ITMI20000246A1 - Procedimento per la preparazione di collagene micronizzato e sue applicazioni terapeutiche - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione industriale
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di collagene in polvere a partire da collagene nativo.
Il collagene, una sostanza polipeptidica con peso molecolare di circa 130.000 Dalton, è la proteina fibrosa più abbondante nei vertebrati superiori; esso è infetti il principale costituente della pelle, del tessuto connettivo, del materiale organico presente nelle ossa e nei denti, e rappresenta circa un terzo delle proteine totali del corpo umano (Merck Index, Version 12:1, 2543, 1996).
La produzione del collagene nel corpo dei mammiferi è preceduta dalla formazione di un precursore biosintetico più grande, il precollagene, che è poi degradato a collagene da enzimi specifici. In natura esistono diversi tipi di collagene, tutti composti da tre catene polipeptidiche con periodicità costante disposte a tripla elica; la differenza tra i vari tipi di collagene è determinata da piccole differenze nella struttura primaria delle catene. Il più abbondante tra i diversi tipi di collagene, può essere considerato il collagene di tipo I, costituente fondamentale di pelle, ossa e tendini; esso ha una composizione a catena 2α1 (I) α2 (I) dove le due catene al e la catena a2 sono omologhe. Fra le 2 catene al e la catena a2 sono presenti interazioni elettrostatiche e legami a ponte di idrogeno che, unitamente alla presenza dell'idrossiprolina, conferiscono alla molecola caratteristiche di tenacità e resistenza.
In letteratura è noto {'impiego del collagene quale agente stimolante nel processo di cicatrizzazione per interazione con diversi fattori di crescita, per la sua azione di cattura della fìbronectina, nonché la migrazione e la replicazione delle cellule che a questo conseguono (Il collagene nella cicatrizzazione di B. Palmieri edizione Artestampa, gennaio 1990, pag.
40-42) e per altre azioni a tutt'oggi non chiarite sufficientemente.
In campo terapeutico il collagene viene attualmente utilizzato come cicatrizzante in clinica chirurgica, nel trattamento delle ustioni, come veicolante, in protesi chirurgica (fili di sutura, garze, ecc.), come materiale per implantologia, oppure quale materia prima di creme e pomate nel settore farmaceutico e cosmetico (Beghe, Mian e Palmieri in Collagene e cicatrizzazione “ Realtà e prospettive terapeutiche Istanbul, 1990; Mian & Mian, Topical collagen and wound Healing, 1992, supplemento a voL XTV; IntJ of tissue reactions, Palmieri, Trabucchi e Zucchelli, Collagene e cicatrizzazione, 1993, Tacchi Ed. Pisa; GELFIX<® >bollettino tecnico della Srl).
Proprio per le sue caratteristiche di tenacità e resistenza, il collagene abitualmente utilizzato in questi settori è il collagene di tipo I.
Il collagene viene normalmente ottenuto nella forma stabile e non denaturata attualmente in commercio mediante processi di estrazione e purificazione da organi animali come per esempio descritto in JP 2886164. Il collagene così ottenuto è normalmente un gel contenente dallo 0.1 al 2.0% di collagene che, per essere poi utilizzalo nelle varie applicazioni terapeutiche sopra indicate, viene normalmente sottoposto ad ulteriori trasformazioni; esso viene per esempio trasformato per liofilizzazione in una placchetta avente un contentilo acquoso del 17% circa, o, per essiccamento in una struttura lamellare avente un contenuto acquoso del 20% circa.
I collagene in polvere attualmente esistente sul mercato presenta tuttavia degli inconvenienti e dei difetti di non trascurabile importanza; esso è infatti unicamente disponibile in una granulometria grossolana (>500 micron) che non ne permette l’adesione sulle superfici umide e ne impedisce l’impiego in forma di spray.
E' al contrario evidente l'importanza di poter contare su di un collagene quanto più possibile non denaturato, anallergico, esente da impurezze o contaminanti indesiderati e, soprattutto, in forma finemente micronizzata, in modo cioè da consentirne l’applicazione su superfici umide ed irregolari come per esempio l’ epidermide o tessuti lesi.
L'oggetto della presente invenzione è pertanto l’ ottenimento di un prodotto che, pur mantenendo le caratteristiche tipiche del collagene per quanto riguarda la sua attività cicatrizzante, consenta una facile, semplice e rapida applicazione, sia di focile è pratico uso, sia applicabile in zone del corpo di difficile accesso (ad esempio cavità e recessi), sia sterile e strutturalmente omogeneo.
Quanto sopra è stato ora ottenuto mediante un particolare processo di micronizzazione, che costituisce uno degli oggetti della presente invenzioni:, e che consente di ottenere collagene in polvere avente una granulometria non superiore a 20 micron.
Il procedimento di micronizzazione secondo la presente invenzione si avvale dei normali atomizzatori attualmente presenti sul mercato, come gli atomizzatori ciclonici a rotazione prodotti dalla Niro A/S e descritti per esempio nei brevetti statunitensi US-5,632,100, US-5, 615,493, US-4,490,403, US-4, 369,091, e US-3,956,521, qui incorporati per riferimento. I funzionamento di tali atomizzatori è ben noto ai tecnici del settore e non verrà quindi discusso nel dettaglio in questa sede; è tuttavia importante sottolineare come essi consistano essenzialmente di una struttura ciclonica dove una soluzione del prodotto da micronizzare viene introdotta attraverso un ugello rotante che ne causa la nebulizzazione e viene investita da un flusso ascendente di un gas inerte, generalmente aria, riscaldato a temperature dell’ordine di 150-400°C.
Nel presente procedimento, invece, una soluzione acquosa di collagene allo 0.1÷0.8% in peso/volume ed avente un pH compreso tra 3.0 e 6.0 viene immessa all’ interno di un comune atomizzatore ed investita da un flusso gassoso avente una temperatura notevolmente inferiore a quelle utilizzate nei procedimenti di micronizzazione abituali; il flusso del gas inerte, generalmente aria, ha infatti una temperatura inferiore a 120°C, preferibilmente compresa tra 70-120°C, ancora più preferibilmente compresa tra 80 e 100°C.
La soluzione acquosa di collagene, generalmente ottenuta per diluizione con acqua leggermente acida di un gel di collagene nativo di tipo 1 allo 1.0÷2.0% in peso/volume, presenta preferibilmente un pH finale compreso tra 4 e 5 ed un contenuto in collagene dello 0.3÷0.5 % in peso/volume; la raccolta della polvere di collagene viene quindi preferibilmente effettuata in un recipiente chiuso e realizzato in modo tale che la polvere mantenga un’umidità inferiore al 15%.
Il prodotto così ottenuto è una polvere di collagene avente una granulometria compresa tra 5 e 30 micron, generalmente non superiore a 20 micron e preferibilmente di circa 18 micron, che mantiene intatta la forma di aggregazione quaternaria (in lasci di fibrille) tipica del collagene nativo; la polvere così ottenuta può quindi essere frazionata, sterilizzata e posta nei contenitori adeguati (bombolette, bustine, flaconi, ecc.) secondo le metodiche note nell'arte.
La granulometria non superiore a 20 micron permette sia un'adesività ottimale del collagene sulla superfìcie delle ferite che la sua utilizzazione in sistemi di dosaggio in bombole spray. Quest’ultimo aspetto, in particolare, rappresenta una caratteristica molto importante della presente invenzione: la formulazione spray consente infetti la realizzazione di confezioni “muhidose” che hanno l’ enorme vantaggio di permettere Fuso discontinuo e ripetuto del prodotto senza alterarne le caratteristiche e la sterilità.
Al contrario, poiché il confezionamento in forma spray è possibile unicamente per prodotti aventi una granulometria non superiore a 20 micron, le formulazioni di collagene in polvere sono attualmente commercializzate unicamente in forma di bustine e flaconi Simili confezionamenti sono ovviamente poco appropriati per gli impieghi terapeutici del collagene: la bustina, infetti, oltre ad una difficile dosabilità, una volta, aperta non può più essere riutilizzata senza pregiudizio della sterilità del prodotto.
Secondo la realizzazione preferita dell’invenzione, il gel diluito viene atomizzato in un atomizzatore operante alle seguenti condizioni:
• Temperatura dell’ugello: 80-90°C,
• Pressione del nebulizzatore: 1-3 bar
• Temperatura di entrata del gel: 80°C,
• Temperatura dell’aria: 80°C,
• Temperatura del prodotto in uscita: 65°C,
• Umidità del prodotto in uscita: 10-15%,
Il collagene micronizzato, ottenuto nelle condizioni sopra descritte, presenta le seguenti caratteristiche:
• Granulometria: da 5 a 20 micron (98%),
• Umidità: non superiore al 16%.
Il collagene micronizzato può quindi essere confezionato nelle forme di somministrazione note nell’arte, generalmente in combinazione con i normali eccipienti e coadiuvanti; le formulazioni preferite sono, per esempio, bustine da 0.1 a 50 grammi, flaconi da 0.5 a 250 grammi, bombolette spray da 10 a 1000 mi; in quest’ultimo caso è ovviamente necessaria l’aggiunta di un opportuno gas propellente, generalmente una miscela precostituita di gas n- butano, isobutano e propano. I prodotti finiti vengono quindi sottoposti ad un trattamento di sterilizzazione mediante l’applicazione di radiazioni ionizzanti od altri sistemi sterilizzanti adeguati. Esempio 1
500 litri di una soluzione di collagene allo 1.2% p/v vengono diluiti con 1500 litri acqua distillata (rapporto di diluizione 1:4) in modo da ottenere 2000 litri allo 0.4% p/v. Il pH della soluzione viene corretto al valore di 4.5 ± 0.5 con acido acetico diluito.
La soluzione viene quindi introdotta in un atomizzatore pilota alle seguenti condizioni operative:
Temperatura aria e ugello: 80-85°C
Temperatura in entrata: 80°C
Temperatura in uscita: 65°C
Pressione del nebulizzatore: 2 bar
Portata della pompa di alimentazione: 400 It/ora.
Al termine delle operazione di raccolgono circa 8.0 chilogrammi di collagene in polvere con valori di granulometria (98% < a 20 micron) ed umidità (K.F. 14%) desiderati.
Esempio 2
Il collagene micronizzato ottenuto secondo quanto descritto nell’esempio 1 viene confezionato in automatico in bustine di materiale accoppiato politene/alluminio/carta; utilizzando una dose di 0.1, 0.25, 0.5 e 1.0 grammi per bustina.
Le bustine così ottenute vengono sottoposte a trattamento con radiazioni ionizzanti alla dose di 25 chilogray allo scopo dì ottenere una polvere completamente esente da microrganismi.
Esempio 3
Il collagene micronizzato ottenuto secondo quanto descritto nell’esempio 1 viene confezionato in automatico in flaconi in vetro neutro con tappo e sottotappo in plastica atossica; utilizzando dosi di 1, 2 e 5 grammi per flacone.
Le bustine cosi ottenute vengono sottoposte a trattamento con radiazioni ionizzanti alla dose di 25 chilogray allo scopo di ottenere una polvere completamente esente da microrganismi.
Esempio 4
Il collagene micronizzato ottenuto secondo quanto descritto nell’esempio 1 viene confezionato in automatico in bombolette spray in alluminio con rivestimento interno in resina epossidica. Si utilizzano bombolette da 50 e 125 ml contenenti rispettivamente 1 e 2 grammi di collagene micronizzato. Le bombolette vengono quindi munite delle valvole di erogazione e viene quindi introdotto il propellente costituito da una miscela precostituita di nbutano, isobutano e propano (95:2:3) ad una pressione di circa 1.3 bar. Le bombolette cosi ottenute vengono sottoposte a trattamento con radiazioni ionizzanti alla dose di 25 chilogray allo scopo di ottenere una polvere completamente esente da microrganismi
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la produzione di collagene micronizzato in cui una soluzione acquosa di collagene allo 0.1÷0.8% in peso/volume ed avente un pH compreso tra 3.0 e 6.0 viene messa in contatto con un flusso gassoso in un atomizzatore, caratterizzato dal latto che detto flusso gassoso ha una temperatura inferiore a 120° C.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto flusso gassoso ha una temperatura compresa tra 70 e 120° C.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto flusso gassoso ha una temperatura compresa tra 80 e 100° C.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa di collagene è allo 0.3÷0.5% in peso/volume.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa di collagene ha un pH compreso tra 4.0 e 5.0.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto flusso gassoso è costituito da aria.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto atomizzatore è un atomizzatore ciclonico a rotazione.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal latto che il collagene di partenza è collagene di tipo I.
- 9. Collagene micronizzato avente una granulometria non superiore a 20 micron.
- 10. Collagene micronizzato secondo la rivendicazione 9 caratterizzato dall’avere una granulometria di circa 18 micron.
- 11. Colicene micronizzato ottenibile mediante il procedimento secondo le rivendicazioni 1-8.
- 12. Collagene micronizzato secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dall’avere una granulometria non superiore a 20 micron, preferibilmente di circa 18 micron.
- 13. Composizioni terapeutiche, farmaceutiche e cosmetiche contenenti collagene micronizzato secondo le rivendicazioni 9-12.
- 14. Composizioni terapeutiche secondo la rivendicazione 13, caratterizzate dal fatto di essere in forma di spray.
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