ES2225550T3 - Derivados de difenil cetoaldehida con actividad anti-vih. - Google Patents
Derivados de difenil cetoaldehida con actividad anti-vih.Info
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Abstract
El uso de un compuesto seleccionado de xenalamina, ácido xenálico y xenaldial, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones por VIH.
Description
Derivados de difenil cetoaldehída con actividad
anti-VIH.
La presente invención se refiere al tratamiento
de infecciones virales. Más particularmente, la invención se refiere
al uso de moléculas conocidas por su actividad antiviral frente al
virus de la gripe, para el tratamiento de infecciones causadas por
el virus causante de la inmunodeficiencia humana (VIH).
El retrovirus VIH es el agente etiológico de una
enfermedad compleja que induce la destrucción progresiva del sistema
inmunitario (síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la
degeneración de los sistemas nerviosos central y periférico.
Los retrovirus difieren de los otros virus en dos
aspectos del ciclo de replicación viral: 1) la transcripción
inversa, que tiene como resultado la producción de una copia de ADNc
bicatenario por parte del genoma de ARN viral, y 2) la integración
del ADNc en el ADN del huésped. La integración es un procedimiento
de varias etapas que comprende el ensamblaje de un complejo estable
entre la integrasa y secuencias específica de ADN viral, el
posterior procesamiento endonucleolítico para eliminar el
dinucleótido terminal de cada extremo 3' del ADN viral y la cadena
transferida en la que los extremos 3' del ADN viral están unidos de
forma covalente al ADN de la célula. En la actualidad, el mecanismo
de integración se ha estudiado extensamente con el objeto de
desarrollar nuevos compuestos para usar en el tratamiento de las
infecciones por VIH (1-6). De particular
interés es el hallazgo de los inhibidores de la integrasa activos
frente al VIH en cultivos celulares. A este respecto, Hazuda ha
comunicado la identificación de nuevos inhibidores de la integrasa
cuya actividad antiviral está directamente relacionada con su efecto
sobre la integración (7).
Los derivados de cetoaldehído de difenilo son un
grupo de moléculas conocidas por su actividad antiviral (8).
En particular, se ha probado que los compuestos xenalamina (ácido
p-(\alpha-etoxi-p-fenilfenacil-amino)
benzoico) y xenaldial (dihidrato de
4-4'-bis-bifenilglioxal)
son activos frente al virus de la gripe A-PR8
(9), el virus de la hepatitis MHV-3 y varias
cepas de Arbovirus, Poxvirus, Nitavirus y Mixovirus.
Los inventores han llevado a cabo extensas
búsquedas de nuevos compuestos con actividad inhibidora de la
integrasa viral y han encontrado que algunos derivados de
cetoaldehído de difenilo son capaces de reducir y, en algunos casos
de incluso detener, el crecimiento del virus VIH en células
infectadas cultivadas. Entre los diversos compuestos probados, se ha
descubierto que la xenalamina, el xenaldial y el ácido xenálico
mostraban una marcada actividad virucida y, en menor medida, una
actividad inhibidora de la replicación viral in vitro. El
compuesto xenaldial ha resultado ser particularmente eficaz.
Por tanto, en un primer aspecto, la invención se
refiere al uso de xenalamina, ácido xenálico y, preferentemente,
xenaldial, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de las infecciones por VIH.
En los cultivos in vitro usados para
analizar la actividad de los compuestos, el xenaldial fue capaz de
disminuir significativamente el contenido viral intra y
extracelular. Más exactamente, se observó que el virus liberado por
las células aparecía en el fluido 24 horas más tarde de los que lo
hacía en los controles y que la cantidad de virus intracelular se
redujo en comparación con el control en más de una unidad
logarítmica hasta 72 horas tras la infección. Por consiguiente, el
contenido en virus de los fluidos del cultivo se puede considerar
comparable al del control, como consecuencia de la desactivación
progresiva del compuesto. Sin embargo, se ha observado que otra
administración de xenaldial 48 horas después de la infección, de
nuevo redujo extraordinariamente la cantidad intra y extracelular de
virus hasta 120 horas.
En general, los resultados experimentales
confirman que el xenaldial es capaz de ejercer una acción virucida
contra al virus VIH así como una actividad inhibidora del mecanismo
de reproducción de dicho virus. Más particularmente, se ha probado
que el xenaldial interfiere en las etapas intracelulares del ciclo
biológico del virus. Aunque el mecanismo molecular todavía no se ha
aclarado por completo, es muy probable que el efecto inhibidor
ejercido por este fármaco sobre el crecimiento del VIH se deba a una
actividad inhibidora sobre la integrasa. En cualquier caso, la
invención no se limita al mecanismo de acción de los compuestos con
actividad anti-VIH descrita en la presente memoria
descrip-
tiva.
tiva.
Con relación al ácido xenálico y la xenalamina,
se encontró que ejercían una marcada actividad virucida sobre las
partículas virales extracelulares, mientras que su efecto inhibidor
sobre la replicación viral intracelular fue menor que el del
xenaldial en las mismas condiciones experimentales.
Por tanto, el xenaldial, la xenalamina y el ácido
xenálico pueden usarse en el tratamiento de las infecciones por VIH
y los trastornos asociados, en particular SIDA. Además, pueden
usarse en el tratamiento de los trastornos asociados con la
infección por VIH, tales como el CRS ("complejo relacionado con el
SIDA"), tanto sintomáticos como asintomáticos, o cuando se
sospecha la exposición al virus VIH.
Para el uso en tratamientos, los compuestos se
formularán de forma adecuada con excipientes y vehículos
farmacéuticamente aceptables. Formas adecuadas de administración
oral, parenteral o por inhalación serían, por ejemplo, cápsulas,
polvos, gránulos, supositorios, soluciones, suspensiones, jarabes,
emulsiones, soluciones inyectables, soluciones o suspensiones para
pulverización. Las composiciones farmacéuticas se formularán de
acuerdo con técnicas convencionales, como se describe, por ejemplo,
en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY,
EE.UU., XVII Ed.
Las dosis variarán en función de la gravedad de
la enfermedad, el estado general y la edad del paciente, y
normalmente variarán entre 1 y 1.000 mg de compuesto por kg de peso
corporal, en dosis únicas o múltiples, preferentemente entre 1 y 100
mg/kg.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en combinación con otros tratamientos
anti-VIH disponibles en la actualidad. como ejemplo,
inhibidores de la proteasa del VIH, tales como saquinavir,
indinavir, ritonavir, nelfinavir, inhibidores de la transcriptasa
inversa, tanto nucleósidos como no nucleósidos, tales como
azidotimidina, didesxicitidina y didesoxiinosina, u otros
inhibidores de la integrasa (véase, por ejemplo, 10).
Por tanto, la invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas en forma de preparaciones combinadas,
para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento
de las infecciones producidas por el VIH, que comprenden un
compuesto seleccionado del grupo formado por xenaldial, xenalamina y
ácido xenálico, y al menos un agente anti-VIH
seleccionado del grupo formado por inhibidores de la proteasa,
inhibidores nucleosídicos o no nucleosídicos de la transcriptasa
inversa, inhibidores de la integrasa.
El siguiente ejemplo ilustra la invención más
detalladamente.
Se usaron cultivos de linfoblastos en tubos fijos
(inóculo de 200.000 células/ml) al 4º día del implante. Como medio
de cultivo (TC) se usó un medio de lactoalbúmina enriquecido con
medio con 20% de suero bovino descomplementado y, como medio de
mantenimiento (TM), tras la infección de los cultivos, un medio 199
complementado con 1% de albúmina bovina cristalizada y 2% de suero
bovino. A todos los medios se añadió penicilina (100 UI/ml) y
estreptomicina (100 \mug/ml). Se llevaron a cabo diluciones
virales sólo con el medio 199.
Xenalamina (ácido
p-\alpha-etoxi-p-fenilffenacil-amino
benzoico), ácido xenálico (ácido
p-(4-bifenil.glioxilideno)-amino
benzoico) a una dosis de 12,5 \mug; xenaldial (dihidrato de
4-4'-bis-bifenilglioxal)
a una dosis de 25 \mug.
La dosis usada para cada fármaco es la dosis
máxima tolerada por los cultivos, establecida en experimentos
previos.
Los compuestos se disolvieron en Carbowax 200,
calentando hasta 100ºC durante 15 minutos.
A 9,9 ml de caldo de cultivo que contiene el
virus en forma de una suspensión diluida a 10^{-1} se añadieron
0,10 ml de Carbowax con o sin quimioterapéuticos (xenaldial 2 mg,
concentración final de 200 \mug/ml; xenalamina 23 mg,
concentración final de 230 \mug/ml).
Las suspensiones resultantes se incubaron a 37ºC
durante una hora en agitación continua.
Tras la incubación, para cada suspensión se llevó
a cabo una dilución escalar log_{-10}en caldo. Posteriormente, las
suspensiones se inocularon en cultivos de linfocitos (0,10 ml), en
grupos de 8 tubos por dilución, para evaluar la DL_{50} para cada
material probado.
Los resultados se exponen en la tabla (los
números indicados son la media de 3 experimentos).
La acción desactivadora del virus ejercida por
los derivados de cetoaldehído de difenilo varia entre 1 y 1,5 U
log_{10} y es ligeramente más evidente con xenaldial que con
xenalamina. En las condiciones experimentales usadas, ya se observan
reducciones marcadas del título viral (1 Ulog_{10}) y de la
DL_{50} tras la exposición durante 1 hora a 37ºC (en comparación
con las suspensiones control).
La tabla pone de manifiesto que el virus es muy
poco sensible in vitro a la acción desactivadora directa de
los compuestos probados.
La reducción de la actividad patogénica del virus
tras la exposición a los compuestos es la siguiente (expresada en %
de los valores logarítmicos en comparación con los controles):
xenaldial: título viral bajo 42,8%;
xenaldial: título viral alto 8,3;
xenalamina: título viral bajo 28,5%;
xenalamina: título viral alto 8,3%.
El siguiente procedimiento se usó para evaluar la
curva de crecimiento viral en presencia de los compuestos probados:
los cultivos se infectaron con 1 ml de fluido viral que contenía una
dosis citopatogénica, para obtener una proporción célula/DL_{50}
de aproximadamente 1:1. Una hora después de la infección a 36ºC y de
repetidos lavados con la solución salina equilibrada de Hanks, el
fluido viral se sustituyó por TM en los grupos control y por TM +
fármaco en los cultivos probados.
A intervalos de tiempo se extrajeron alícuotas de
tres cultivos, se lavaron con solución de Hanks, después se les
añadió 1 ml de TM y se congelaron a -30ºC.
Al final del experimento, los fluidos de los
cultivos se descongelaron y volvieron a congelar dos veces,
mezclando cada alícuota, después se titularon simultáneamente con
los correspondientes fluidos separados antes de congelar.
Los resultados se representan en las figuras
1-4, donde:
Figura 1: curva de crecimiento viral en presencia
de xenalamina, añadida a los cultivos 1 h después de la infección a
una dosis de 12,5 \mug/ml;
Figura 2: curva de crecimiento viral en presencia
de ácido xenálico, añadido a los cultivos 1 h después de la
infección a una dosis de 12,5 \mug/ml;
Figura 3: curva de crecimiento viral en presencia
de xenaldial, añadido a los cultivos 1 h después de la infección a
una dosis de 25 \mug/ml;
Figura 4: curva de crecimiento viral en presencia
de xenaldial, añadido a los cultivos 1 h y 48 horas después de la
infección a una dosis de 25 \mug/ml.
Los gráficos muestran:
- en los cultivos tratados con xenalamina, un
retraso de aproximadamente 24 horas en la aparición del virus en
los fluidos;
- en los cultivos tratados con xenaldial, cambios
significativos en el contenido viral intra y extracelular; la
cantidad de virus intracelular es menor que la del control en más de
1 U log hasta 72 horas; después, la reducción disminuye de forma
progresiva hasta que desaparece al final del experimento. El virus
liberado por las células aparece en los fluidos con un retraso de 24
horas en comparación con los controles. Cuando a las 48 horas de la
infección el medio se sustituye por 1 ml de TM que contiene 25
\mug/ml de xenaldial, se observa una reducción de la cantidad
viral intra y extracelular hasta 120 horas en comparación con los
controles.
La actividad inhibidora del HTLV IIB de xenaldial
se probó en cultivos de linfocitos. El % de inhibición viral se
determinó por medio de PCR, según el siguiente procedimiento:
Se extrajo ADN de 5x10^{4} linfocitos usando
400 \mul de lisado e incubando a 56ºC/60' y a 92ºC/15'. A
continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se guardó
a 4ºC.
El oligonucleótido SK19 (41 bases,
correspondientes a la secuencia interna del ADN proviral
amplificado) se sintetizó, se disolvió en agua a una concentración
final de 20 \mum y se marcó en 5' con polinucleótido quinasa y
^{32}P-ATP.
Reactivos: polimerasa Taq 5U/\mul,
desoxinucleótidos (10 mM pH 7,0), KCl 2M, Tris-Cl 1
M pH 8,3, MgCl_{2} 1M, gelatina, cebadores 15 \muM, sonda 15
\muM, ^{32}P-ATP, polinucleótido quinasa
10U/\mul, ADN 1-3 \mug, EDTA 0,25M, proteinasa K
10 mg/ml, SDS 10%, acetato amónico 2M, SSC 20x,
TRIS-borato-EDTA 10x,
TRIS-acetato-EDTA 10x, tampón de
carga 6x (azul de bromofenol 0,25%, xilen-cianol
0,25%, sacarosa al 40%, TRIS 10 mM pH 8,0), mezcla de lisado
(proteinasa K 60 \mug/ml, NP-40 0,5%, Tween 20
0,5%, TRIS 5mM pH 8,3, MgCl_{2} 1,25 mM, KCl 50
mM);
mM);
Preparación de los reactivos: Nucleótidos: 125
\mul de cada nucleótido 10 mM se diluyeron a 1 ml con H_{2}O
(concentración final 1,25 mM); tampón 10x: KCl 2M: 250 \mul,
TrisHCl 1M pH 8,3: 100 \mul, MgCl_{2}1M: 20 \mul, gelatina: 10
mg, diluidos a 1 ml con H_{2}O;
Par de oligonucleótidos: se sintetizaron los
oligonucleótidos SK38 y 39, se purificaron y se disolvieron en una
concentración de 200-300 \muM.
Reacción: tampón de mezcla 10x, nucleótidos (1,25
mM), oligonucleótidos cebadores SK38 y SK39 15 \muM, lisado,
polimerasa Taq 5 U/\mul; desnaturalización 90ºC/60',
renaturalización 55ºC/30', polimerización 72ºC/30'; repetición del
ciclo 30 veces.
Los resultados se exponen en las siguientes
tablas:
\vskip1.000000\baselineskip
1. Characterization of
HIV-1-Integrase Inhibitors, M. S. T.
HANSEN y col., The Salk Inst. For Biological Studies, La
Jolla, CA.
2. Transduction Efficiency and Gene Expression
from Integrase-Defective Lentiviral
Hybrid-Vectors Containing an Episomal Origin Of
Replication, J. VARGAS, y col., Mt. Sinai Sch, OF Med., Nueva
York, NY.
3. The HERV-K Proviruses in All
Humans, M. BARBULESCU, y col., Albert Einstein Coll. OF Med.,
Bronx, N. Y. y Yale Univ. Sch. Of Med., New Haven, Ct.
4. A Novel Inducible system To Study
HIV-1 Vpr Function, Y. ZHOU y L.
RATNER, Washington Univ. Sch. OF Med., St. Louis, MO.
5. Functional Implications of the Interaction of
HIV-1-Vpr with a Fission Yeast
Orthologue (Rhp23) of the Human Nucleotide Excision Repair Gene
HHR23A, R. T. ELDER, y col., Children's Mem. Inst. For Ed.
And Res., Northwestern Univ. Med. Sch. Chicago, IL.
6. Nuclear Import and Export of
HIV-1 Vpr, M. P. SHERMAN, y col., Gladstone
of Virology and Immunology and Univ. Of California, San
Francisco.
7. Inhibitors of HIV Integrase: Antiviral
Activity and Mechanism D.J. HAZUDA. Merck Res, Labs., West
Point, PA.
8. Chemoterapia 9, 1964, 6:
341-358.
9. Lorenzutti, G. y col.: Studio
comparativo di alcuni derivati chetoaldeici in rapporto alla loro
azione inattivante in vitro sul virus Influenzale
A-PR8 Boll. Soc. ital. Biol. Sper. 40: 1221
(1964).
10. Science, 2000, Vol. 287:
646-650.
Claims (5)
1. El uso de un compuesto seleccionado de
xenalamina, ácido xenálico y xenaldial, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones por VIH.
2. El uso de xenaldial según la reivindicación
1.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, para la
profilaxis o el tratamiento del SIDA y de las enfermedades
relacionadas.
4. Composiciones farmacéuticas que contienen una
cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 junto con
un agente anti-VIH diferente.
5. Composiciones según la reivindicación 4, en
las que el agente anti-VIH se selecciona de entre
inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa
e inhibidores de la integrasa.
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