ITMI20000629A1 - Composti con attivita' anti-hiv - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSTI CON ATTIVITÀ’ ANTI-HIV"
La presente invenzione riguarda in generale il trattamento delle infezioni virali. Più in particolare, l’invenzione è diretta all’uso di molecole con attività antivirale dimostrata verso ceppi di virus influenzali, per la terapia di infezioni causate da virus responsabili dell’ immunodeficienza umana (HIV).
Il retrovirus HIV è l’agente eziologico di una patologia complessa che causa la progressiva distruzione del sistema immunitario (sindrome da immunodeficienza acquisita, AIDS) e la degenerazione del sistema nervoso centrale e periferico.
I retrovirus si distinguono dagli altri virus per due aspetti del ciclo virale di replicazione: 1) la trascrizione inversa che risulta nella produzione di una copia del cDNA a catena doppia da parte del genoma virale a RNA, e 2) l’integrazione del cDNA nel DNA dell’ospite. L’integrazione è un processo a molti stadi che comprende l’assemblaggio di un complesso stabile tra enzima e sequenze virali del DNA specifico, la successiva lisi endonucleotidasica del terminale 3’ del DNA virale e il trasferimento di una catena del terminale virale al 3’ nel DNA cellulare dell’ospite. Π meccanismo dell’ integrazione è attualmente oggetto di molti studi che mirano allo sviluppo di nuovi composti da impiegare nella terapia delle infezioni da HIV (1-6) . Di particolare interesse è la scoperta di inibitori dell’integrasi attivi verso l’HIV in colture cellulari. A questo riguardo, Hazuda ha riportato l’identificazione di nuovi inibitori dell’ integrasi la cui attività antivirale è direttamente collegata al loro effetto sull’integrazione (7).
I derivati chetoaldeidici del difenile rappresentano un gruppo di molecole note per la loro attività antivirale (8). In particolare, i composti xenalamina (acido p-( α-etossi-p-fenilfenacil-ammino)benzoico) e xenaldiale (4-4’-bis-bifenilgliossale diidrato) si sono dimostrati attivi contro il virus influenzale A-PR8 (9), contro il virus dell’epatite MHV-3 e contro vari ceppi di Arborvirus, Poxvirus, Nitavirus e Myxovirus.
Nella ricerca di nuove sostanze dotate di attività di inibizione della integrasi virale, gli inventori hanno trovato che alcuni composti del gruppo dei chetoaldeidici del difenile sono in grado di ridurre e in certi casi arrestare la crescita del virus HIV in cellule infettate in coltura. Tra i vari composti saggiati, xenalamina, xenaldiale e acido xenalico hanno dimostrato di possedere una marcata attività virucida e, in misura variabile, una attività di inibizione della replicazione virale in vitro. Particolarmente efficace è risultato il composto xenaldiale.
Pertanto, secondo un primo aspetto, l’invenzione è diretta all’uso di xenalamina, acido xenalico e, preferibilmente, xenaldiale, per la preparazione di un medicamento per il trattamento di infezioni da HIV.
Nelle colture in vitro utilizzate per saggiare l’attività dei composti, lo xenaldiale si è dimostrato in grado di ridurre notevolmente il contenuto virale intracellulare ed extracellulare. Più precisamente, si è visto che il virus rilasciato dalle cellule compare nei liquidi con 24 ore di ritardo rispetto ai controlli e che la quantità di virus intracellulare risulta ridotta rispetto al controllo di oltre un’unità logaritmica fino a 72 ore dall’infezione.
Successivamente, il contenuto di virus nei fluidi colturali può considerarsi sovrapponibile al controllo, in conseguenza della progressiva disattivazione della sostanza. Si è però osservato che una nuova somministrazione di xenaldiale a 48 ore dall’infezione è in grado di ridurre nuovamente la quantità di virus intra- ed extra-cellulare fino a 120 ore.
Nel complesso, i risultati sperimentali confermano che lo xenaldiale è in grado di svolgere un’azione virucida diretta in vitro sul virus HIV e di esercitare inoltre una attività inibitoria sul meccanismo riproduttivo dello stesso. In particolare, si è dimostrato che lo xenaldiale interferisce con le fasi intracellulari del ciclo biologico virale. Anche se il meccanismo molecolare non è stato ancora chiarito nel dettaglio, è possibile che l'effetto di inibizione della crescita dell’HIV osservato con questo farmaco sia dovuto all’attività di inibizione dell’integrasi. In ogni caso, l’invenzione non è in alcun modo vincolata dal meccanismo d’azione dei composti con attività anti-HIV qui descritto.
Quanto all’acido xenalico ed alla xenalamina, è stata riscontrata una attività virucida sulle particelle virali extracellulari, mentre l’inibizione della moltiplicazione virale intracellulare è risultata inferiore rispetto allo xenaldiale nelle medesime condizioni sperimentali.
Pertanto, i composti xenaldiale, xenalamina e acido xenalico possono essere impiegati nel trattamento delle infezioni da HIV e degli stati patologici conseguenti, in particolare dell’AIDS. Inoltre, possono essere impiegati nel trattamento di condizioni associate all’infezione da HIV, quali la ARC (“AIDS related complex”), sia sintomatica che asintomatica, o in caso di sospetta esposizione al virus HIV. Per .l’impiego in terapia, i composti verranno opportunamente formulati con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili. Forme idonee per somministrazione orale, parenterale o inalatoria comprendono, ma non sono limitate a, capsule, polveri, granuli, supposte, soluzioni, sospensioni, sciroppi, emulsioni, soluzioni per iniettabili, soluzioni o sospensioni per spray. Le composizioni farmaceutiche possono essere preparate secondo quanto descritto in Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY, USA, XVII Ed. I dosaggi varieranno in funzione della gravità della patologia, dello stato di salute generale e dell’età del paziente, e saranno generalmente compresi tra 1 e 1000 mg di composto per Kg di peso corporeo in dose singola o multipla, preferibilmente tra 1 e 100 mg/Kg.
I composti dell’invenzione possono inoltre essere utilizzati in combinazione con altri trattamenti anti-HIV attualmente disponibili. Tra questi, si citano gli inibitori delle proteasi di HIV, quali saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, gli inibitori nucleosidici e non-nucleosidici della trascrittasi inversa, quali azidotimidina, dideossicitidina e dideossiinosina, o altri inibitori delle integrasi (si veda ad esempio 10) . Pertanto, l’invenzione fornisce composizioni farmaceutiche in forma di preparazioni combinate per l’uso simultaneo, separato o sequenziale nel trattamento delle infezioni da HIV, comprendenti un composto scelto tra xenaldiale, xenalamina e acido xenalico e almeno un agente anti-HIV scelto tra inibitori delle proteasi, inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici o non-nucleosidici, inibitori dell’integrasi.
L’esempio che segue illustra l’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPIO
Materiali
Sono state utilizzate colture di linfoblasti in tubi stazionari (inoculum 200.000 cellule/ml) al 4° giorno dall’impianto. Come medium colturale (TC) è stato impiegato un terreno di lattoalbumina arricchito col 20% di siero di vitello scomplementato e come terreno di mantenimento (TM), impiegato dopo l’infezione delle colture, 199 integrato dall’ l% di albumina cristallizzata di bue e dal 2% di siero di vitello. Tutti i terreni sono stati addizionati di penicillina (100 U.I/ml) e di streptomicina (100 pg/ml). Le diluizioni di virus sono state effettuate col solo 199.
Farmaci
Xenalamina (acido p-a-etossi-p-fenil-fenacilammino benzoico), acido xenalico (acido p-(4-bifenil-gliossilidene)-ammino-benzoico) nella dose di 12,5 pg; xenaldiale (4,4’-bis-difenilgliossale idrato) nella dose di 25 pg.
La dose impiegata di ciascun farmaco corrisponde alla massima dose tollerata dalle colture cellulari determinata in esperienze preliminari.
I composti sono stati disciolti in Carbowax 200 con riscaldamento a 100°C per 15 minuti.
Schema generale del saggio di attività antivirale
A 9,9 mi di brodo contenente virus sotto forma di sospensione diluita a 10"' sono stati aggiunti 0,10 mi di Carbowax con o senza chemioterapici (xenaldiale 2 mg, concentrazione finale 200 γ/ml; xenalamina 23 mg concentrazione finale 230 γ/mi).
Le sospensioni così preparate sono state incubate a 37°C per un’ora durante la quale sono stati effettuati numerosi mescolamenti.
Dopo Γ incubazione, per ogni sospensione è stata effettuata una diluizione scalare log.10 in brodo. Successivamente le sospensioni sono state inoculate in colture di linfociti (0, 10 mi), in gruppi di 8 tubi per diluizione, allo scopo di determinare per ogni materiale in esame la DLS0.
I risultati sono riportati nella Tabella (le cifre indicate rappresentano la media di 3 esperimenti).
L’azione disattivante il virus esercitata dai derivati chetoaldeidici del difenile varia tra 1 e 1,5 U log.10, ed è lievemente più evidente per lo xenaldiale che non per la xenalamina. Nelle condizioni sperimentali adottate il virus dimostra già una sensibile riduzione del titolo (valutabile in 1 U log.10) e della DL50 dopo esposizione di 1 ora a 37°C (rispetto alle sospensioni di controllo).
Dall’esame della tabella risulta evidente la scarsa sensibilità del virus all’azione diretta disattivante in vitro dei composti sperimentati.
La riduzione dell’attività patogena del virus a seguito dell’esposizione ai composti, risulta nel seguente ordine (espressa rispetto ai controlli come % dei valori logaritmici):
xenaldiale - virus basso titolo 42,8%;
xenaldiale - virus alto titolo 8,3%;
xenalamina - virus basso titolo 28,5%;
xenalanina - virus alto titolo 8,3%.
Metodo
Per lo studio della curva di crescita del virus in presenza dei composti in esame è stata impiegata la seguente metodica: le colture sono state infettate con 1 mi di fluido virale contenente una dose citopatogena che permetteva di realizzare un rapporto DL50/cellule di circa 1: 1. Dopo 1 ora di infezione a 36°C e ripetuti ed abbondanti lavaggi con soluzione salina bilanciata di Hanks, il fluido virale è stato sostituito dopo con TM per i gruppi controllo e con TM farmaco per le colture in esame.
Ad intervalli di tempo sono stati prelevati lotti di tre colture che dopo lavaggio con soluzione di Hanks sono stati addizionati di 1 mi di TM e congelati a -30°C.
Al termine delTesperimento i fluidi colturali scongelati e ricongelati due volte e raccolti in pool per ciascun lotto, sono stati titolati contemporaneamente ai corrispondenti fluidi separati prima del congelamento.
Risultati
I risultati sono riportati nei grafici delle Fig. 1-4, dove:
Fig. 1 : curva di crescita del virus in presenza di xenalamina, aggiunta alle colture 1 h dopo l’infezione alla dose di 12,5 γ/ml;
Fig. 2: curva di crescita del virus in presenza di acido xenalico, aggiunto alle colture 1 h dopo l’infezione alla dose di 12,5 γ/ml;
Fig. 3: curva di crescita del virus in presenza di xenaldiale, aggiunto alle colture 1 h dopo l’infezione alla dose di 25 γ/ml;
Fig. 4: curva di crescita del virus in presenza di xenaldiale, aggiunto alle colture 1 h e 48 h dopo Γ infezione alla dose di 25 γ/ml.
Dall’esame dei grafici, si rileva quanto segue:
nelle colture trattate con xenalamina si ha un ritardo di circa 24 ore della comparsa del virus nei liquidi;
nelle colture trattate con xenaldiale si rilevano variazioni significative del contenuto virale intracellulare ed extracellulare; la quantità di virus intracellulare risulta ridotta rispetto al controllo di oltre 1 U log sino a 72 ore; in seguito la riduzione diminuisce progressivamente sino ad annullarsi a conclusione dell 'esperimento. Il virus che si libera dalle cellule compare nei liquidi con 24 ore di ritardo rispetto ai controlli. Dopo sostituzione del terreno di coltura delle cellule 48 ore dopo l’infezione, con 1 mi di TM contenente xenaldiale alla concentrazione di 25 g/ml, si osserva una riduzione della quantità di virus intra- ed extracellulare fino a 120 ore rispetto ai controlli.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di xenalamina, acido xenalico e xenaldiale per la preparazione di un medicamento per il trattamento di infezioni da HIV.
- 2. Uso di xenaldiale secondo la rivendicazione 1.
- 3. Uso secondo le rivendicazioni 1 o 2, per il trattamento preventivo o terapeutico dell’AIDS e delle patologie associate.
- 4. Composizioni farmaceutiche contenenti una quantità efficace di un composto della rivendicazione 1 insieme ad almeno un agente anti-HIV scelto tra inibitori della proteasi, inibitori della trascrittasi inversa e inibitori dell’ integrasi, per somministrazione combinata, separata o sequenziale.
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