JP6483139B2 - 増強した安定性のemdの製造方法 - Google Patents
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Description
a.発育中の哺乳類の歯に由来のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質を単離する工程、
b.上記単離物を好適な医薬担体に溶解する工程、
c.上記製剤のpHを最初にpH4未満または最高でpH4まで下げる工程、および、
d.上記製剤を20〜100℃の間に少なくとも10分間加熱する工程
を含む。
ヒアルロン酸は電子ビーム殺菌することができる。
a.発育中の哺乳類の歯に由来のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質を単離する工程、
b.上記単離物を好適な医薬担体に溶解する工程、
c.上記製剤のpHを最初にpH4未満または最高でpH4まで下げる工程、および
d.上記製剤を20〜100℃の間に少なくとも10分間加熱する工程、
を含む方法により製造される。
「軟組織」、(すなわち、非石灰化組織)は、本文脈において、歯肉組織と互換的に使用することができ、またコラーゲンまたは上皮含有組織として定義されてもよく、皮膚および粘膜、筋肉、血液およびリンパ管、神経組織、腺、腱、眼および軟骨が挙げられる。一般に、本発明の製剤は、それを必要とする患者の皮膚および粘膜だけでなくすべての歯肉組織の創傷の治癒を促進するために使用できる。
本明細書で用いられるとき、「エナメルマトリックス」は、エナメル質の前駆体を意味し、またいかなる関連した自然源から、すなわち、歯が発育中の哺乳動物から得ることができる。好適な源は、屠畜された動物、例えば仔牛、ブタまたは子羊に由来する発育中の歯である。別の源は、例えば、魚の皮である。本文脈において、用語「活性エナメル物質」は、エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質を起源無差別に包含するために用いられる。
本発明に従う医薬製剤は、ユニバーサル緩衝液、例えば、ブリトン−ロビンソン緩衝液、カーモディ緩衝液、酢酸緩衝液(酢酸/酢酸ナトリウム)、生理食塩水緩衝液、クエン酸緩衝液(クエン酸/クエン酸ナトリウムおよび/またはHCl/クエン酸ナトリウム)、または物理的ナトリウム緩衝液、酢酸水溶液、クエン酸水溶液および水からなる群から選択される好適な医薬担体を含む。
本発明の実験例は、低pHでの使用および/または凝集抑制剤としてのアルギニンの使用を通して、安定性を改良し、従って、低pHでの保存の間Emdogain(商標)ゲルの再生能を伸ばすための努力を記載する。低pHおよび/またはアルギニンの有無によらずEMD検体を、フーリエ変換赤外分光分析、紫外可視吸収分光法、3次元動的光散乱法および透過電子顕微法により分析した。これらの結果は、アルギニンが、低pHでの熱循環の間EMDのネイティブ構造を安定化するだけでなく、高pHでリフォールディングも更に誘導してよいことを示した。更に、ストップトフロー分光光度法は、アルギニンの存在がpHの段階状増加に続いて、水溶液またはゲル錯体由来のEMDの沈殿に影響しないことを示した。
材料および方法
EMD
10mg/ml酢酸水溶液中29mg/mlの濃度で2012EMD溶液(Biora/Straumann)を−8℃で操作された凍結乾燥機を用いて凍結乾燥した。EMD溶液100〜150gを2つの250ml三角フラスコに入れ、これらを液体窒素に浸し、48時間凍結乾燥した。凍結乾燥した材料を回収し、またスパチュラ、乳鉢および乳棒で静かに撹拌して均質化した。次いで、室温(RT)下、ブリトン−ロビンソン緩衝液(0.1Mの純粋なH3BO3、H3PO4、CH3COOH)中、および2、2.5および10に調節されたpHで、29mg/mlのEMD濃度で、EMDを再溶解した。EMDの添加前に500mMの濃度のアルギニンを緩衝液に添加した。アルギニンを含むまたは含まない検体を、安定化させるために、特性評価の前に4℃で終夜保存した。
FMC BioPolymerに由来のPGAをSterigenics、サンディエゴにより20eV電子加速器(100gポーチあたり30kGy)を用いて殺菌した。それは、Biora AB(ストローマンAG、バーゼル)により提供され、また使用前に冷蔵庫中4℃で保存した。
タンパク質−担体(EMD/PGA)親水コロイド複合体をEMD水溶液のPGA粉末への添加により調製した(EMD/PGA1:2)。この混合物を、ポリマーが室温で完全に溶解し、次いで安定化のため4℃で終夜保存されるまで、磁石撹拌子で撹拌した。すべての検体を二重に脱イオン化されたmilli−Q水を用いて調製した。
伝送モードの赤外分光分析を使用して熱処理(17)後EMDの二次構造における変化を観察した。様々なpHで調製されたEMD溶液のアリコート200μlを25℃で1時間インキュベートした。次いで、温度を90℃に2℃/分で上昇させまたこの温度で更に1時間アリコートをインキュベートした。次いで、それらを25℃へ2℃/分で冷却しまたこの温度で12時間インキュベートしてそれらの安定性を改良した。熱処理の前後に、それぞれの検体の10μlドロップを研磨したCaF2IR窓に置きまたそれを乾燥させることによりIR吸光測定を実施した。捕捉の後、二次微分解析および標準化を用いてアミドI領域にスペクトルの詳細構造を決定した。
EMD水溶液を1mmクオーツキュベットに置きまたV−670バリアン社製分光計で280nmの固定波長で分析した。この値は、タンパク質の疎水性中心に存在するアミノ酸、トリプトファンの吸収に対応する。EMDの溶解性を反映する吸収強度、すなわち、溶媒へのトリプトファンの曝露を20〜80℃の間の温度で測定した(Schmid、2001)。
高度にモジュール化した3次元相互相関動的光散乱法(DLS)技術は、EMD凝集寸法を研究するために用いられた。He−Neレーザーを発散する632.8nm波長の偏光光線を備えるLS装置を用いて測定を行った。検体を10mm直径のガラス管に置き、また20〜70℃の間で10℃ずつの段階の温度で測定を行った。サンプルセルを所望の温度の+/−0.1℃以内にプログラム制御されたサーモスタットを用いて維持した。分散強度の変動をそれぞれ600秒の3ランを平均化することにより90°の固定角で集めた。分散強度の時間相関関数(TCF)をCONTIN法の使用により分析した(Block、I.D.&Scheffold,F.Modulated 3Dcross−correlation light scattering:Improving turbid sample characterization.Review of Scientific Instruments、2010;81:123107−7.)。
アルギニン有および無のEMDの形態学を、様々な緩衝液中および様々なpHで80kV Tecnai Spirit BioTWIN透過電子顕微鏡(TEM)を用いて明視野モードで研究した。選択した検体を90℃で熱処理し、25℃で冷却し、12時間インキュベートした。TEM分析用の検体を、論文に記載のように二滴のシーケンシャル方法によりネガティブ染色を用いて調製した。(http://web.path.ox.ac.uk/〜bioimaging/bitm/instructions_and_information/EM/neg_stain.pdf)。
EMD水溶液およびEMD/PGA由来の放出速度論、およびそれらのアルギニン−安定化された対照物を、290nmの波長の光を発するMOS−250分光計ユニットに結合したバイオロジックSFM400/Sデバイスで迅速速度論ストップトフロー(SF)分光光度法により研究した。アルギニン有および無の、1mg/mlEMD検体をブリトン−ロビンソン緩衝液中pH2および5で調製した。次いで、初期pH2の検体に250mM水酸化ナトリウム(NaOH)を添加しおよび50mMNaOHを初期pH5の検体に添加することによりpHを7(すなわち生理的なpH)に上げた。6ml/sの全流量および約351μlの全フローセル容積をすっかり用いた。これらの条件の下で、透過率の検出のためのFC−15フローセルの使用は、10msの不感時間を意味した。緩衝液付き検体およびNaOH溶液を高性能注射器中に保存し、また高密度ミキサーを経由して観測フローセルに(1.5mm光路長)等価な容量で注入した(1:1)。検体透過率を約15秒の時間を通して測定し4回の測定を繰り返すことにより変化した再現性を測定した。方法および実験準備を図11に図式的に示した(Barth,I.Grillo,and M.Gradzielski.Dynamics of formation of vesicles studied by highly time−resolved stopped−flow experiments.Tenside Surf.Det.、2010、47:300〜306頁)。
アルギニンを含むまたは含まない、様々なpHでのEMD溶液の構造分析
EMDは、4℃で最も溶解性が高いことは当業界で周知である。従って、EMDは、4℃で溶解し、また次いでそれぞれT=80、70および100℃での熱処理の前後において25℃(室温)で分析し、強温ストレス後でさえ室温周辺でその安定性を研究した。
図1(a)に示されるように、pH2でのBR緩衝液中EMDの紫外可視吸収は、温度が20から30℃に上がったとき、増加し、EMDタンパク質がアンフォールドする傾向を示し、それらの内部残基を緩衝液に曝露した。この傾向は、高温で逆転したが、吸収は、その初期レベルから徐々に減少し、およそ40℃からEMDが沈殿をし始めることを意味した。2つの主な差をアルギニン存在下観察した(図1(b)):20℃におけるベースライン強度は、増加し、アルギニン非存在下の場合よりも、低温で、より広範囲の凝集を示し、また高温における吸収の減少は、ほとんど示さなく、減少した沈殿速度を示唆した。pH5で得られた結果を図1(c)および1(d)に示した。この挙動は、定性的にpH2で観察されたものと似ているが、吸収は、この場合30℃で飽和に達し、アルギニンの存在下でさえpH5で、可溶化するEMDの増加する傾向を反映するが、アルギニンは再び高温での沈殿速度を低下させると推測された。
SG.Protein relaxation dynamics in human
myoglobin.Chemical Physics、1991.158:249〜260頁)。熱処理および12時間25℃でのインキュベーションの後、1660cm−1でのピーク強度は、減少し、1652cm−1でのピークは、1654cm−1でのピークと置き換わり、これは、乱れた立体配座と以前から関係しており(Barth A、Zscherp C.What vibrations tell us about proteins.Quarterly Reviews of Biophysics、2002;35(4):369〜430頁)、α−へリックスの著しい立体配座変化を示唆する。一方、1633cm−1での天然β−シートのピークは、上記熱処理により大いには影響を受けず、残りのピークは、修正された強度および位置を示した。従って、1620cm−1でのピークは、1617cm−1でのより強いピークと置き換わり、1698cm−1での分子間β−シートのピークは、約1697cm−1へシフトし、また追加のピークは1688cm−1に現れた。これは、1620〜1615cm−1の範囲および高い波数での強いピークである限り、アミドI領域の制限が、分子間接触の顕示を示すことは重要である(Barth A、Zscherp C.What vibrations tell us about proteins.Quarterly Reviews of Biophysics、2002;35(4):369〜430頁)。1668、1675および1682cm−1での更なる3つのピークは、β−ターンに帰属され、これは、タンパク質構造の緊密さの指標でありまた凝集部位に関連してよいと考えられており、なぜならそれらがタンパク質の外部表面でも現れるからである。熱処理の後、1682cm−1での主なβ−ターンピークは、約1680cm−1にシフトし、再び凝集を示す可能性がある(Barth A、Zscherp C.What vibrations tell us about proteins.Quarterly Reviews of Biophysics、2002;35(4):369〜430頁)。熱処理は、更に結果として1668cm−1でのβ−ターンピークの強度のわずかな増加および1675cm−1でのピーク強度のより実質的な減少となった。
これを更に研究するために、従って、3D−DLSおよび紫外−可視吸収実験をin situで行った。
図8は、検体のpHを7、すなわちEMD等電点(pH6.8)近くに上げた後、時間tの関数として、透過率、Tのストップトフロー測定により反映されるように、EMD水溶液およびEMD/PGAからの過渡放出速度論を示した。
これらの結果はまた、初期pHの2への低下またはアルギニンの添加が天然EMD立体配座の安定化させることを示した。これは、EMDおよびEMD/PGAゲル両方に対して明らかであり、それぞれのデータセットを重ねる限りにおいて、pH5でアルギニンなしで調製される検体を除いて類似の放出動力学を示し、(図8A〜B)、これは、与えられたtでの著しくより大きい濁り(すなわちより低いT)を示し、また従って、大きい沈殿物を形成するためのより大きな傾向を示した。PGAとの複合体化は、EMDの内在的応答を修正しないという結果となった。それにもかかわらず、おそらくPGAマトリックスによるEMDの物理的制限のためにTは、最も長いtで、EMDよりも、EMD/PGAゲルで数10%大きく、図8Aおよび図8Bの比較は、PGAがEMDの沈殿を制限することを示唆した。これは、ただ可能ならばPGAが少なくとも部分的に溶媒媒体により溶解される、完全なEMDの沈殿を意味する。PGAの効果は、二次指数減衰関数
これらの結果は、アルギニンの添加が、外科的な手順におけるその用途に対する代表的な条件の下で、沈殿における不利な影響を持たないことを示し、またPGAの存在下pH5で凝集に関するEMDにおけるアルギニン分子を安定化する効果を確認する。更に、PGAは、そのような安定化効果はなく、EMD/PGAゲル由来のよりゆっくりで効果的な放出速度は、PGAヒドロゲルネットワーク中のEMDの物理的取り込みに起因し、沈殿の後者の段階において、大規模凝集を遅らせる。
図10は、検体のpHを7へすなわちEMD等電点(pH6.8)近くに上げた後、時間tの関数として透過率Tのストップトフロー測定により反映されるように、EMD水溶液およびStraumann Emdogain(商標)(EMD/PGA)ゲル由来の過渡的沈殿速度論を示す。これらの結果は初期pHの2への低下またはアルギニンの添加が、結果としてEMD立体配座の安定化となることを再び示した。これは、重ね合されたそれぞれのデータセットである限りEMDおよびEMD/PGAゲル両方に対して明らかであり、pH5、アルギニン非存在下で調製された検体を除いて類似の放出動力学を示し(図10(a)〜(b)および表1)、これは、与えられたtでの著しくより大きい濁り(すなわちより低いT)、また従って大きい沈殿物を形成するより大きな傾向を示した。PGAとの複合体形成は、損傷した歯周組織へのその適用の代表的な条件の下EMDの内在的応答を修正しなかったという結果となる。
様々な分析的技術を使用して、EMD水溶液へのアルギニンの添加が酸性pHでのEMDの変性を制限することが示され、また、添加が高いpHで大規模なアンフォールディングを逆転させることができるという証拠も存在する。pHにおけるEMDの等電点近くであるpH7への段階状の増加に続くEMDの放出速度論の研究は、更にアルギニンが水溶液またはPGAゲル担体からの沈殿速度における不利な影響を有しないことも示した。実際に、初期pH5を有しアルギニンを伴う系の応答はアルギニンの有無両方でpH2での応答と同様であり、更にEMDにおけるアルギニンの安定化効果を反映する。従って、これらの結果は、歯科治療のための製品への使用がすでに有効と確認されているアルギニン(Sakamoto R、Nishikori S、Shiraki K.High temperature increases the refolding yield of reduced lysozyme:implication for the productive process for folding.Biotechonl.Prog2004;20:1128〜1133頁.15.Petrou I、 Heu R、 Stranick M、Lavander S、Zaidel L、Cummins Dら。A breakthrough therapy for dentin hypersensitivity:how dental products containing8%arginine and calcium carbonate work to deliver effective relief of sensitive teeth.The journal of Clinical Dentistry2009;20(1):23〜31頁)が、適用部位でEMDの放出を損なうことなく、再生治療において用いられるEMD/PGAベースゲルの保存寿命を著しく改良する可能性を有することを示す。
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Claims (28)
- エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法であって、以下の工程:
a.エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質を発育中の哺乳類の歯から単離する工程、
b.前記単離物を好適な医薬担体に溶解する工程、
c.前記製剤のpHを最初にpH4未満まで下げる工程、および
d.前記製剤を40〜100℃の間に少なくとも10分間加熱する工程
を含み
ただし、前記哺乳類はヒトではない、
前記製造方法。 - 工程c.において、前記製剤のpHを、2までのように、最高で3.5までのように、3.5未満まで下げる、請求項1に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 工程d.において、工程c.の前記製剤を、少なくとも80℃に少なくとも3時間加熱する、請求項1または2に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 工程d.において、工程c.の前記製剤を、少なくとも50℃に少なくとも1時間加熱する、請求項1または2に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記好適な医薬担体は、ユニバーサル緩衝液である、請求項1または2に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパ
ク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。 - 前記好適な医薬担体は、酢酸水溶液、クエン酸水溶液、または水である、請求項3に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質は、18〜25kDaの間、20〜24kDaの間、20〜22kDaの間、および20kDaからなる群から選択される平均分子量を有するアメロゲニンを少なくとも60〜70%含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 工程d.の前記製剤を好適な粘度調節剤と混合する工程を更に含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記製剤を好適な粘度調節剤と混合する前に、工程d.の前記製剤のpHを少なくともpH5に調節する工程を更に含む、請求項6に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記粘度調節剤は、PGAである、請求項6または7のいずれか1項に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記PGAは、電子ビーム殺菌されたPGAであり、かつ前記製剤は、少なくともpH5のpHを有する、請求項8に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記PGAは、130kDaより大きい重量平均分子量を有する殺菌されたアルギン酸プロピレングリコール(PGA)である、請求項8または9に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 工程d.の前記製剤のpHを最高でpH5に調節する工程を更に含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記製剤のpHをpH2.5のような、pH2.5〜pH4.5の間のような、pH2〜pH5の間に調節する、請求項13に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記製剤を好適な粘度調節剤と混合する、請求項13または14のいずれか1項に記載
のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。 - 前記粘度調節剤は、ヒアルロン酸である、請求項13または15のいずれか1項に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 前記ヒアルロン酸は、電子ビーム殺菌されている、請求項16に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤の製造方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法で製造される、エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- アルギニンを更に含む、請求項18に記載のエナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質ならびに好適な医薬担体を含む、医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 前記アルギニンは、最高で500mMの濃度を有する、請求項19に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 2℃〜室温で少なくとも12か月の貯蔵寿命および/または耐久性を特徴とする、請求項18〜20のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 室温で少なくとも12か月の期間にわたる貯蔵寿命および/または耐久性を特徴とする、請求項18〜21のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 好適なボーンセラミックおよび/または骨移植片を更に含む、請求項18〜22のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 前記エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質は、前記製剤1ml当たり5〜35mgの間の濃度を有する請求項18〜23のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 前記エナメルマトリックスタンパク質および/またはエナメルマトリックス誘導体(EMD)タンパク質は、前記製剤1ml当たり少なくとも29mgの濃度を有する請求項24に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 医薬品に用いられる、請求項18〜25のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 創傷治療ならびに/またはインプラント周囲疾患および/もしくは歯周炎の治療に用いられる、請求項18〜26のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤。
- 請求項18〜27のいずれか1項に記載の医薬、歯科用および/または化粧品製剤、ならびに顆粒、ボーンセラミック、足場、骨移植片、天然骨材料、骨ブロック、義歯、およ
びインプラントからなる群から選択される少なくとも1つの更なる成分を含むキット。
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