ITFI980171A1 - Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed uso come farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e - Google Patents

Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed uso come farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e Download PDF

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ITFI980171A1
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Alberto Pupi
Giovanna Berti
Anna Bottoncetti
Gloria Menchi
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Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Amminoalcoli, amminochetoni e loro derivati, loro preparazione ed uso come farmaci per le patologie del Sistema Nervoso centrale (SNc) e come radioleganti e traccianti per lo studio dei recettori del SNc in vitro ed in vivo.
1. Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce ad amminoalcoli ed amminochetoni di formula generale. I
dove:
Ri, R2, uguali o diversi fra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, C1-8alchiie, C2.8alchenile, C2.8alchinile, arile, Ci.8alchilarile, oppure uniti fra loro formano un sistema ciclico immidico o amminico (indicato con Cy) scelto nel gruppo costituito da:
A è scelto nel gruppo consistente in 0. OR. NR3R4 dove R, R3 ed R4 uguali o differenti sono scelti nel gruppo costituito aa: di H. Ci-8alchile. C2-8alchenile, C2-8alchinile, arile, arilCi-salchile, C1-8alchilarile;
Q: legame semplice, C1-8alchile, C2-8alcneniie. C2.8alchinile. cicloalchile. CO, CONR, NR, dove R é come sopra definito:
W è scelto nel gruppo costituito da: K. C1-3aichile, C2-8alchenile. C2-8alchinile, Ci^alchilarile. trifluorometile. Ci-8alcossi, C1-8 alcossi-Ci.
8alchile, arilCi^alchile, arile, aniossi. arilammino. C1.8alchilcarbonile, arilcarbonile. arilcarbossile. arilcarbossiammide. alogeno. CN, NR3R4, Cvealchilammino, eterociclo dove i gruppi alchile, alchenile alcninile. cicloalchile, arile, eterociclo, possono essere sostituiti;
n è un intero compreso fra 1 e 4;
m è zero o 1
il simbolo -- — significa che il corrispondente legame a, può essere semplice o doppio;
considerando che:
- almeno un sostituente W è sempre alogeno:
- quando A è OR ed R è arile, Ri ad R2 non possono essere H e Ci-C4 alchile.
- quando m è 1 , Q è legame singolo, ed ri è uguale ad 1 o 2 , W non può essere fenile.
I loro sali od esteri farmaceuticamente accettabili, il loro processo di preparazione ed il loro uso come farmaci o radioleganti o traccianti per il Sistema Nervoso centrale.
Stato dell’arte.
L'interesse della ricerca farmacologica per lo studio di malattie del sistema nervoso, in particolare morbo di Parkinson e la schizofrenia, è rivolto alla sintesi di nuove molecole che possano interagire col Sistema Nervoso centrale (SNc) ed essere utilizzate come potenziali farmaci o potenziali radioleganti per lo studio di tali malattie.
Negli ultimi 30 anni sono stati prodotti numerosi farmaci in grado di curare, almeno in parte, malattie di questo tipo.
Tuttavia i farmaci attualmente in uso sembrano avere successo in non più del 70% dei pazienti, i tempi di cura sono lunghi e solo nel 50% dei casi si ha completa guarigione.
C'è quindi ancora bisogno di nuovi farmaci ad azione antidepressiva che riescano ad aumentare l'efficacia e la velocità di azione, ad evitare la tossicità a livello di somministrazione terapeutica e a ridurre al minimo gli effetti collaterali.
E' evidente infatti che nuove molecole che abbiano elevata specificità farmacologica verso un determinato tipo di recettore del SNc (o verso una sottocategoria) e che riducano al minimo i possibili effetti collaterali potrebbero essere utilizzate per la cura dei disturbi psichiatrici quali la depressione, la schizofrenia e il morbo di Parkinson.
Inoltre, per lo studio delle patologie del SNc è necessario disporre di molecole che, possano essere usate come traccianti radioattivi per lo studio recettoriale in vitro ed in vivo.
Radioleganti per siti di binding dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale possono quindi essere utili per fornire un quadro farmacologico riguardante il meccanismo di azione di alcuni farmaci o per lo studio di alcune patologie.
Le molecole utilizzate come radioleganti devono contenere uno o più atomi sostituiti con i corrispondenti isotopi radioattivi, devono comportarsi da antagonisti nei confronti dei siti recettoriali da studiare; e devono avere una buona permeabilità alla barriera ematoencefalica (BBB).
Particolarmente interessarne sarebbe il poter disporre di molecole che abbiano buona affinità verso i recettori del SNc, che possano essere marcati con isotopi radioattivi e che possiedano una buona capacità di estrazione nelle strutture cerebrali in quanto esse possono essere di utilità sia come farmaci per le patologie del SNc che come radioleganti in vitro e traccianti in vivo dei recettori de! SNc e quindi avere applicazioni per determinare il grado di risposta farmacologica in pazienti affetti da patologie psichiatriche, sottoposti a trattamento con farmaci.
Descrizione dettagliata dell’invenzione.
La presente invenzione consente di rispondere alle esigenze suddette e si riferisce a nuovi composti di formula generale 1 (come precedentemente definiti) capaci di interagire con i recettori del Sistema Nervoso centrale, in vitro ed in vivo e quindi possono essere utili come farmaci per il trattamento di patologie psichiatriche. Inoltre i suddetti composti sono facilmente marcabili con radioisotopi e possono quindi essere usati quali traccianti per gli studi recettoriali sul Sistema Nervoso centrale.
Secondo la presente invenzione col gruppo Ci-aalchile, C2-B alchenile e C2.8alchinile sono indicati alchil radicali lineari or ramificati come per esempio: metile, etile, propile, isopropile, botile, pentile, esile, eptile, octile, etilene, propene, butene, isobutene, acetilene, propino, butino ecc.
Con cicloalchili sono indicati: ciclopropano, ciclobutano. ciclopentano, cicloesano, cicloeptano, cicloottano, norbornano, cantano, adamantano.
Con arile sono indicati : fenile e naftile.
Eterociclo significa in particolare: eterocicli saturi o aromatici contenenti uno o più atomi di N , più particolarmente: piridina, imidazolo, pirrolo, indolo, triazolo, pirrolidina, piperidìna, piperazina. Alogeno significa: fluoro, cloro, bromo, iodio, nonché i relativi radioisotopi.
I sostituenti del sopraddetto gruppo W sono preferenzialmente alogeni, OR, fenile, NR3R4, CN, COOR, CONR3R4, C18alchil (dove R, R3 ed R4 sono come sopra definiti).
In particolare, secondo la presente invenzione sono preferiti i composti di formula 1 in cui:
A = O, OR, NR3R4 dove R, R3 ed R4 sono come sopra definiti;
Q = legame singolo, CO, CONR, NR (dove R è come sopra definito);
trifluorometile, 2,5-(di-trifluorometile)-fenile, 4-metossi-fenile, 4-fluorofenile, fenile-C1-8alchil, C1-salchilcarbonile fenilcarboniie, fenossi;
n = 1 o 2 (considerando che almeno uno dei sostituenti W sia un alogeno);
m = 0 o 1;
R1 e R2 , uguali o diversi fra loro, sono: H, Ci.salchile, arile, Ci_ 8alchilarile, o, uniti insieme, formano un sistema ciclico immidico o amminico come sopra definito.
Fra gli esteri ed i sali farmaceuticamente accettabili in accordo alla presente invenzione si possono includere: cloridrati, solfati, citrati, acetati formiati fosfati.
Composti particolarmente preferiti secondo la presente invenzione sono:
2-[3-(4-fluorofeniì)-3-ossopropil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo
2-[3-(4-fluorofenii)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo
1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-piperidina
8-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano
1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina
1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-pirroiidina
N -benzil-3-(4-fluorofenil)-3-ossopropilammìna
N,N -dibenzil-3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil-ammina 2-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo
2-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2H-isoindolo
1-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4;4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina
8-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano
1-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina
1-[3-(4-fluorofeni!)-3-tdrossipropilj-pirrolidina
3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina
N-benzil-3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina
N,N -dibenzil 3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropi[ammina
2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(2-bromo-4-fluprofenil)-3-ossopropi!]-tetPaidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetii-2;6-diossopiperidina
1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenìl)-3-ossopropil]-pìrrolidina
N, benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropilammina
N,N -dibenzil-3-(2-bromO'4-fluorofenil)-3-ossopropilammina
2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2/-/-isoindolo 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-2;6-diossopiperidina
1-[3-(2-bromo-4-fluorofemi)-3-idrossipropil]-4.4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-{2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina
3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropiiammina
A/-benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina
/VJ/V-dibenzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-bromo-2-f!uorofenil)-3rOSSOpropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-bromo-2-f!uorofenii)-3-ossopropil]-4,4-dimetii-2,6-diossopiperidina
1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimeti[-piperidina 8-[3-(4-bromo-2-fluorofenit)-3-ossopropilj-8-azaspiro-719-diosso-[4,5Jdecano
8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina
A/-benzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropilammina
W,/\/-dibenzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropilammina
2-[3-(4-bromo-2-ftuorofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-2,6-diossopipendina
1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina
3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropilammina
A/-benzil-3-(4-bromo-2-fluorofenii)-3-idrossipropilammina
/V,A/-dibenzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil-ammina 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-fluoro-2-iodofeni!)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-fluoro-2-iodofeni!)-3-ossopropilj-4,4-dimetil-2,6-dic)Ssopiperidina
1-[3-(4-fluoro-2-iodofenii)-3-ossopropii]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7;9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1 -[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropiì]-pirrolidina
A/-benzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropi!-àmmina
/\/,A/-dibenzil-3-{4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil-ammina
2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1 -[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-2,6-diossopiperidina
1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(4-fluoro-2-iodofenit)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4.5]decano 1-[3-(4-fiuoro-2-iodofénil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina
3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropilammina
/V-benzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropilammina
A/,/V-dibenzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropilammina 2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-2,6-diossopiperidina
1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropii]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7;9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4;5]decano 1-[3-{2-fluoro-4-iodofenii)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina
/V-benzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropilammina
A/,A/-dibenzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropilammina
2-[3-(2-fluoro-4-iodofeniì)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-{2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenilj-3-idrossìpropil]-4,4-dimetil-2,6-diossopiparidina
1-[3-(2-f!uoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-fluoro-4-iodofenii)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7;9-diosso-[4,5]decano
8-[3-{2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4;5]decano 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina
3-(2-f!uoro-4-iodofenil)-3-idrossipropilammina
A/-benzil-3-(2-f!uoro-4-iodofenil)-3-idrossipropilammina
A/JA/-dibenzii-3-(2-fluoro-4-iodofenìi)-3-idrossipropilammina
2-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-{4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-2!6-diossopiperidina
1-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(4-fluorofenil)-3-{3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2,5-diosso-pirrolidina 1 -[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirroiidina
3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
A/-benzil-3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
A/,/V-dibenzi!-3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina 2-[3-(2-bromo-4-ftuorofenit)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1,3-diosso-2H-isoindolo
2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo
1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propii]-4:4-dimetil-2,6-diosso-piperidina
1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propii]-4;4-dimetilpiperidina
8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(2-bromo-4-fluorofenii)-3-(3-iodofenossi)-propil]-3-azaspiro [4,5]decano
1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-{3-iodofenossi)-propil]-2;5-diossopirrolidina
1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
A/-benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina A/.,/S/-dibenzil-3-(2-bromo-4-fiuorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
2-[3-{4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1 ,3-diosso-2 H-isoindolo
2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo
1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina
1-[3-(4-bromo-2-f!uorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetilpiperidina
8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propi!]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-{4-bromo-2-fluorofenìl)-3-(3-ìodofenossi)-propìl]-8-azaspiro [4,5]decano
1-[3-(4-bromo-2-fluorofeni()-3-{3-iodofenossi)-propil]-2;5-diossopirrolidina
1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
A/-benzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina /V,A/-dibenzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1,3-dtosso-2/-/-isoindolo
2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2/-/-isoindolo
1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina
1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propii]-4,4-dimetilpiperidina
8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro
[4,5]decano
1-[3-(4-fluoro-2-iodofenii)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2,5-diossopirrolidina
1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidtna
3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
/V-benzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina A/,/V-dibenzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina 2-[3-(2-f!uoro-4-iodofenii)-3-(3-ìodofenossi)-propil]-1.3-diosso-2/-/-isoindoio
2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil}-3-(3-ìodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo
1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-{3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina
1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4:4-dimetilpiperidina
8-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano
8-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro [4,5]decano
1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2;5-diosso- . pirrolidina
1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina
3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina
A/-benzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-{3-iodofenossi)-propilammina A/,/V-dibenzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina Gli amminoalcoli ed amminochetoni e loro derivati di formula generale I in accordo alla presente invenzione possono essere ottenuti secondo lo Schema A a partire da alfa-arilclorochetoni, alfa-arilcloroalcoli o alfaarilcloroeteri (2)
(2)
dove R, Q, W, n, m e — sono come sopra definiti.
I composti 2 sono commercialmente disponibili o preparabili con metodi noti sia in forma racemica o come singoli enantiomeri.
Come è mostrato nello Schema A, la preparazione dei composti I secondo l'invenzione prevede la reazione con animine primarie o secondarie acicliche e cicliche e con immidi cicliche (3) quando i composti 2 sono alcoli od eteri (dove a è un legame singolo), o solo con immidi cicliche (3) quando i composti 2 sono chetoni (dove a è un doppio legame)
dove Ri, R2, sono come sopra definiti.
e Cy rappresenta le seguenti ammine ed immidi cicliche
I composti I (con un A = 0 . a = legame doppio) non ottenibili direttamente da 2 possono essere preparati secondò lo Schema A per ossidazione dei composti I (con un A = OH , a = legame singolo) per esempio col reattivo di Jones.
I composti (I) (con un A = NHR3 , a = legame singolo) possono essere preparati a partire dai composti (I) (con un A - 0 , a = legame doppio) per reazione con ammine primarie R3NH2 (dove R3 è come sopra definito) in presenza di NaBH3CN come riducente.
I composti (I) (con un A = NR3R4 . a = legame singolo) possono essere preparati dai composti (I) (con un A = NHR3 , a = legame singolo) per alchilazione con un alogenuro alchitico R4X (dove R4 è come sopra definito) in presenza di basi.
Alternativamente i composti I (con A = OH o OR , a = legame singolo e Cy ammina ciclica) possono essere preparati o per riduzione con opportuni riducenti quali il complesso borano dimetilsolfuro a partire dai composti I (con A = OH o OR , a = legame singolo e Cy immide ciclica), oppure a partire dai composti I (con A = OH o OR , a = legame singolo e RI=R2 = H) per reazione con opportuni dialogenuri in presenza di basi secondo metodi noti.
I composti I preparati in accordo aila presente invenzione contenenti bromo possono essere trasformati in composti marcati isotopicamente con iodio radioattivo (ad esempio <123>l, <l25>l, <131>I) per trattamento con i corrispondenti ioduri di sodio radioattivo, in presenza di sali di rame I secondo procedure già note.
Esempio 1. Preparazione di 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2H-isoindolo [Composto ! dove Cy è 1,3-diosso-2H-isoindolo, Q = legame singolo Wn= 2 -bromo, 4-fluoro, n = 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo]
A 1.08 g (4.03 mmol) di 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossi-propiicloruro [composto 2 dove Q.= legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo] in 40 mi di DMF anidra si aggiungono 1.68 g (11 ,4 mmol) di ftalimmide (composto 3 dove Cy è 1 ,3-diosso-2H-isoindolo) e 1.66 g (11,28 mmol) di fluoruro di potassio anidro. La miscela di reazione viene scaldata a 120 °C per 6 h e poi lasciata una notte a 25<°>C. Dopo aggiunta di 80 mi di H20 si estrae con etere etilico, si lavata con H20, con NaOH al 5%, con soluzione satura di NaCI. Dopo essiccamento su Na2S04 anidro ed evaporazione del solvente, si ottiene un solido che dopo lavaggio con etere etilico a freddo viene cristallizzato da acetone ottenendo 0.71 g (1.88 mmol) di I puro con una resa del 47%. <1>H-NMR (CDCl3) (δ) (ppm) (Hz): 7.81 (m, 4H); 7.59 (dd, Ji=8.4, J2=6.2, 1H); 7.20 (dd, J,=8.4, J2=2.6, 1H); 7.05 (td, J=8.4, J2=2.6, 1 H); 4.94 (d, J=11.4, 1H); 4.08-3.84 (m, 2H); 3.05 (d, J=4.4, 1 H); 2.23-2.08 (m, 1 H); 1.89-1.72 (m, 1 H).
Esempio 2
Preparazione di 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)propìi]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo [Composto I dove Cy è 1 ,3-diosso-2H -isoindolo. Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n - 2, A = 3-iodofenossi. m = 0, a = legame singolo],
A 0.12 g (0.232 mmol) di 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilcloruro [composto 2 dove Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A = 3-iodofenossi , m = 0: a = legame singolo] in 7 mi di DMF anidra, vengono aggiunti 0.078 g (1.2 mmol) di KF e 0.07 g (0.47 mmol) di ftalimmide (composto 3 dove Cy è 1,3-diosso-2H-isoindolo). La miscela viene mantenuta a 120 °C per 7 h e poi una notte a 25°C, diluita con 10 mi di acqua ed estratta con etere etilico. Dalla fase eterea dopo trattamento usuale si recuperano 0.114 g di un prodotto grezzo che viene purificato per cromatografia su silice ottenendo 0.062 g ( 0.099 mmol) di I puro. <1>H-NMR (CDCI3) (δ) (ppm) (Hz): 7.77 (m, 4H); 7.52 (dd, J,=8.1. J2=2.5, 1H); 7.28 (d, J=2.6, 1H); 7.18 (d, J=6.7, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.85 (t, J=8.1, 1H); 6.51 (dd, J1=7.7, J2=2.0, 1H); 5.31 (dd, J=8.4, J2=3.7, 1H); 3.98 (td, JÌ=6.6, J2=2.2, 2H); 2.16 (m, 2H).
Con procedura analoga vengono preparati tutti i composti I contenenti immidi cicliche e con diversi sostituenti sull'anello aromatico.
Esempio 3. Sintesi di N-benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina [Composto I R, = H ed R2 = Benzile, Q = legame singolo W„ = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo]
A 0.245 g (0.98 mmol) di 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina (ottenuta per trattamento con idrazina, secondo metodi noti del composto I preparato secondo l'esempio 1) in 10 mi di metanolo, a 0 °C, vengono aggiunti, 0.064 g (1.28 mmol) di NaBH3CN a piccole porzioni e 0.13 mi (0.136 g, 1.28 mmol, 1.3 eq) di benzaldeide, mantenendo il pH=6 mediante aggiunte di acido acetico glaciale. Dopo 24 h a 25°C, la miscela di reazione viene diluita con 20 mi di acqua e sotto vigorosa agitazione viene aggiunto Na2C03 solido fino a pH alcalino. Dopo saturazione della fase acquosa con NaCI solido, si estrae con CH2CI2. Dopo evaporazione del solvente si ottiene il composto I (0.306 g) che viene purificato su colonna di silice ottenendo I puro come olio (78% resa). <1>H-NMR (CDCI3) (6) (ppm) (Hz): 7.56 (dd, Ji=8.4, J2=6.2, 1H); 7.34 (m, 5H); 7.21 (dd, ^=8.4, J2=2.6, 1H); 7.01 (td, J1=8.4, J2=2.2, IH); 5.19 (d, J=8.0, 1H); 3.83 (s, 2H); 2.98-2.92 (m, 2H); 2.07-1.98 (m, 1 H); 1.68-1.54 (m, 1 H).
Esempio 4. Sintesi di N,N -dibenzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina. [Composto I con Ri = R2 = Benzile, Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, . A = OH, m = 0, a = legame singolo]
A 0.1 g di 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina (ottenuta per trattamento con idrazina, secondo metodi noti del composto I preparato secondo l'esempio 1), vengono aggiunti 0.106 g di Na2C03 anidro in 8 mi di DMF anidra ed infine 0.066 g di benzilbromuro. La miscela viene mantenuta a 70 °C per 4 h, raffreddata a 25°C, diluita con 20 mi, estratta con etere etilico. Dopo evaporazione della fase organica e purificazione su per cromatografia su silice, si ottiene il composto I puro con una resa del 69%. P.f.: 82-84 °C. <1>H-NMR (CDCI3) (6) (ppm) (Hz): 7.34 (m, 8H); 7.33-7.20 (m, 3H); 7.16 (dd. J=8.6, J2=2.6, 1H); 6.87 (td, JT =8.4, J2=2.6, IH); 4.94 (dd, J=8.2, J2=2.4, 1 H); 3.60. (dd, J=10.6, J2=13.2, 4H); 2.79-2.60 (m, 2H); 1.99 (m, 1H); 1.75 (m, 1 H).
Esempio 5. Sintesi di N,N -dibenzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropilammina [Composto I con R; = R2 = Benzile, Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n - 2, A = 0, m - 0, a = legame doppio]
Ad una soluzione di 0.05 g (0.117 mmol) di N,N -dibenzii-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina (preparata secondo l’esempio 4) e 0.5 mi di acetone a 0 °C, vengono aggiunti lentamente 0.05 mi di una soluzione 3 M di Cr203in H2S04. Terminata l'aggiunta, la miscela viene lasciata sotto agitazione a 25°C per 2 h. Dopo decantazione della soluzione l’eccesso di ossidante viene eliminato per aggiunta di alcool isopropilico fino a decolorazione della soluzione. Dopo aggiunta di NaHC03 fino a pH neutro la soluzione risultante viene estratta con etere di petrolio. Dopo trattamento usuale ed evaporazione de! solvente, vengono raccolti 0.026 g (0.061 mmol) di I solido con una resa del 52%. <1>H-NMR (CDCI3) (δ) (ppm) (Hz): 7.6 (dd, J,=8.4, J2=2.3, 1H); 7.47-7.27 (m, 11 H); 7.44 (td, J,=8.1 , J2=2.4, 1H); 3.59 (s, 4H); 3.06 (m, 2H); 2.90-2.26 (m, 2H).
I composti I (con A = 0, a = legame doppio) preparati secondo l esempio 5, possono essere trasformati nei composti I (con un A = NHR3 , a = legame singolo) per reazione con ammine primarie R3NH2 (dove R3 è come sopra definito) in presenza di NaBH3CN come riducente con la stessa procedura dell’esempio 3. Mentre i composti I (con A = NR3R4 , a = legame singolo) possono, essere preparati dai composti I (con A = NHR3 , a = legame singolo) per alchiiazione con un alogenuro alchilico R4X (dove R4 è come sopra definito) secondo la stessa procedura riportata nell'esempio 4.
Esempio 6. Preparazione di 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2/-/-isoindolo [Composto I dove Cy è tetraidro-2H-isoindolo, Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A <= >OH, m = 0, a = legame singolo]
A 0.087 g (0.23 mmol). di 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenii)-3-idrossipropil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo (composto I dove Cy è 1,3-diosso-2H-isoindolo, Q = legame singolo W „ = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A = OH. m = 0, a = legame singolo) in 8 mi di THF anidro vengono aggiunti 0.1 mi (1.0 mmol) di BH3-DMS (borano dimetilsolfuro) 10 M. La miscela viene tenuta 1 h a riflusso. Al solido ottenuto per evaporazione del solvente vengono aggiunti 5 mi di HCI 6N e la miscela risultante viene scaldata a riflusso per 30 minuti. A 0 °C vengono aggiunti 6 mi di acqua e una soluzione di NaOH 6 N fino a pH = 9. La soluzione viene saturata con K2C03 e poi estratta con etere etilico. Dopo evaporazione del solvente vengono ottenuti 0.082 g di I che viene purificato per cromatografia su silice. <1>H-NMR (CDCI3) (δ) (ppm) (Hz): 7.59 (m, 4H); 7.22-7.18 (m, 1 H); 7.14-7.08 (m, 2H): 5.24 (dd, J=8.6, J2=2.8, 1H); 4.8 (m, 4H); 3.15 (dd, J=10.1 , Jz=2.8: 1H); 3.05-2.94 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 1H).
Esempio 7. Sintesi di /V-benzil-3-(4-fluoro-2-<125>l-iodo-fenil)-idrossipropilammina [Composto I con Rt = H ed R2 = Benzile, Q = legame singolo Wn = 2-1<25>l, 4-fluoro, n = 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo]
2.0 mg (5.91 μηηοΙ) di /V-benzi!-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina [Composto I RT = H ed R2 = Benzile, Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo] sono solubilizzati in 200 μΙ di etanolo ed addizionati di 642 μΙ di una soluzione x (soluzione x = 1.2 mg di solfato rameoso, 1.2 mg di solfato di stagno, 30 mg di acido gentisico. 142 mg di acido citrico. 30 μΙ di acido acetico glaciale, 2.7 mi di acqua deionizzata) e 500 μΙ di etanolo. Dopo aver aggiunto c.a 2 mCi di Na<125>l si scalda a 110°C per 1.5 h. Dopo evaporazione dei solventi, il residuo viene ripreso con 500 μΐ di acqua e purificato su resina Dowex AG 1X8, eluente etanolo. L’ etanolo viene allontanato mediante flusso di azoto ed il residuo viene ripreso con una miscela H20/EtOH 3:7.
Test di attività in vitro
I composti I, preparati in accordo alla presente invenzione sono stati testati per il binding in vitro, verso i recettori del SNc di cervello di ratto secondo metodi noti, utilizzando esperimenti di spiazzamento di molecole marcate con trizio, ad affinità nota verso i vari tipi di recettori del SNc.
L'affinità di /V-benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilamnnina [Composto I in cui Ri = H ed R2 = Benzile, Q = legame singolo Wn = 2-bromo, 4-fluoro, n = 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo] verso i recettori delle dopamine è stata misurata su omogenati di striato di ratto per spiazzamento di <3>H-spiperone (KD= 0.3 nM) in presenza di Ketanserina 10 μΜ. L'attività inibitrice dei legame recettore-<3>H-spiperone è stata valutata essere circa del 40% alla concentrazione 10 μΜ.
Test di attività in vivo
I composti I, preparati in accordo alla presente invenzione, contenenti isotopi radioattivi sono stati testati per la permeabilità alla barriera ematoencefalica , essendo questo un requisito essenziale per il loro uso come traccianti.
La valutazione dell’estrazione nel cervello di ratto è stata determinata secondo procedure note per confronto con l’estrazione di sostanze marcate radioisotopicamente di cui sia nota l'estrazione cerebrale. L'estrazione di N-benzil-3-(4-fluoro-2-<125>l-iodo-fenil)-idrossipropilammina [Composto I con R, = H ed R2 = Benzile, Q = legame singolo W„= 2-<125>l, 4-fluoro, n - 2, A = OH, m = 0, a = legame singolo] nel cervello di ratto è stata valutata misurando la quantità di radioattività presente nel cervello di ratto dopo somministrazione intraventricolare nel ratto del composto I in miscela con una composto totalmente estraibile, quale ad esempio il <99m>Tc04<' >legato a microsfere di albumina ed un composto totalmente non estraibile, quale ad esempio il sale sodico dell’acido <131>l-ortoiodoippurico. Il valore di estrazione ottenuto A/-benzil-3-(4-fluoro-2-<125>l-iodo-fenil)-idrossipropilammina [Composto I con RT = H ed R2 = Benzile, Q = legame singolo Wn = 2-<125>I, 4-fluoro, n = 2, A = OH. m - 0. a = legame singolo] è stato del 50% ad un flusso ematico regionale di 1 ,5 ml/min/gr.
I risultati dei tests effettuati evidenziano in particolare:
-che i composti inclusi nella formula generale 1 hanno buona affinità verso i recettori del Sistema Nervoso centrale se testati in binding in vitro
-che i composti inclusi nella formula generale 1 contenenti un atomo di bromo possono essere marcati in modo selettivo con sostituzione del bromo con 131I, 123 I, 125 I
- che i composti marcati con isotopi radioattivi hanno mostrato una estrazione di circa il 50 % in test di estrazione cerebrale.
Pertanto quando i composti di formula I non contengono isotopi radioattivi possono avere utilità terapeutica o essere utili per studi di binding in vitro.
Quando i composti di formula I contengono isotopi radioattivi possono essere utili per vare immagini del cervello umano mediante tecniche tomografiche quali la SPECT o la PECT.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Amminoalcoti ed amminochetoni di formula generale (l):
    dove: R1, R2, uguali o diversi fra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, C18alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, arile, C^alchilarile, oppure uniti fra loro formano un sistema ciclico immidico o amminico (indicato con Cy) scelto. nel gruppo costituito da:
    A è scelto nel gruppo consistente in 0, OR, NR3R4 dove R, R3 ed R4 uguali o differenti sono scelti nel gruppo costituito da: di H, 1i-8alchile, C2-8alchenile, C2-eafchinile, arile, arilCi-ealchile, Ci.8alchilarile Q: legame semplice, C^alchile, C2.8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, CO, CONR, NR, dove R è come sopra definito. W è scelto nel gruppo costituito da: H, Ci.Balchile, C2.8alchenile, C2-8alchiniie, C1-8alchilarile, trifiuorometile, C1-8alcossi, C1-8 alcossi-Cv 8alchile, arilC1-8alchile, arile, arilossi, arilammino, C1-8alchilcarbonile, arilcarbonile, arilcarbossile, arilcarbossiammide, alogeno, CN, NR3R4, C^alchilammino, eterociclo dove i gruppi alchile, alchenile alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo, possono essere sostituiti; n è un intero compreso fra 1 e 4; m è zero o 1 il simbolo — significa che il corrispondente legame a, può essere singolo o doppio; considerando che: - almeno un sostituente W è sempre alogeno: - quando A è OR ed R è arile, Ri ad R? non possono essere H e C1-C4 alchile. - quando m è 1, Q è legame semplice, ed n è uguale ad 1 o 2 , W non può essere fenile; ed i loro sali od esteri farmaceuticamente accettabili 2. Amminoalcoli ed amminochetoni secondo la rivendicazione 1 in cui: A = O, OR, NR3R4 dove R, R3 ed R4 sono come sopra definiti; Q = legame singolo, CO, CONR, NR (dove R è come sopra definito); W = H, F, CI, Br, 1, <123>l <125>l <131>l, <1B>F, Me, t-butil, C^alcossi, trifiuorometile 2,5-(di-trifluorometile)-fenile, 4-metossi-fenile, 4-fluoro-fenile, fenile-Ci-8alchil, C1-8alchilcarbonile fenilcarbonile, fenossi; n = 1 0 2 (considerando che almeno uno dei sostituenti W sia un alogeno); m = 00 1 ; Ri e R2 , uguali o diversi fra loro, sono: H, C1-8alchile, arile, C1. 8alchilarile, o, uniti insieme, formano un sistema ciclico immidico o amminico come sopra definito. 3. Amminoalcoli ed amminochetoni secondo la rivendicazione 2 rappresentati da: 2-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropit]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4:5]decano 8-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1 -[3-(4-fiuorofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina N-benzi!-3-(4-fluorofenil)-3-ossopropilammina N,N -dibenzil-3-(4-fluorofenil)-3-ossopropil-ammina 2-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2/7-isoindolo 1-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1 -[3-(4-fluorofeniI)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluorofenil)-3-jdrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina 3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina N/-benzil-3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina N,N-dibenzil 3-(4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-1,3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-csscpropil]-4,4-dimetii-2;6-diossopiperidina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -^^jdecano 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina A/-benzil-3-(2-bromo-4-fiuorofenil)-3-ossopropilammina A/,/\/-dibenzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-ossopropilammtna 2-[3-(2-bFOmo-4-fiuorofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(2-bromo-4-fiuorofenii)-3-idrossipropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimeti!-2,6-diossopiperidina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirro!idina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-icirossipropilammina N-benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-idrossipropilammina N,N -dibenzil-3-(2-bromo-4-fluorofeni!)-3-idrossipropilammina 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropii]-1,3-cliosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-4.4-dimetil-2,6-diossopiperidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-4;4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-bromo-2-fluorotenii)-3-ossopropiì]-8-azaspiro-7!9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrotidina 1 -[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina N-benzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-ossopropilammina N, N -dibenzil-3-(4-bromo-2-fluorofenii)-3-ossopropilammina 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-1,3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimGtil-2,6-diossopiperidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenii)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossipropilammina /V-benzil-3-(4-bromo-2-fluorofeni!)-3-idrossipropilammina N,N -dibenzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-idrossìpropil-ammina 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossoproptl]-1,3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-tetraidro-2/-/-isoindolo 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-2,6-diossopiperidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina /\/-benzil-3-(4-fluoro-2-iaaofenit)-3-ossopropii-arnrrr,na A/,/V-dibenzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-ossopropil-amrnina 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-1 ,3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropii]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-2T6-diossopiperidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenit)-3-idrossipropil]-8-azaspiro-7;9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropii]-8-azaspiro T[4,5]decano 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropil]-pirrotidina 3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropilammina /V-benzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropilammina N,N -dibenzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-idrossipropilammina 2-[3-(2-fluoro~4-iodofenii)-3-ossopropil]-1,3-diosso-2H-isoindoio 2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-2,6-diossopiperidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenii)-3-ossopropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-8-azaspiro -[4:5]decano 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-2,5-diosso-pirroiidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropil]-pirrolidina N, benzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-ossopropilammina N,N -dibenzil-3-(2-fluoro-4-icdofenir)-3-ossopropilammina 2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropif]-1l3-diosso-2/-/-isoindolo 2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-tetraidro-2/-/-isoindolo 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-2.6-diossopiperidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-4,4-dimetil-piperidina 8-[3-(2-ftuoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-8-azaspìro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(2-fluoro-4-iodofenii)-3-idrossipropil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(2-flupro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropil]-pirrolidina 3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropilammina N,-benzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossipropilammina N,N -dibenzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-idrossjpropilammina 2-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iociofenossi)-prc>pil]-4, 4-^1X16111-2,6^10330-piperidina 1-[3-(4-fluorofenii)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetii-piperidina 8-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7.9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro -[4,5]decano 1-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2,5-diosso-pirrolidina 1-[3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina 3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N-benzil-3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N, N-dibenzil-3-(4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propitammina 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1 ,3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propjl]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetilpiperidina . 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro [4,5]decano 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2;5-diossopìrrolidina 1-[3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirroiidina 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N-benzil-3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N,N -dibenzil-3-(2-bromo-4-rluorofenii)-3-(3-iodofenossi)-propilammina 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1.3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4!4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4!4-dimetilpiperidina 8-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-{4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodoferiossi)-propii]-8-azaspiro [4,5]decano 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2;5-diossopirrolidina 1-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N -benzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-{3-iodofenossi)-proptlammina N,N -dibenzil-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenit)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1 ;3-diosso-2H-isoindolo 2-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2H-isoindolo 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4!4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetilpiperidina 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro [4,5]decano 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenii)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2,5-diossopirrolidina 1-[3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina 3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N, benzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N,N -dibenzil-3-(4-fluoro-2-iodofenil)-3-{3-iodofenossi)-propitammina 2-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-1,3-diosso-2/-yisoindolo 2-[3-(2-fluoro-4-iodofeniL)-3-(3-iodofenossi)-propil]-tetraidro-2/-/-isoindolo 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-4,4-dimetil-2,6-diosso-piperidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofeml)-3-(3-iodo†enossi)-propil]-4,4-dimetilpiperidina 8-[3-(2-f!uoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro-7,9-diosso-[4,5]decano 8-[3-(2-fluoro-4-iodofeni!)-3-(3-iodofenossi)-propil]-8-azaspiro [4,5]decano 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-2,5-diossopirrolidina 1-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propil]-pirrolidina 3-(2-fLuoro-4-iodofenil)-3-(3-iodofenossi)-propilammina N-benzil-3-(2-fluoro-4-iodofenii)-3-(3-iodoFenossi)-propilammina N,N -dibenzil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-{3-iodofenossi)-propilammina 4. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo una quantità farmaceuticamente efficace idi prodotto secondo la rivendicazione 1 o sue miscele. 5. Uso di amminoalcoli e amminochetoni secondo la rivendicazione 1 per la. preparazione di composizioni farmaceutiche per i trattamento di patologie del Sistema Nervoso centrale (SNc) 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui dette patologie sono: morbo di Parkinson, schizofrenia, depressione. 7. Uso di amminoalcoli ed amminochetoni secondo la rivendicazione 1 come radioleganti e traccianti per lo studio dei recettori del SNc in vitro ed in vivo.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108147989B (zh) * 2016-12-05 2020-11-27 中国科学院大连化学物理研究所 一种β-胺基酮衍生物及其合成方法
JP7156199B2 (ja) 2018-08-09 2022-10-19 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD66175A (it) *
DD70307A (it) *
GB1045244A (en) * 1964-03-03 1966-10-12 Wyeth John & Brother Ltd ªÏ-phthalimidoalkyl ketones and pharmaceutical compositions thereof
DK125242B (da) * 1968-03-06 1973-01-22 Thomae Gmbh Dr K Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoketoner.
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US3983133A (en) * 1974-08-13 1976-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-Substituted imidazolines
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
JPH03178952A (ja) * 1989-06-23 1991-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アリールアルキルアミン誘導体
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
PL180336B1 (pl) * 1993-05-26 2001-01-31 Syntex Inc Nowe 1-fenyloalkanony, bedace ligandami receptorów 5-HT, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 1-fenyloalkanony i sposób otrzymywania 1-fenyloalkanonów PL PL PL PL PL

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