l'ingegneria tissutale - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
Annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:
“MATERIALE COMPOSITO POROSO, RELATIVO PROCESSO DI PREPARAZIONE E SUO USO PER LA REALIZZAZIONE DI DISPOSITIVI PER L'INGEGNERIA TISSUTALE”
La presente invenzione si riferisce ad un materiale composito poroso, al relativo processo di preparazione ed al suo uso per la rigenerazione ossea e/o osteocartilaginea e per la realizzazione di dispositivi per l'ingegneria tissutale. Come noto, il tessuto osseo è un materiale composito biomineralizzato di estrema complessità, costituito prevalentemente da componenti inorganiche quali idrossiapatite (HA) ed acqua (70-80%) e da componenti organiche quali collagene di tipo I, proteoglicani ed altre proteine non collageniche (20-30%). Durante la formazione ossea, sulla componente organica in forma fibrosa si accumulano e si associano intimamente nanocristalli di idrossiapatite a basso grado di cristallinità così da formare un materiale composito nano strutturato dotato di eccezionali proprietà meccaniche ed elastiche.
La perdita di sostanza ossea con conseguente necessità di ripristino del volume mancante o l’esigenza di un aumento di volume osseo già esistente rappresenta una delle maggiori problematiche in campo ortopedico, maxillo-facciale e neurochirurgico. Per risolvere tali problemi sono stati studiati e proposti vari biomateriali con funzioni di sostituti dell’osso, i quali devono presentare elevate proprietà di biocompatibilità ed allo stesso tempo caratteristiche biomimetiche tali da attivare meccanismi biologici con i tessuti ossei riceventi e le componenti cellulari in essi contenuti, promuovendo i processi di neo-formazione e consolidamento osseo. Una volta ultimata tale funzione questi materiali vengono di solito completamente riassorbiti lasciando spazio esclusivamente all’osso neoformato. Tale processo di rigenerazione viene solitamente denominato "osteoconduzione " .
Ad esempio, nella domanda di brevetto intemazionale WO 03/071991 viene descritta una matrice porosa, utilizzabile come materiale per la rigenerazione ossea, formata da un biopolimero in forma fibrillare ed insolubile in acqua, in particolare un collagene insolubile, un derivato del collagene oppure da gelatina modificata, mineralizzato con calcio fosfato. Il biopolimero può essere utilizzato in miscela con un legante idrosolubile, ad esempio collagene solubile, gelatina, acido polilattico, acido poliglicolico ed altri. La mineralizzazione è stata ottenuta trattando le fibre di biopolimero con una soluzione acquosa di ioni calcio e ioni fosfato a pH basico. Alla sospensione acquosa del biopolimero mineralizzato è stato quindi aggiunto e miscelato il legante idrosolubile; la miscela risultante è stata quindi raffreddata e liofilizzata. La matrice porosa può essere reticolata, ad esempio tramite aggiunta di glutaraldeide.
La domanda di brevetto intemazionale WO 06/031196 descrive un composito poroso costituito da un biomateriale ed una carica minerale. Il biomateriale può essere scelto tra un'ampia classe di prodotti, tra cui proteine (ad esempio collagene, elastina, gelatina ed altre), peptidi, polisaccaridi. La carica minerale può essere un calcio fosfato, ad esempio un'apatite oppure un'apatite sostituita, oppure brushite, tricalcio fosfato, ottacalciofosfato. Il biomateriale può essere reticolato con vari agenti reticolanti, quali acrilammidi, dioni, glutaraldeide, acetaldeide, formaldeide o ribosio. Il composito può essere preparato mescolando il biomateriale e la carica minerale in acqua secondo varie modalità operative così da ottenere una sospensione, la quale viene quindi sottoposta a liofilizzazione.
Nelfarticolo di Chun-Hsu Yao et al, dal titolo "Calvarial bone response to tricalcium phosphate-genipin crosslinked gelatin composite", pubblicato su Biomaterials 26 (2005), p. 3065-3074, è riportato uno studio sulla risposta biologica in vivo di un composito biodegradabile poroso ottenuto da gelatina reticolata con genipina e particelle ceramiche di tricalcio fosfato. Ad una soluzione acquosa al 18% di gelatina è stata aggiunta una soluzione acquosa di genipina allo 0,5% in peso allo scopo di indurre la reticolazione della gelatina. Successivamente è stato aggiunto tricalcio fosfato in forma di particelle di dimensioni pari a 200-300 pm (prodotto Merck). Dopo solidificazione, il composito è stato congelato a -80°C e sottoposto a liofilizzazione.
Nell'articolo di Yoshitake Takahashi et al, dal titolo "Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in biodegradable sponges composed of gelatin and β-tricalcium phosphate", pubblicato su Biomaterials 26 (2005), p. 3587-3596, viene descritta la preparazione di materiali porosi biodegradabili costituiti da gelatina e β-tricalcio fosfato ed il loro utilizzo per la differenziazione osteogenica in vitro di cellule staminali mesenchimali. Tali materiali sono stati preparati tramite reticolazione di gelatina con glutaraldeide in presenza di βtricalcio fosfato, e successiva liofilizzazione.
L'articolo di Hae-Won Kim et al, dal titolo "Stimulation of osteoblast responses to biomimetic nanocomposites of gelatin-hydroxyapatite for tissue engineering scaffolds", pubblicato su Biomaterials 26 (2005), p. 5221-5230, riguarda infine uno studio sulla risposta in vitro di cellule osteoblastiche in presenza di un nanocomposito a base di collagene ed idrossiapatite. Il nanocomposito è stato preparato tramite co-precipitazione di idrossiapatite con una soluzione di gelatina e successiva liofilizzazione. L'idrossiapatite può essere ottenuta aggiungendo ioni calcio e ioni fosfato alla soluzione di gelatina, oppure miscelando direttamente idrossiapatite in forma di polvere con la gelatina in soluzione.
Le Richiedenti si sono poste il problema di ottenere un materiale composito poroso utilizzabile per accelerare la rigenerazione ossea e/o osteocartilaginea e che presenti una velocità di riassorbimento in vivo adeguata e coordinata ai processi di rapida neoformazione tissutale, così da rendere tale materiale composito particolarmente adatto all'attuazione di tecniche di rigenerazione ossea e/o osteocartilaginea e per la realizzazione di dispositivi per l'ingegneria tissutale.
Le Richiedenti hanno sorprendentemente trovato che tale problema può essere risolto tramite un materiale composito poroso secondo le rivendicazioni che seguono, in cui è presente almeno un biopolimero interdisperso con una componente minerale di tipo calcio-fosfatico comprendente dal 50 al 95% in peso di α-tricalcio fosfato (α-TCP, a-Ca3(P04)2) e dal 5 al 50% in peso di ottacalcio fosfato (OCP, Ca8H2(P04)6-5H20) , rispetto al peso complessivo della componente minerale. Tale combinazione di α-TCP ed OCP consente di ottenere una maggiore velocità di riassorbimento in vivo e quindi una più rapida formazione di nuovo tessuto osseo avente una componente minerale a basso grado di cristallinità con struttura nanocristallina, tutte caratteristiche molto simili a quelle proprie delle apatiti biologiche.
Secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda pertanto un materiale composito poroso comprendente almeno un biopolimero interdisperso con una componente minerale comprendente dal 50 al 95% in peso di α-tricalcio fosfato (α-TCP) e dal 5 al 50% in peso di ottacalcio fosfato (OCP), rispetto al peso complessivo della componente minerale.
Preferibilmente la componente minerale comprende dal 60 al 85% in peso di a-TCP e dal 15 al 40% in peso di OCP. Più preferibilmente la componente minerale comprende dal 70 al 80% in peso di α-TCP e dal 20 al 30% in peso di OCP.
Preferibilmente, il biopolimero è una proteina oppure un polisaccaride. Più preferibilmente, il biopolimero è una proteina idrosolubile, in particolare gelatina di origine animale, ottenibile ad esempio per estrazione da tessuti biologici quali muscoli o tessuti connettivi, ad esempio ossa, tendini, legamenti o cartilagini, oppure pelle o derma.
Preferibilmente, il materiale composito poroso comprende dal 30 al 99% in peso, più preferibilmente dal 55 al 95% in peso, di detto almeno un biopolimero, e dall' 1 al 70% in peso, più preferibilmente dal 5 al 45% in peso, della componente minerale come sopra definita, le percentuali essendo espresse rispetto al peso complessivo del materiale composito poroso.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un processo per preparare un materiale composito poroso come sopra descritto che comprende: miscelare almeno un biopolimero con una componente minerale costituita essenzialmente da α-tricalcio fosfato (α-TCP) in un mezzo acquoso così da ottenere una schiuma;
lasciare a riposo la schiuma così ottenuta per un tempo sufficiente ad ottenere la gelificazione del biopolimero;
raffreddare la schiuma ad una temperatura inferiore a -20°C, preferibilmente inferiore a -90°C;
sottoporre la schiuma raffreddata a liofilizzazione.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda l'uso di un materiale composito poroso come sopra descritto come materiale per la rigenerazione ossea e/o osteocartilaginea.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda l'uso di un materiale composito poroso come sopra descritto come materiale per la realizzazione di dispositivi per l'ingegneria tissutale.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda l'uso di un materiale composito poroso come sopra descritto come sostituto osseo e/o osteocartilagineo (scaffold).
In accordo con il processo secondo la presente invenzione, la combinazione di α-TCP ed OCP come sopra definita viene ottenuta a partire da α-TCP grazie al fatto che Ι'α-TCP subisce in ambiente acquoso una parziale idrolisi ad OCP. A tale proposito si veda l'articolo di A. Bigi et al, dal titolo "a-Tricalcium phosphate hydrolysis to octacalcium phosphate: effect of sodium polyacrylate" pubblicato in Biomaterials 23 (2002), p. 1849-1854.
Occorre notare che tale risultato non è ottenibile a partire da altri calcio fosfati, ad esempio da β-TCP, che è una forma cristallografica del TCP completamente diversa dall'a-TCP, e neppure da idrossiapatite, che è il costituente principale dei prodotti commerciali genericamente venduti come TCP, come dimostrato dalla sperimentazione condotta dalle Richiedenti e riportata nel seguito della presente descrizione.
Secondo una forma preferita di realizzazione, detto almeno un biopolimero presente nel materiale composito poroso secondo la presente invenzione è reticolato. In tal modo è possibile modulare le caratteristiche di elevata resistenza meccanica alla compressione e di maggiore resistenza alla degradazione a seconda delle necessità applicative.
La reticolazione del biopolimero può essere ottenuta tramite aggiunta durante la preparazione di almeno un agente reticolante. L'agente reticolante può essere scelto ad esempio tra: ammidi, ad esempio acrilammide; aldeidi, ad esempio glutaraldeide; dioni.
Un agente reticolante particolarmente preferito è la genipina, un prodotto di origine naturale biodegradabile avente bassissima citotossicità. La genipina è il prodotto dell'idrolisi del geniposide, generalmente ottenuto dal frutto della Gardenia j asminoides Ellis.
L'agente reticolante viene aggiunto al mezzo acquoso in cui sono dispersi il biopolimero e Γα-TCP, mantenendo in agitazione per un tempo sufficiente ad ottenere la reticolazione del biopolimero. La quantità di agente reticolante è in genere compresa tra 0,5 e 5% in peso, preferibilmente tra 1,5 e 3% in peso, rispetto al peso del biopolimero.
Prima di procedere al raffreddamento ed alla liofilizzazione, la schiuma ottenuta viene lasciata a riposo per un tempo sufficiente ad ottenere la gelificazione del biopolimero.
Allo scopo di modulare forma e dimensioni del materiale finale così da renderlo adatto all'impiego desiderato, la fase di gelificazione può essere condotta in uno stampo di forma opportuna. In tal modo si minimizzano gli scarti. In alternativa, per ottenere la forma e le dimensioni desiderate, è possibile tagliare il materiale dopo liofilizzazione.
La fase di liofilizzazione può essere condotta secondo tecniche note ad una temperatura in genere non superiore a -20 °C , preferibilmente compresa tra -40 e -60 °C, per un tempo generalmente non inferiore a 18 ore, preferibilmente compreso tra 24 ore e 3 giorni, in condizioni di pressione ridotta, generalmente inferiore a 10 millibar, preferibilmente compresa tra 0,1 e 1,0 millibar.
Il materiale composito secondo la presente invenzione presenta una struttura porosa con dimensione media dei pori compresa tra 1 e 500 pm. Da analisi con microscopio elettronico a scansione (SEM), la struttura porosa evidenzia sia una macroporosità che una microporosità, con macropori interconnessi aventi dimensioni medie comprese tra 100 e 200 pm. Le pareti dei macropori sono microporose, con dimensioni medie dei micropori di pochi pm.
II materiale composito poroso secondo la presente invenzione può contenere cellule per tecniche di ingegneria tissutale in situ e/o in vitro. Tali cellule, differenziate (ad esempio osteoblasti, osteociti, condroblasti, condrociti) e/o indifferenziate (ad esempio cellule staminali mesenchimali) autologhe od omologhe, potranno essere associate al materiale composito poroso direttamente in fase di impianto chirurgico, oppure potranno essere su esso coltivate al fine di allestire in vitro costrutti ingegnerizzati che saranno poi impiantati in vivo. Fattori di crescita od altre proteine e/o stimolatori biologici (sia di sintesi che biologiche autologhe od omologhe) potranno essere associati al materiale composito poroso nella fase di preparazione dello stesso, contemporaneamente all’impianto chirurgico con o senza cellule, e nella fase di ingegnerizzazione in vitro del costrutto precedentemente all’ impianto.
La presente invenzione verrà ora illustrata tramite alcuni esempi di realizzazione, i quali vengono fomiti a puro titolo esemplificativo ma non limitativo della portata dell'invenzione stessa.
Le figure allegate alle presente descrizione illustrano:
Fig. 1 : immagini SEM a diversi ingrandimenti di un materiale poroso di gelatina non contenente la componente minerale;
Fig. 2, 3, 4 e 5: immagini SEM a diversi ingrandimenti del materiale composito poroso secondo la presente invenzione contenente la componente minerale in quantità rispettivamente di: 9% in peso (Fig. 2), 23% in peso (Fig. 3); 33% in peso (Fig. 4); 42% in peso (Fig. 5), rispetto la peso complessivo del materiale composito poroso;
Fig. 6: diagramma di diffrazione di raggi X di polveri dell'a-TCP utilizzato per la preparazione del materiale composito poroso secondo la presente invenzione; Fig. 7, 8, 9: diagrammi di diffrazione di raggi X di polveri della componente minerale isolata da materiali compositi porosi secondo la presente invenzione contenente la componente minerale in quantità rispettivamente di: 23% in peso (Fig. 7); 33% in peso (Fig. 8); 42% in peso (Fig. 9), rispetto la peso complessivo del materiale composito poroso;
Fig. 10: diagramma di diffrazione di raggi X di polveri del β-TCP utilizzato per la preparazione di un materiale composito poroso secondo l'arte nota;
Fig. 11 : diagrammi di diffrazione di raggi X di polveri della componente minerale isolata dal materiale composito poroso ottenuto da β-TCP secondo l'arte nota, detta componente minerale essendo presente in quantità pari al 33% in peso, rispetto al peso complessivo del materiale composito poroso;
Fig. 12: diagramma di diffrazione di raggi X di polveri del prodotto commerciale TCP (Merck) utilizzato per la preparazione di un materiale composito poroso secondo l'arte nota;
Fig. 13: diagrammi di diffrazione di raggi X di polveri della componente minerale isolata dal materiale composito poroso ottenuto dal prodotto commerciale TCP (Merck) secondo l'arte nota, detta componente minerale essendo presente in quantità pari al 42% in peso, rispetto la peso complessivo del materiale composito poroso.
ESEMPI 1-5.
Materiali utilizzati.
Ε' stata utilizzata gelatina di origine suina (pig skin) ottenuta per estrazione acida.
L'a-TCP è stato preparato tramite reazione allo stato solido di una miscela di CaC03con CaHP04-2H20 in rapporto molare 1:2, a 1300°C per 5 ore. Il prodotto solido è stato finemente macinato prima dell'utilizzo.
Preparazione del materiale composito poroso.
La preparazione dei vari campioni è stata condotta secondo le seguenti fasi. (a) La gelatina è stata sciolta in acqua contenente Ι'α-TCP in concentrazioni tali da ottenere nel materiale composito finale una quantità di componente minerale pari al 9% in peso (Esempio 2), al 23% in peso (Esempio 3), al 33% in peso (Esempio 4) ed al 42% in peso (Esempio 5). La dissoluzione è stata ottenuta tramite agitazione meccanica a 40°C per 50 minuti a 1000 rpm. Alla fine dell'agitazione è stata ottenuta una schiuma.
(b) La schiuma è stata gelificata mantenendola in una capsula Petri a temperatura ambiente per un tempo variabile tra 10 e 40 minuti.
(c) Il gel così ottenuto è stato congelato per immersione in azoto liquido (-195°C) per 10 minuti.
(d) Il gel così congelato è stato sottoposto a liofilizzazione a -50°C per 24 ore con una pressione di 1 millibar.
Come riferimento è stato anche preparato un materiale poroso utilizzando gelatina senza aggiungere Γα-TCP, seguendo le stesse modalità riportate sopra (Esempio 1).
Nel caso si desideri ottenere campioni di materiale composito reticolato, dopo la fase (a) può essere aggiunta una soluzione acquosa di genipina così da ottenere una quantità di genipina pari a 1,5% in peso rispetto al peso della gelatina. La composizione così ottenuta viene quindi mantenuta sotto agitazione per 10 minuti.
Caratterizzazione dei materiali compositi.
Le immagini riportate nelle Figure 2-5 sono le micrografie elettroniche a scansione (SEM) del materiale composito poroso secondo la presente invenzione contenente la componente minerale in quantità rispettivamente di: 9% in peso (Esempio 2, Fig. 2), 23% in peso (Esempio 3, Fig. 3); 33% in peso (Esempio 4, Fig. 4); 42% in peso (Esempio 5, Fig. 5). Come riferimento la Fig. 1 riporta immagini SEM a diversi ingrandimenti del materiale poroso di gelatina secondo l'Esempio 1 non contenente la componente minerale.
Come si può notare, la struttura porosa presentava una macro ed una microporosità. I macropori, che apparivano interconnessi, erano di dimensioni medie di 100-200 pm. Inoltre le pareti dei macropori presentavano microporosità con dimensione dei micropori di pochi pm. Le immagini non mostrano dettagli attribuibili alla fase inorganica, indicando un'ottima omogeneizzazione dei componenti del materiale composito.
La caratterizzazione della struttura cristallina della componente minerale è stata effettuata mediante analisi di diffrazione di raggi X di polveri, utilizzando un diffrattometro PANalytical X'Pert PRO.
La Fig. 6 mostra il diagramma di diffrazione di raggi X di polveri ottenute dall'a-TCP utilizzato per la preparazione dei campioni di materiale composito poroso. Tutti i picchi di diffrazione presenti coincidono con quelli caratteristici dell’a-TCP (nel diagramma è riportato il file di riferimento ICDD dell’oc-TCP tramite segmenti corrispondenti ai picchi caratteristici).
La Fig. 7 mostra il diagramma di diffrazione di raggi X di polveri ottenute dalla componente minerale isolata dal materiale composito (tramite solubilizzazione della gelatina) contenente il 23% in peso di componente minerale subito dopo la liofilizzazione (Esempio 3). Il diagramma mostra, oltre ai picchi caratteristici dell’a-TCP, la presenza di ulteriori picchi di diffrazione caratteristici dell’OCP (nel diagramma è riportato il file di riferimento ICDD dell’OCP tramite segmenti corrispondenti ai picchi caratteristici).
Risultati analoghi sono stati ottenuti per i campioni a diverso contenuto di componente minerale, come risulta dalla Fig. 8 (33% in peso, Esempio 4) e dalla Fig. 9 (42% in peso, Esempio 5).
La quantità relativa delle due fasi, oc-TCP ed OCP, è stata calcolata tramite l’affinamento strutturale dell’intero diagramma di diffrazione, effettuato utilizzando il programma QUANTO. I dati ottenuti sono molto simili per tutti i campioni esaminati ed i valori mediati sui materiali compositi a diverso contenuto di componente minerale, ed esaminati a diversi tempi dalla preparazione, fino ad un mese, risultano pari al 26 ± 5% di OCP e 74 ± 5% di oc-TCP.
I campioni di materiali compositi sono stati sottoposti a compressione utilizzando un dinamometro INSTRON 4465 dotato di una cella di carico di 1 KN, ed utilizzando una velocità della traversa di 1 mm/min. I risultati ottenuti evidenziano l’influenza del contenuto di componente minerale sulle proprietà meccaniche in compressione. Infatti le proprietà meccaniche aumentano in funzione del contenuto di componente minerale: il valore dello sforzo in compressione aumenta dal valore medio di 0.08 ± 2 MPa per i campioni preparati in assenza di componente minerale, al valore di 0.21 ± 3 MPa ottenuto per i campioni ad un contenuto di componente minerale del 70% in peso.
Simultaneamente, il valore del modulo di Young in compressione aumenta da 0.9 ± 1 MPa a 4 ± 1 MPa.
Su campioni di materiale composito ottenuti come riportato sopra è stata eseguita un'analisi porosimetrica ad intrusione con apparecchiatura ThermoFinnigan Pascal 140 e Pascal 240, utilizzando una pressione massima di 240 MPa ed un angolo di contatto mercurio-campione di 140°C. Sono state inoltre effettuate misure delle dimensioni dei pori utilizzando le immagini SEM. I risultati indicano una porosità interconnessa dovuta a micro e macropori, di dimensioni variabili da 1 a 500 pm.
ESEMPI 6-7 (secondo l'arte nota).
Sono state effettuate alcune prove di preparazione di un materiale composito poroso seguendo le stesse modalità riportate sopra per gli Esempi 1-5, ma utilizzando come componente inorganica, al posto di a-TCP, β-TCP (Esempio 6) oppure il prodotto commerciale Merck indicato come TCP (Esempio 7). II β-TCP è stato preparato tramite reazione allo stato solido di una miscela di CaC03con CaHP04-2H20 in rapporto molare 1:2, a 1000°C per 15 ore. Il diagramma di diffrazione di raggi X del prodotto ottenuto è riportato nella Figura 10. Tutti i picchi di diffrazione presenti coincidono con quelli caratteristici del β-TCP (nel diagramma è riportato il file di riferimento ICDD del β-TCP tramite segmenti corrispondenti ai picchi caratteristici) . La Figura 11 mostra il diagramma di diffrazione di raggi X di polveri ottenute dalla componente minerale isolata dal materiale composito (tramite solubilizzazione della gelatina) contenente il 33% in peso di componente minerale subito dopo la liofilizzazione. Tutti i picchi di diffrazione presenti coincidono con quelli caratteristici del β-TCP (anche in questo caso nel diagramma è riportato il file di riferimento ICDD del β-TCP tramite segmenti corrispondenti ai picchi caratteristici). Non si osserva la presenza di quantità significative nè di OCP nè di oc-TCP.
Il diagramma di diffrazione di raggi X del prodotto commerciale TCP (Merck) è riportato nella Figura 12. Tutti i picchi di diffrazione presenti coincidono in realtà con quelli caratteristici dell Ή A e non di un TCP (nel diagramma è riportato il file di riferimento ICDD dell'HA tramite segmenti corrispondenti ai picchi caratteristici) . La Figura 13 mostra il diagramma di diffrazione di raggi X di polveri ottenute dalla componente minerale isolata dal materiale composito (tramite solubilizzazione della gelatina) contenente il 42% in peso di componente minerale subito dopo la liofilizzazione. Tutti i picchi di diffrazione presenti coincidono con quelli caratteristici dell’HA (anche in questo caso nel diagramma è riportato il file di riferimento ICDD dell'HA tramite segmenti corrispondenti ai picchi caratteristici). Non si osserva la presenza di quantità significative nè di OCP nè di a-TCP.
Claims (21)
- RIVENDICAZIONI 1. Materiale composito poroso comprendente almeno un biopolimero interdisperso con una componente minerale comprendente dal 50 al 95% in peso di α-tricalcio fosfato (α-TCP) e dal 5 al 50% in peso di ottacalcio fosfato (OCP), rispetto al peso complessivo della componente minerale.
- 2. Materiale composito poroso secondo la rivendicazione 1, in cui la componente minerale comprende dal 60 al 85% in peso di α-TCP e dal 15 al 40% in peso di OCP.
- 3. Materiale composito poroso secondo la rivendicazione 2, in cui la componente minerale comprende dal 70 al 80% in peso di α-TCP e dal 20 al 30% in peso di OCP.
- 4. Materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la componente minerale è ottenuta per idrolisi parziale in situ di oc-TCP.
- 5. Materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un biopolimero è una proteina oppure un polisaccaride.
- 6. Materiale composito poroso secondo la rivendicazione 5, in cui detto almeno un biopolimero è una proteina idrosolubile, preferibilmente gelatina di origine animale.
- 7. Materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente dal 30 al 99% in peso, più preferibilmente dal 55 al 95% in peso, di detto almeno un biopolimero, e dall' 1 al 70% in peso, più preferibilmente dal 5 al 45% in peso, della componente minerale.
- 8. Materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un biopolimero è reticolato.
- 9. Materiale composito poroso secondo la rivendicazione 8, in cui detto almeno un biopolimero è reticolato tramite almeno un agente reticolante scelto tra: ammidi, aldeidi, e dioni.
- 10. Materiale composito poroso secondo la rivendicazione 8, in cui detto almeno un biopolimero è reticolato tramite genipina.
- 11. Materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, avente una struttura porosa con dimensione media dei pori compresa tra 1 e 500 pm.
- 12. Materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente inoltre cellule differenziate e/o indifferenziate autologhe od omologhe, fattori di crescita od altre proteine e/o stimolatori biologici.
- 13. Processo per preparare un materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, che comprende: miscelare almeno un biopolimero con una componente minerale costituita essenzialmente da α-tricalcio fosfato (α-TCP) in un mezzo acquoso così da ottenere una schiuma; lasciare a riposo la schiuma così ottenuta per un tempo sufficiente ad ottenere la gelificazione del biopolimero; raffreddare la schiuma ad una temperature inferiore a a -20°C, preferibilmente inferiore a -90°C; sottoporre la schiuma raffreddata a liofilizzazione.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui al mezzo acquoso viene inoltre aggiunto almeno un agente reticolante.
- 15. Processo secondo la rivendicazione 14, in cui detto almeno un agente reticolante è scelto tra: ammidi, aldeidi, dioni.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 15, in cui detto almeno un agente reticolante è genipina.
- 17. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 16, in cui l'agente reticolante viene aggiunto in una quantità compresa tra 0,5 e 5% peso, preferibilmente tra 1,5 e 3% peso, rispetto al peso del biopolimero
- 18. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 17, in cui la fase di liofilizzazione viene condotta ad una temperatura non superiore a -20 °C , preferibilmente compresa tra -M0 e -60 °C, per un tempo non inferiore a 18 ore, preferibilmente compreso tra 24 ore e 3 giorni, in condizioni di pressione ridotta, inferiore a 10 millibar, preferibilmente compresa tra 0,1 e 1,0 millibar.
- 19. Uso di un materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 come materiale per la rigenerazione ossea e/o osteocartilaginea.
- 20. Uso di un materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 come materiale per la realizzazione di dispositivi per l'ingegneria tissutale.
- 21. Uso di un materiale composito poroso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 come sostituto osseo e/o osteocartilagineo.
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