KR101168115B1 - 방사선동위원소 표지 플루오로벤즈아마이드 유사체, 그 합성 및 진단 영상에서의 그 용도 - Google Patents
방사선동위원소 표지 플루오로벤즈아마이드 유사체, 그 합성 및 진단 영상에서의 그 용도 Download PDFInfo
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Abstract
시그마-2 수용체에 선택적으로 결합하는 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물이 개시된다. 18F로 표지될 때 이러한 화합물들은 양전자 방출 촬영(positron emission tomography, PET)에 의한 종양의 영상화를 위한 방사성 추적자로서 사용될 수 있다. 또한, 123I로 표지될 때 이러한 화합물들은 단일광자방출 전산화 단층촬영[single photon emission computed tomography (SPECT)]에 의한 종양의 영상화를 위한 방사성 추적자로서 사용될 수 있다. 이들 화합물 합성 방법이 또한 개시된다.
방사선동위원소, 시그마-2 수용체, 종양, 영상화
Description
관련출원의 상호참조
본 출원은 2003.7.31. 출원된 미국 가출원 제60/491,582호를 우선권 주장하는 2004.7.30. 출원된 미국 가출원 제10/903,771호의 일부계속출원인 2007.6.1. 출원된 미국 정규출원 제11/757,246호를 우선권 주장한다.
배경
시그마 수용체들은 간, 신장, 내분비선, 및 중추신경계 (CNS)를 포함하는 많은 정상 조식 내에서 발현되는 부류의 수용체이다 (Walker, J.M., et al. Pharmacol Rev 42: 355-402 1990). 적어도 두 종류의 시그마 수용체, 즉 시그마-1 (σ1) 및 시그마-2 (σ2)가 존재한다는 것은 잘 입증되어있다 (Walker, J.M., et al. Pharmacol Rev 42, 355- 402, 1990). 다양한 인간 및 쥐 종양에서 σ2 수용체의 과발현이 보고되어왔다(Bem, W.T., et al., Cancer Res 51: 6558-6562, 1991; Vilner, B.J., et al., In: Multiple sigma and PCP receptor ligands: mechanisms for neuromodulation and neuroprotection?, Kamenka, J.M., and Domino, E.F., ed, Ann Arbor (Mich), 7 NPP Books, p. 341-353, 1992; Mach, R.H., et al., Cancer Res. 57: 156-161, 1997).
σ2 선택성 리간드에 대한 연구들은 σ2 대 σ1 수용체에 대해 중간 내지 고도의 선택성을 갖는 많은 화합물을 식별하게 하였다(도 5). 이들은 CB-184 (10), CB-64D (11), BIMU-1 (12) (Bowen, W.D., et al., Eur. J. Pharmacol. 278: 257-260, 1995; Bonhaus, D.W., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 267: 96, 1993) 및 PB-167 (13) (Colabufo, N. A., et al., J. Pharmacy and Pharmacology 57: 1453-1459, 2005; Kassiou, M., et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 13: 3623-3626, 2005; Berardi, F., et al., J. Med. Chem. 2004, 47: 2308 - 2317)뿐만 아니라 일부 벤즈아마이드 유사체 (14-16) (Mach, R.H., et al., Bioorg. Med. Chem. 11: 225, 2003; Huang, Y., et al., J. Med. Chem. 44: 1815, 2001; US Patent application 10/903,771 to Mach et al)를 포함한다. 우리는 EMT-6 종양 -보유 암컷 Balb/c 쥐(tumor-bearing female Balb/c mice)를 사용하여 수 개의 11C, 76Br 및 125/123I 방사선동위원소 표지된 구조적으로 회전이 쉬운(conformationally-flexible) 벤즈아마이드에 대한 평가를 앞서 보고하였다 (Tu, Z., et al., Nucl. Med. Biol. 32: 423-430, 2005; Xu, J., et al., Eur. J. Pharmacol. 21: 525 (1-3): 8-17, 2005; Hou, C., et al., Nucl. Med. Biol. Feb, 33: 203-9, 2006). 5-메 틸-2-[11C]-메톡시-N-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-벤즈아마이드 및 5-[76Br]-브로모-2,3-디메톡시-N-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-벤즈아마이드에 대한 초기 연구에 의하면 이들 화합물들은 양전자 방출 촬영(positron emission tomography, PET)을 사용하여 고형 종양 및 이들의 증식 상태를 영상화하기 위한 잠재적인 방사선 약물(potential radiopharmaceuticals)임이 밝혀졌다. 그렇지만, 76Br 및 11C의 방사선핵종 특성은 이러한 동위원소들을 PET 영상화에 대하여 덜 이상적으로 만든다. 예를 들면, 방사성 추적자(radiotracer)로서 76Br을 사용하는 PET에 의해 생성된 영상은 종종 불명료하며 (Laforest. R., et al., IEEE Transactions on Nuclear Science, 49: 2119-2126, 2002), 11C의 짧은 반감기(t1 /2 = 20.4 min)는 추적자 합성 및 스캔 세션의 기간에 대해 시간 제한(time constraints)을 가한다. 11C가 부착된 σ2-선택성 방사성추적자가 PET 영상에 사용될 때 종양과 정상 조직의 대조(contrast)는 덜 만족스러울 수 있다. 따라서, PET 영상에서 방사성추적자로서 사용되기 위한 대체적인 σ2-선택성 리간드가 요구된다.
요약
본 발명자들은 진단 영상, 특히 종양의 양전자 방출 촬영(positron emission tomography, PET) 영상에 대한 식별용방사성동위원소(radiolabel)로서 사용될 수 있는 일련의 화합물들을 개발하였다. 상기 화합물들은 선택적으로 시그마 수용체에 결합하는데, 특히 시그마-1 수용체보다는 오히려 시그마-2 수용체에 결합한다. 상기 화합물들은 또한 종양 세포에 선택적으로 결합하며, 따라서 종양 세포를 탐지하기 위한 추적자로서 또한 사용될 수 있다. 게다가, 일부 구체예에 있어서 상기 화합물들은 방사성 동위원소 18F를 포함하기 때문에, 이들 화합물들은 또한 PET를 사용하여 종양을 영상화하기 위한 방사성 추적자로서 사용될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명이 개시하는 추적자는 다음 구조식을 갖는 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염이다:
여기서, m은 1 내지 약 10의 정수이고, n은 1 내지 약 10의 정수이고, 그리고 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H; I, Br, Cl 및 F로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐; C1 -4 알콕시; C1 -4 알킬; C1 -4 플루오로알킬; C1 -4 플루오로알콕시; CF3; OCF3; SCH3; SCF3; 및 NH2;로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 18F 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 구체예들의 화합물은 다음 구조식을 갖는 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염일 수 있다:
여기서, m은 1 내지 약 10의 정수이고, n은 1 내지 약 10의 정수이고, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H; I, Br, Cl 및 F로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐; C1 -4 알콕시; C1 -4 알킬; C1 -4 플루오로알킬; C1 -4 플루오로알콕시; CF3; OCF3; SCH3; SCF3; 및 NH2;로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예들은 다음 구조식의 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 합성 방법을 포함한다:
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명자들은 다음 구조식의 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 합성 방법을 개시한다: 
. 상기 방법은 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다: i) 유기 용매, ii) 구조식 
의 화합물, iii) 18F-, iv) 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산 및 v) 포타슘 염, 여기서 m은 1 내지 약 10의 정수이고, n은 1 내지 약 10의 정수이고, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H; Br, Cl 및 F로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐; C1 -4 알콕시; C1 -4 알킬; C1 -4 플루오로알킬; C1 -4 플루오로알콕시; CF3; OCF3; SCH3; SCF3; 및NH2;로 구성된 군으로부터 선택됨. 이러한 방법들 중 일부 양상에 있어서, m은 2일 수 있으며, n은 4일 수 있으며, R1 은 H 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 그리고 R2 는 CH3, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 방법들 중 또 다른 양상에 있어서, m=2, n=4, R1 은 OCH3, 및 R2 는 I이다. 더욱이, 다양한 양상에 있어서, 상기 포타슘 염은 K2CO3일 수 있으며, 그리고 상기 유기 용매는 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 또는 이들의 조합일 수 있다. 더욱이, 다양한 양상에 있어서, 상기 방법들은 혼합물을 가열하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명자들은 인간과 같은 포유류 내 종양의 영상화 방법을 개시한다. 이러한 방법들은 다음 구조식의 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염을 포유류에 투여하는 단계,
상기 구체예의 다양한 양상에 있어서, 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염은 다음과 같은 특정 분자 화학종, 또는 이들의 염을 포함할 수 있다:
이러한 구체예의 다양한 양상에 있어서, 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염은 다음과 같은 특정 분자 화학종, 또는 이들의 염을 포함할 수 있다:
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명자들은 다음 구조식의 화합물 합성 방법을 개시한다:
본 발명의 또 다른 구체예에서 있어서, 본 발명자들은 다음 구조식의 아이오딘-123 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염을 개시한다:
관련된 구체예에서, 본 발명자들은 이러한 방사선동위원소 표지 화합물 합성 방법을 개시한다. 다양한 형태에 있어서, 이러한 방법들은 구조식 
의 화합물을 [123I]NaI 및 산화제와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 m은 1 내지 약 10의 정수이고, n은 1 내지 약 10의 정수이고, A1, A2 및 A3 는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬이며, 그리고 R 은 H; I, Br, Cl 및 F로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐; C1 -4 알콕시; C1 -4 알킬; C1 -4 플루오로알킬; C1 -4 플루오로알콕시; CF3; OCF3; SCH3; SCF3; 및 NH2;로 구성된 군으로부터 선택된다. 다양한 양상에 있어서, R 은 H 또는 C1 -4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있으며; A1, A2 및 A3 는 독립적으로 n-부틸 부분(moiety), 이소-부틸 부분(moiety), sec-부틸 부분(moiety), 및 tert-부틸 부분(moiety)으로부터 선택되는 부틸 부분(moiety)일 수 있다. 일부 형태에 있어서, A1, A2 및 A3 는 각각 n-부틸 부분(moiety)일 수 있으며, m은 2일 수 있으며 그리고 n은 4일 수 있다. 더욱이, 다양한 양상에 있어서, 상기 산화제는 과산화초산(peracetic acid), 과산화수소, 클로르아민 T (N-클로로-p-톨루엔설폰아마이드 소듐 염) 또는 이들의 조합일 수 있다.
이러한 구체예의 일부 양상에 있어서, 상기 방법은 구조식 
의 화합물을 스탠닐레이팅(stannylating)하여 구조식 
의 화합물을 형성하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 인간과 같은 포유류 내 고형 종양의 영상화 방법을 포함한다. 다양한 형태에 있어서, 이러한 방법들은 전술한 방사선요오드화 화합물(radioiodinated compound)을 포유류에 투여하는 단계, 및 상기 포유류를 단일광자방출 전산화 단층촬영[single photon emission computed tomography (SPECT) imaging]하는 단계를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 일부 화합물의 합성에 대한 개략도 I(scheme I)을 도시한다.
도 2는 본 발명의 일부 화합물의 합성에 대한 개략도 II(scheme II)를 도시한다.
도 3 은 본 발명의 일부 화합물의 합성에 대한 개략도 III(scheme III)을 도시한다.
도 4 는 본 발명의 일부 화합물의 합성에 대한 개략도 IV(scheme IV)를 도시한다.
도 5는 수 개의 σ2 선택성 리간드의 구조 및 특성을 도시한다.
도 6은 EMT-6 종양을 보유한 암컷 Balb/c 쥐에 i.v. 주사 후 1 시간(상단) 및 2시 간(하단)에서, 18F-표지된 σ2 선택성 리간드, 3c-f에 대한 종양:기관(organ) 비율을 도시한다.
도 7은 담체가 첨가되지 않았을 때 그리고 σ1 및 σ2 수용체가 1 mg/kg의 YUN-143에 의해 차단되었을 때, [ 18 F]3c 또는 [ 18 F]3f에 대한 종양:지방(fat) 및 종양:근육(muscle) 비율의 비교를 나타낸다. 모든 값들은 방사성 추적자(radiotracer) 주사 후 1시간 이후에 수득되었다.
도 8은 암컷 Balb/c 쥐 내 EMT-6 종양의 마이크로PET 및 마이크로CT 영상을 도시한다. 모든 마이크로PET 영상은 [ 18 F]3c 또는 [ 18 F]3f 둘 중 하나의 i.v. 주사 이후 1시간 후에 수득되었다.
도 9는 [18F]FDG와 비교하여 본 발명의 [18F]3f를 사용한 신경교종(glioma)의 영상이다.
상세한 설명
본 발명자들은 진단 영상, 특히 종양의 양전자 방출 촬영(positron emission tomography, PET) 영상에 대한 식별용방사성동위원소(radiolabel)로서 사용될 수 있는 일련의 화합물들을 개발하였다. 상기 화합물들은 선택적으로 시그마 수용체에 결합하는데, 특히 시그마-1 수용체보다는 오히려 시그마-2 수용체에 결합한다. 상기 화합물들은 또한 종양 세포에 선택적으로 결합하며, 따라서 종양 세포를 탐지하 기 위한 추적자로서 사용될 수 있다. 이론에 제한 받지 않으면서, 많은 유형의 종양 세포들이 고 밀도의 시그마-2 수용체를 가지며, 그 결과 본 발명의 화합물들은 시그마-2 수용체에 대한 화합물 친화도에 의해서 종양을 탐지하기 위한 효과적인 추적자이라고 일반적으로 여겨진다. 더욱이, 일부 구체예에 있어서, 상기 화합물들이 양전자 방출 촬영(positron emission tomography, PET)에 의한 영상화에 바람직한 동위원소인 방사성동위원소 18F을 포함하기 때문에, 상기 화합물들은 인간 또는 또 다른 포유류 내 종양의 PET 영상화를 위한 방사성 추적자(radiotracer)로서 효과적이다. 또한, 일부 구체예에 있어서, 상기 화합물들은 단일광자방출 전산화 단층촬영[single photon emission computed tomography (SPECT) imaging]에 의한 영상화를 위한 바람직한 동위원소인 방사성동위원소 123I를 포함한다. 이러한 화합물들은 인간 또는 또 다른 포유류 내 종양의 SPECT 영상화를 위한 방사성 추적자(radiotracer)로서 효과적이다.
본 발명자들은 σ2 수용체에 대하여 중간 내지 고도의 결합 친화도 및 선택성을 갖는 신규한 수 개의 구조적으로 회전이 쉬운(conformationally flexible) 벤즈아마이드 유사체를 합성하였다(표 I). 이러한 화합물들 중 네 개가 고형 종양의 σ2 수용체 상태를 영상화하는 18F-표지 PET 탐침의 개선을 위하여 후보물질로서 선택되었다. [ 18 F]3c, [ 18 F]3d, [ 18 F]3e, 및 [ 18 F]3f가 성공적으로 합성되었으며 암컷 Balb/c 쥐 내 EMT-6 종양의 영상화를 위한 잠재적 방사성 추적자로서 평가되었다. 네 개의 18F-표지 유사체 중에서, [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3f가 가장 우수한 생체분포 속도(biodistribution kinetics) 및 종양:정상 조직 비율을 가졌다. 차단 연구(Blocking studies)는 [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3f 의 흡수(uptake)가 σ2-수용체 매개되었음을 확인시켜 주었다. 우리의 연구는 [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3f를 포함하여 본 발명의 다양한 조성물들이, PET를 사용하여 고형 종양 및 이들의 σ2 수용체 상태를 탐지하고 영상화하기 위한 수용 가능한 시약임을 제시한다.
본 발명자들은 본 발명의 σ2-선택성 리간드를 발생시키기 위한 디자인 전략을 고안하였다. 이러한 전략은 11C-표지 벤즈아마이드 유사체의 오르토 메톡시기(Xu, J., et al., Eur. J. Pharmacol. 21;525 (1-3): 8-17, 2005)를 플루오로에틸기로 대체하는 단계를 포함하며, 이는 아래 개략도 I(도 1) 및 실시예에 제시된다.
후술하는 실시예들은 본 발명의 다양한 구체예의 예시적인 것이다. 실시예들은 청구항의 범위를 한정하지 않는다. 본 발명에 개시된 방법들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 실험실 기술을 사용하며, 지침은 다음과 같은 실험실 지침서 및 교과서에서 찾을 수 있다: Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001; Spector, D. L. et al., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998; and Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1999; Hedrickson et al., Organic Chemistry 3rd edition, McGraw Hill, New York, 1970; Carruthers, W., and Coldham, I., Modern Methods of Organic Synthesis (4th Edition), Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 2004; Curati, W.L., Imaging in Oncology, Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 1998; Welch, M.J., and Redvanly, C.S., eds. Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications, J. Wiley, New York, 2003.
본 발명에 개시된 실험에 있어서, 모든 시약들은 상업적 공급업체로부터 구입하였으며 다른 언급이 없는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라하이드로푸란( Tetrahydrofuran, THF)은 사용하기 직전에 수소화소듐(sodium hydride)으로부터 증류되었다. 무수톨루엔(Anhydrous toluene)은 사용하기 조금 전에 소듐/톨루엔으로부터 증류되었다. 모든 무수 반응(anhydrous reaction)은 다른 언급이 없는 한 불활성 질소 대기 하에서 오븐-건조된 유리그릇 내에서 수행되었다. 상기 반응이 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 에틸 에테르(Et2O) 를 사용하는 추출을 포함하는 경우, 유기 용액들은 무수 Na2SO4 를 사용하여 건조되었으며 감압 하에서 회전 농축기(rotary evaporator)를 사용하여 농축되었다. 속성 칼럼 크로마토그래피(Flash column chromatography)가 실리카 겔 60a, "40 Micron Flash" [32-63μm] (Scientific Adsorbents, Inc.)를 사용하여 수행되었다. 녹는점은 MEL-TEMP 3.0 장비를 사용하여 결정되었으며 수정되지 않았다. 1H NMR 스펙트라는 용매로서 CDCl3를 사용하고 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(tetramethylsilane, TMS)을 사용하는 베리안 머큐리-VX 분광계(Varian Mercury-VX spectrometer) 상에서 300 MHz에서 기록되었다. 모든 화학 이동값(chemical shift values)은 ppm(ㅁ) 단위로 보고되었다. 원소분석(C, H, N)은 Atlantic Microlab, Inc 사에 의해 결정되었다.
실시예 1
본 실시예는 플루오로알콕시 2-하이드록시벤즈아마이드 유사체를 산출하는 반응을 개시한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 개략도 I은 화합물 1a 및 1b가 치환된 살리실산과 축합하여 상응하는 치환된 2-하이드록시벤즈아마이드 유사체, 2a-e를 산출하는 것을 포함한다. 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하는 2-브로모-1-플루오로에탄에 의한 오르토 하이드록실기의 알킬화는 중간 내지 고도의 수득률로 3a-e를 생성하였다. 화합물 3f는 표준 스탠닐레이션(stannylation) 반응 조건을 사용하여 3b로부터 제조된 상응하는 주석 전구체, 3g, 의 요오드화에 의해 제조되었다. 화합물 3a-f는 그 후 생체 외(in vitro) σ1 및 σ2 수용체 결합 평가를 위하여 하이드로클로라이드 또는 옥살산 염 중 하나로 전환되었다.
실시예 2
본 실시예는 본 발명의 18F-표지 화합물을 산출하기 위한 합성 단계를 개시한다. 본 실시예에서, 화합물 3c-f는 개략도 II-IV (각각 도 2, 3 및 4)에 제시된 바와 같이 18F로 방사성동위원소표지 되었다. 개략도 II (도 2)는 방사성동위원소표지 과정에 요구되는 메실레이트 전구체의 합성을 도시한다. 1-브로모에틸 아세테이트에 의한 화합물 2c-e의 오르토 하이드록실기의 알킬화 및 후속하는 아세테이트기의 가수분해는 우수한 수득률로 상응하는 2-하이드록시에틸 유사체, 4c-e를 생성하였다. 화합물 4c-e는 그 후 산 제거물질(acid scavenger)로서 트리에틸아민을 사용하여 디클로로메탄에 용해된 메탄설폰일클로라이드로 처리되어 상응하는 메실레이트, 5c-e로 전환되었다.
실시예 3
본 실시예는 개략도 III (도 3)에 제시된 바와 같이, 상응하는 5-아이오도 유사체, 5f에 대한 전구체의 합성을 개시한다. 5-브로모-2-메톡시 살리실산의 에스테르화 및 후속하는 1-브로모에틸 아세테이트에 의한 오르토 하이드록실기의 알킬화, 및 그 후 아세테이트 및 벤조에이트 에스테르의 가수분해는 상응하는 2-하이드록시에틸 유사체, 9,를 생성하였다. 9와 아민, 1b, 의 축합은 아마이드, 4f,를 생성하였고, 이는 유사체 5c-e에 대하여 전술한 조건 하에서 상응하는 메실레이트, 5f,로 전환되었다.
실시예 4
본 실시예는 메실레이트 전구체로부터 [ 18 F]3c, [ 18 F]3d, [ 18 F]3e, 및 [ 18 F]3f의 합성을 개시한다. 개략도 IV (도 4)에 도시된 바와 같이, 메실레이트 전구체, 화합물 5c-f,는 용매로서 디메틸 설폭사이드 (DMSO)를 사용하여 [18F]플루오라이드/포타슘 카보네이트 및 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산 (Kryptofix 222®, Acros Organics N.V., Fairlawn, NJ)으로 처리되었다. 반응혼합물은 전자레인지(microwave oven) 내에서 30-40초 동안 조사되었으며, 용리액으로 메탄올 및 C-18 역상 Sep-Pak®카트리지(Waters Corp., Milford, MA)를 사용하여 조 생성물(crude product)을 미반응 [18F]플루오라이드로부터 분리하였다. 조 생성물(crude product)은 그 후 C-18 역상 칼럼을 사용하는 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제되었다. 전 과정은 ~2 h 소요되었으며, 합성 시작에 대한 붕괴에 대하여 보정된 방사화학수율(radiochemical yield)은 20~30%이었다. 고유활성도(specific activity)는 1500-2500 Ci/mmol 범위이었다.
실시예 5
본 실시예는 본 발명의 화합물을 사용한 생체 외(in vitro) 결합 연구를 개시한다. 본 실시예에서, 생체 외(in vitro) 결합 연구는 σ1 및 σ2 수용체에 대한 표적 화합물의 친화도를 측정하기 위하여 수행되었다.
본 검사에서, 신규 시그마 리간드는 N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), DMSO 또는 에탄올에 용해되었으며, 그 후 σ1 및 σ2 수용체 결합 검사를 수행하기 앞서 pH 7.4에서 150 mM NaCl 및 100 mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris-HCl 완충액으로 희석되었다. 막 균등액(membrane homogenates) 분리 및 σ1 및 σ2 수용체 결합 검사 수행 과정은 종래기술에 상세하게 개시되어 있다[Xu, J., et al., Eur. J. Pharmacol. 21: 525 (1-3): 8-17, 2005. 요컨대, σ1 수용체 결합 검사는 기니피그(guinea pig) 뇌 막 균등액(~300 ㎍ 단백질) 및 ~5 nM [3H](+)-펜타조신(34.9 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA)을 사용하여 96-웰 플레이트에서 수행되었다]. 전체 배양 시간은 실온에서 90 min 이었다. 비특이결합(Nonspecific binding)은 차가운 할로페리돌 10 μM를 함유하는 시료로부터 결정되었다. 90 min 경과 후, 96 채널 트랜스퍼 피펫(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)을 사용하여 얼음-냉각 세척 완충액(10 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, pH 7.4) 150 μL를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 시료를 채취하고 pH 8.0에서 1 h동안 50 mM Tris-HCl 완충액 100 μL에 미리-침적된 96-웰 섬유 유리 필터 플레이트(Millipore, Billerica, MA)를 통하여 신속하게 여과시켰다. 각 필터를 얼음-냉각 세척 완충액 200 μL를 사용하여 3회 세척하였으며, 필터를 Wallac 1450 MicroBeta 액체 섬광 계측기(liquid scintillation counter) (Perkin Elmer, Boston, MA)로 계측하였다.
σ2 수용체 결합 검사는 σ1 부위를 차단하기 위하여 1 μM (+)-펜타조신 존재 하에 쥐 간 막 균등액(membrane homogenates) (~300 ㎍ 단백질) 및 ~5 nM [3H]DTG (58.1 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA)를 사용하여 수행되었다. 배양 시간은 실온에서 120 min이었다. 비특이결합(Nonspecific binding)은 차가운 할로페리돌 10 μM을 함유하는 시료로부터 결정되었다. 다른 모든 과정은 전술한 σ1 수용체 결합 검사에 대하여 설명한 것과 동일하였다.
경쟁 방해 실험(competitive inhibition experiments)으로부터 얻은 데이터를, 방사성리간드의 특이 결합(specific binding)의 50%를 억제하는 농도(IC 50 값)를 결정하기 위하여 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 사용하여 모델화하였다. 경쟁 곡선(Competitive curve)은 1-부위 맞춤(one-site fit)에 가장 적합하였고 0.6 - 1.0의 가상-힐 계수(pseudo-Hill coefficients)를 산출하였다. K i 값은 Cheng 및 Prusoff의 방법 (Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973)을 사용하여 계산되었으며 평균 ±1 SEM으로 제시된다. 이러한 계산을 위하여, 우리는 [3H](+)-펜타조신 및 기니피그 뇌에 대하여 7.89 nM의 K d 값을 사용하였으며; [3H]DTG 및 쥐 간에 대하여 30.73 nM 20을 사용하였다.
결합 검사는 σ1 수용체에 대하여 [3H](+)-펜타조신을 그리고 σ2 수용체에 대하여 100 nM (+)-펜타조신 존재 하의 [3H]1,3-디(2-톨일)구아니딘([3H]DTG)을 사용하였다. K i 값은 스캣차드 플롯(Scatchard plots)으로부터 결정되었다. 화합물 3a-f에 대한 결합 검사 결과는 표 I에 제시된다. 2 개의 탄소(3a) 부터 4개의 탄소(3c)까지 스페이서 기(spacer group) 길이의 증가는 σ1 수용체에 대한 친화도에 있어서 69-배의 증가, σ2 수용체에 대한 친화도에 있어서 15-배의 증가, 및 log D값, 즉 화합물의 친지성(lipophilicity) 측정치에 있어서 0.5 unit 증가를 산출한다(표 I). 비록 4개-탄소 스페이서를 갖는 다섯 개의 화합물(3c-f) 중 네 개(이들의 K i 값은 330 내지 2,150 nM범위이다)가 2-탄소 스페이서를 갖는 화합물(3a) (K i = 22,750 nM)보다 더 높은 σ1 수용체에 대한 친화도를 갖지만, σ2 수용체에 대한 3c-f의 친화도가 비례적으로 더욱 증가하였으며(이들의 K i 값은 0.26 내지 6.95 nM이다), 이는 이들의 σ2 :σ1 비율에 있어서 실질적인 증가를 유도하였다(표 I).
화합물, 3c-f,에 대한 σ2 :σ1 비율은 48 내지 8,190 범위에서 변화하였다. 화합물, 3c-f,에 대한 중간 내지 고도의 σ2 :σ1 비율 및 우수한 σ2 수용체 친화도는, 이들의 상응하는 18F-표지 유사체가 PET를 사용하는 고형 종양의 σ2 수용체 상태 영상화에 대한 유용한 방사성 추적자임을 나타낸다. 또한, 이러한 화합물에 대한 log D 값, 즉 이들의 친지성 측정치는 고형 종양 내에 고 흡수를 유발하여야 하 는 범위 이내이다(Xu, J., et al., Eur. J. Pharmacol. 21: 525 (1-3): 8-17, 2005).
표 I. 생체 외(in vitro)에서 검사된 σ1 및 σ2 수용체에 대한 벤즈아마이드 유사체, 6a-e,의 친화도(K i)
실시예 6
본 실시예는 본 발명 화합물의 생체 내(in vivo) 평가를 개시한다. 모든 동물 실험은 워싱턴 대학 동물 연구 위원회(Washington University's Animal Studies Committee)에 의해 제정된 연구 동물의 보호 및 이용에 관한 지침(Guidelines for the Care and Use of Research Animals)에 따라 수행되었다. EMT-6 쥐 유방 선암 세포(mammary adenocarcinoma cells) (포스페이트-완충된 식염수 100 μL 내 5 x105 세포)가 암컷 Balb/c 쥐(~2 개월령 및 17-22 g; Charles River Laboratories)의 어깨 부위(scapular region)의 피하(subcutaneously)에 이식되었다. 이식 이후 7-10일이 경과하여 종양 크기가 ~0.2 cm3 (~200 mg)가 되었을 때 생체분포 연구(biodistribution studies)를 시작하였다.
생체분포 연구를 위하여, 식염수100-150 μL에 용해된 [ 18 F]3c, [ 18 F]3d, [ 18 F]3e 또는 [ 18 F]3f의 10 - 120 μCi를 EMT-6 종양을 보유한 암컷 Balb/c 쥐에 꼬리 혈관을 통하여 주입하였다. 각 시간 포인트에 대하여 적어도 4마리의 쥐 군을 사용하였다. 주입 후 5, 30, 60, 및 120 min에서, 쥐들을 안락사 시키고, 혈액, 폐, 간, 신장, 근육, 지방, 심장, 뇌, 뼈 및 종양 시료를 채취하고, 무게를 달았으며 베크만 감마 8000 웰 계측기(Beckman Gamma 8000 well counter)에서 계측하였다. 계측한 이후, 조직의 그램 당 주입량의 백분율(%ID/g) 을 계산하였다. 종양/기관(organ) 비율은 종양의 %ID/g를 각 기관의 %ID/g로 나누어서 계산하였다.
EMT-6 종양을 보유한 암컷 Balb/c 쥐에서의 생체분포 연구(biodistribution studies)의 결과를 표 II에 제시하였다. 4개의 표지 화합물 모두는 주입 후 5 min에서 우수한 종양 흡수를 나타냈는데, 이들은 2.5-3.7 범위의 그램 당 주입량 퍼센트(%ID/g) 값을 갖는다. 주입 후 1 h에서의 종양 흡수(Tumor uptake)는, 정상 조직, 지방 및 근육과 비교하여, 각 리간드 [ 18 F]3c, [ 18 F]3d, [ 18 F]3e 및 [ 18 F]3f, (각각1.14, 2.09, 2.72, 및 2.15 %ID/g)에서 높게 유지되었으며, 그리고 지속되어 주 입 후 2 h에서 비교적 높게 유지되었다(각각 0.64, 0.96, 1.92 및 1.15 %ID/g). 이는 PET 영상화 연구에 대하여 수용 가능한 종양:정상 조식 비율을 산출한다. 예를 들면, 주입 후 각각 2 hrs에서, 종양: 근육 비율은 3 - 4 범위이고, 종양:지방은 4.5 - 8이었다. 또한, 30 min 내지 1 h 시간 포인트 사이에서 계속해서 감소한 4개의 표지 화합물 모두의 낮은 뼈 흡수(bone uptake)는 이러한 화합물들이 생체 내(in vivo) 우수한 탈불소화(defluorination)를 겪지 않는다는 것을 제시한다.
화합물 [ 18 F]3f는 i.v. 주입 후 2h에서 높은 종양:근육 비율(~8) 및 ~7의 종양:지방 비율을 가졌다(도 6). [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3d에 대한 종양:지방 비율은 주입 후 2h에서 또한 높았는데, 각각 ~8 및 ~6에 도달하였다. 그렇지만, [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3d에 대한 종양:근육 비율은 [ 18 F]3f에 대한 것보다 훨씬 더 낮았다. 비록 [ 18 F]3d 및 [ 18 F]3e에 대한 종양 흡수가 주입 후 1h 및 2h에서 [ 18 F]3c에 대한 것보다 높지만, 이들 방사성 추적자들은 [ 18 F]3c보다 훨씬 더 느리게 혈액으로부터 사라졌으며(표 II), 이는 이들 방사성추적자들을 PET 영상화 시약으로서 [ 18 F]3c보다 덜 바람직하게 만든다. [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3f 에 대한 중간 내지 고도의 종양:정상 조식 비율 및 혈액으로부터의 신속한 사라짐은 이들 방사성 추적자들이 PET를 사용하는 고형 종양 영상화에 대한 거의 가장 우수한 후보임을 제시한다. 결과적으로, 이들 두 개의 방사성 추적자를, PET를 사용한 이들의 σ2 수용체 상태 영상화 및 고형 종양 탐지를 위한 적합성을 평가하는 추가 연구를 위하여 선택하였다.
표 II. EMT-6 종양을 보유한 암컷 Balb/c 쥐에서의 [18F]3c-f 생체분포
실시예 7
본 실시예는 본 발명의 화합물에 의한 σ2 수용체에 대한 생체 내(in vivo) 결합의 특이성을 개시한다.
[ 18 F]3c 및 [ 18 F]3f의 생체 내 결합이 σ2 수용체에 대하여 특이적임을 실증하기 위하여, 담체가 첨가되지 않은(no-carrier-added) 이들 방사성 추적자의 복용량을, σ1 및 σ2 수용체 모두에 대하여 높은 친화도를 나타내는 시그마 리간드인 N-(4-플루오로벤질)피페리딘일-4-(3-브로모페닐) 아세트아마이드 (YUN-143)와 함께, EMT-6 종양-보유 쥐에 함께 주입하였다. [ 18 F]3c 또는 [ 18 F]3f 중 어느 하나와 YUN-143를 함께 주입한 것은 주입 후 1h에서 종양:근육 및 종양:지방 비율에서 상당한 감소(~50%) 를 산출하였다(도 7).
이러한 종양-보유 쥐에서의 차단 연구(blocking studies)는 1 mg/kg의 차가운 N-(4-플루오로벤질)피페리딘일-4-(3-브로모페닐)아세트아마이드(YUN-143)를 [ 18 F]3c와 또는 [ 18 F]3f와 공-주입(co-injecting)함으로써 수행되었다. Yun-143은 σ1 및 σ2 수용체에 대하여 높은 친화도를 가지며, 시그마 수용체 차단 연구에 통상적으로 사용된다(Mach, R.H., et al., Nucl Med Biol. 28: 451-458, 2001; Bowen, W.D. et al., Eur. J. Pharmacol. 278: 257-260, 1995; Bonhaus, D.W. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 267: 961, 1993). 모든 쥐들은 방사성 추적자 주입 후 60 min이후에 희생되었으며, 종양:기관 비율은 전술한 바와 같이 결정되었다. 도 7에 도시된 데이터는 [ 18 F]3c 및 [ 18 F]3f 둘 모두가 생체 내에서 σ2 수용체에 선택적으로 결합함을 나타낸다.
실시예 8
본 실시예는 영상화 시약으로서 본 발명의 방사성리간드(radioligand)의 용도를 제시한다.
본 발명의 방사성리간드를 고형 종양의 σ2 수용체 상태를 결정하기 위한 PET 영상화 시약으로 사용하는 것의 실현가능성을 확인하기 위하여, EMT-6 종양을 보유한 암컷 Balb/c 쥐에서 [ 18 F]3c 또는 [ 18 F]3f 중 하나를 사용하는 CT/PET 연구가 마이크로PET-F220 (CTI-Concorde Microsystems Inc.) 및 MicroCAT-II 시스템(ImTek Inc.)에서 수행되었다. 마이크로 PET 연구를 위하여 각각의 쥐에 꼬리 혈관을 통하여 [ 18 F]3c 또는 [ 18 F]3f 중 하나의 ~0.25 mCi를 주입하였으며 1h 경과 후 영상 촬영하였다. 마이크로CT 영상을 또한 얻었으며 상기 방사성추적자들의 정확한 해부학적 위치를 결정하기 위하여 PET영상으로 함께-등록(co-registered)되었다.
이러한 연구에 있어서, EMT-6 종양은 어느 하나의 방사성리간드를 사용하여 쉽게 확인가능 하였으며, 이는 이들이 모두 고형 종양 탐지 및 PET를 사용한 이들의 σ2 수용체 상태를 영상화하기 위한 수용 가능한 시약임을 나타낸다(도 8).
실시예 9
본 실시예는 치환된 2-하이드록시벤조산 아마이드, 화합물2a-e, 특히 화합물2a의 일반적인 합성 방법을 개시한다. N-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-2-하이드록시-5-메틸-벤즈아마이드 (화합물 2a)를 합성하기 위하여, 1,3-디사이클로헥시카르보디이미드(432.6 mg, 2.1 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(283.8 mg, 2.10 mmol)을 30 ml 디클로로메탄에 용해된 1a (472.0 mg, 2.0 mmol) 및 2-하이드록시-5-메틸-벤조산(152 mg, 2.0 mmol)의 얼음물-욕조 냉각된 용액에 넣었다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 이후, 이동상으로 메탄올 20% 및 에틸 에테르 80%를 사용하는 박막 크로마토그래피를 사용한 생성물의 분석을 통하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응의 완결 이후, 추가로 50 ml의 디클로로메탄을 혼합물에 첨가하였다. 그 후 이러한 유기 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수로 연속하여 세척하였다. 상기 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시켰다. 용매를 제거한 이후, 조 생성물(crude product)을 이동상으로 메탄올 20% 및 에틸 에테르 80%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 2a 의 수득률은 37.1%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 2.25 (s, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 6H), 3.58 - 3.65 (m, 4H), 3.82 - 3.83 (s, 6H), 6.48 - 6.51 (s, 1H), 6.62 - 6.63 (s, 1H), 6.82 - 6.85 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (d, 1H). LCMS m/e: 371.2 (M+H).
실시예 10
본 실시예는 5-브로모-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈아마이드 (화합물 2b)의 합성을 개시한다.
화합물 2b를 2a 에 대하여 전술한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조산 및 1b로부터 제조하였다. 2b 의 수득률은 16.7%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.73 - 1.76 (m, 4H), 2.57 - 2.59 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 4H), 3.45 - 3.47 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.48 -6.51 (t, 1H), 6.56 - 6.59(t, 1H), 6.97 - 7.00 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H). LCMS m/e: 493.10 (M+H).
실시예 11
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-하이드록시-5-메틸-벤즈아마이드(화합물 2c)의 합성을 개시한다.
화합물 2c를 2a에 대하여 전술한 바와 같이 2-하이드록시-5-메틸-벤조산 및 1b로부터 제조하였다. 2c의 수득률은 45%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.75 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.75 - 2.77 (m, 2H), 2.82 - 2.84 (m, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 - 7.16 (d, 2H), 7.61 (s, 1H). LCMS m/e: 399.20 (M+H).
실시예 12
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-하이드록시-5-브로모-벤즈아마이드 (화합물 2d)의 합성을 개시한다.
화합물 2d를 2a에 대하여 전술한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-벤조산 및 1b로부터 제조하였다. 2d의 수득률은 28.0%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.71 - 1.81 (m, 4H), 2.55-2.85 (m, 6H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 3.58 - 3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.82 - 6.84 (d, 1H), 7.30-7.40 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.30 (s,1H). Anal. (C22H27BrN2O4.1.25H2O) C, H, N.
실시예 13
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-하이드록시-5-아이오도-벤즈아마이드 (2e)의 합성을 개시한다.
화합물 2e를 2a에 대하여 전술한 바와 같이 2-하이드록시-5-아이오도-벤조산 및 1b로부터 제조하였다. 2e의 수득률은 27.0%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.69 - 1.81 (m, 4H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.75 - 2.83 (m, 2H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.70 - 6.74 (d, 1H), 7.54 - 7.55 (d, 1H), 7.65 - 7.67 (d, 1H), 8.20 (s, 1H). Anal. (C22H27IN2O4.0.75H2O) C, H, N.
실시예 14
본 실시예는 치환된 2-(2-플루오로에톡시) 벤조산 아마이드, 3a-e, 특히 화합물 3a의 일반적인 합성 방법을 개시한다.
[N-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-벤즈아마이드(화합물 3a)를 합성하기 위하여, 포타슘 카보네이트 (792.5 mg, 4.88 mmol)를 아세톤 (60 mL)에 용해된 2a (278 mg, 0.75 mmol) 및 2-브로모-1-플루오로에탄 (620 mg, 4.88 mmol)의 용액에 넣었다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 48 h 동안 환류시켰으며, 반응 종결은 이동상으로 메탄올 5% 및 에틸 에테르 95%를 사용하는 박막 크로마토그래피에 의해 결정되었다. 용매를 증발시켰으며, 30 ml의 물을 플라스크에 넣었으며, 그 후 혼합물을 디클로로메탄(25 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 조 생성물(crude product)을 이동상으로 메탄올 5% 및 에틸 에테르 95%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 3a의 수득률은 90%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 2.33 (s, 3H), 2.64 - 2.80 (m, 6H), 3.63 - 3.75 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.78 - 6.81 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). LCMS m/e: 417.22 (M+H). 생체 외(in vitro) 결합 실험을 위하여, 자유 염기(free base)를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다; m.p. 159-161 ℃, Anal. (C23H30ClFN2O4). C. H. N.
실시예 15
본 실시예는 5-브로모-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-3-메톡시-벤즈아마이드 (화합물 3b)의 합성을 개시한다.
화합물 3b는 3a에 대하여 전술한 바와 같이 2b로부터 제조하였다. 수득률은 50%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz,CDCl3)은 다음과 같다:1.64(m, 4H), 2.48-2.52(t, 3H), 2.64-2.66(t, 3H), 2.74-2.78(t, 3H), 3.42-3.55(m, 4H), 3.79-3.87(m, 9H), 4.19-4.22(t,2H), 4.29-4.32(t, 2H), 4.58-4.61(t, 2H), 4.74-4.77(t, 2H), 6.47(s, 1H), 6.54(s, 1H), 7.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.10(s, 1H). 생체 외 결합 실험을 위하여, 자유 염기를 옥살산 염으로 전환시켰다; m.p. 127-129oC. LCMS m/e: 590.30 (M+Li). Anal. (C26H33BrFN2O7).
실시예 16
본 실시예는 N-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-벤즈아마이드 (화합물 3c)의 합성을 개시한다.
화합물 3c는 3a에 대하여 전술한 바와 같이 2c로부터 제조하였다. 3c의 수득률은 67%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.67 - 2.00 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.51 - 2.56 (t, 3H), 2.67 - 2.72 (t, 3H), 3H), 2.78 - 2.82 (t, 3H), 3.48 - 3.54 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4.21 - 4.24 (t, 1H), 4.30 - 4.33 (t, 1H), 4.68 - 4.71 (t, 1H), 4.84 - 4.87 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.79 - 6.82 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.99 - 7.80 (d, 1H). LCMS m/e: 445.25 (M+H). 생체 외 결합 실험을 위하여, 자유 염기를 옥살산 염으로 전환시켰다; m.p. 131 - 133 oC. Anal. (C26H34FN2O6).
실시예 17
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-브로모-벤즈아마이드 (화합물 3d)의 합성을 개시한다.
화합물 3d는 3a에 대하여 전술한 바와 같이 2d로부터 제조하였다. 3d의 수득률은 38.90%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같 다: 1.57 - 1.80 (m, 4H), 2.62 - 2.66 (m, 3H), 2.78 - 2.82 (m, 3H), 3.48 - 3.51 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4.21 - 4.25 (t, 1H), 4.31 - 4.35 (t, 1H), 4.70 - 4.74 (t, 1H), 4.86 - 4.90 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.78 - 6.82 (d, 1H), 7.48 - 7.52 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.26 (d, 1H). LCMS m/e: 509.1 (M+H). 생체 외 결합 실험을 위하여, 자유 염기를 옥살산 염으로 전환시켰다; m.p. 119 - 121 oC. Anal. (C25H31BrFN2O6).
실시예 18
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-아이오도-벤즈아마이드 (화합물 3e)의 합성을 개시한다.
화합물 3e는 3a에 대하여 전술한 바와 같이 2e로부터 제조하였다. 3e의 수득률은 41.1%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.61 - 1.72 (m, 4H), 2.46 - 2.52 (m, 2H), 2.67 - 2.71 (m, 2H), 2.76 - 2.78 (m, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.19 - 4.21 (m, 1H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.67 - 4.71 (m, 1H), 4.83 - 4.86 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.62 - 6.66 (d, 1H),7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.40 - 8.41 (d, 1H). LCMS m/e: 557.13 (M+H). 생체 외 결합 실험 을 위하여, 자유 염기를 옥살산 염으로 전환시켰다; m.p. 121 - 123 oC. Anal. (C25H31FIN2O6).
실시예 19
본 실시예는 치환된 5-브로모-벤조산 유도체를 이들의 치환된 5-트리부틸스텐나닐 벤조산 유도체, 특히 화합물 3g로 합성하는 일반적 방법을 개시한다.
N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-3-메톡시-5-트리부틸스텐나닐-벤즈아마이드 (화합물 3g)를 합성하기 위하여, 20 ml 급속 증류된 톨루엔에 용해된 3b (200mg, 0.371 mmol) 용액에 질소를 5-10 min 동안 포말시켰다(bubbled). 전체 시스템을 알루미늄 포일(foil)로 덮었다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) [(PPh3)4Pd(0)] (42 mg, 0.036 mmol) 및 비스(트리부티틴) [Sn(C4H9)3]2 (575 mg, 0.99 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며 오일 배스를 사용하여 1100C 에서 하룻밤 가열하였다. 반응이 완결되었는지를 검사하기 위하여 이동상으로 헥산 45%, 에틸 에테르 45% 및 메탄올 10%을 사용하는 박막 크로마토그래피를 사용하였다. 반응을 급냉(quenching)시킨 이후, 조 생성물(crude product)을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 주석 중간체(tin intermediate), 3g,를 분리하였다. 3g의 수득률은 64%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 0.87 - 1.58 (m, 27H), 1.61 - 1.69 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.81 - 2.82 (s, 2H), 3.47 - 3.49 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.25 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.62 - 4.65(s, 1H), 4.78 - 4.81 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). LCMS m/e: 747.60 (M-H).
실시예 20
본 실시예는 벤조산 유도체의 주석 전구체를 이들의 상응하는 요오드 치환된 벤조산 유도체, 특히 화합물 3f로 합성하는 일반적 방법을 개시한다.
(N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-3-메톡시-5-아이오도-벤즈아마이드(3f)를 합성하기 위하여, CHCl3에 용해된 요오드의 용액(5 mL, 0.5 M)을 용액의 색깔이 지속될 때까지 20 ml CH2Cl2에 용해된 주석전구체, 3g (258 mg, 0.34 mmol)의 용액에 적가(dropwise)하였다. 반응을 실온에서 30 min동안 교반하였으며, 5% NaHSO3 수용액을 용액의 색깔이 없어질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 추출하였으며, 유기 층을 식염수로 세척한 이후 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 그 후 상기 유기 층을 진공 하에서 농축시켰으며 이동상으로 메탄올 15% 및 에테르 85%를 사용하는 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하여 3f를 분리하였다. 3f의 수득률은 36%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 2.10 (m, 4H), 3.19 - 3.2 (m, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (t, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). LCMS m/e: 587.14 (M+H). 생체 외 결합 실험을 위하여, 자유 염기를 옥살산 염으로 전환시켰다; m.p. 125 - 127 oC. Anal. (C26H33FIN2O7).
실시예 21
본 실시예는치환된 2-하이드록시 벤조산 유도체를 이들의 치환된 2-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산 아마이드, 특히 화합물 4c로 전환시키는 일반적인 방법을 개시한다.
N-[4-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-벤즈아마이드(화합물 4c)를 합성하기 위하여, 무수 포타슘 카보네이트(546.0 mg, 3.26 mmol)를 아세톤 60 mL에 용해된 2c (200.0 mg, 0.5 mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (547.0 mg, 3.27 mmol)의 용액에 넣었다. 반응 혼합물을 질소 하에서 48h 동안 환류시켰다. 48 h 이후, 이동상으로 메탄올 15% 및 에테르 85%를 사용하는 박막 크로마토그래피를 사용하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 증발시킨 이후, 잔유물을 물 30 ml에 용해시켰으며 에틸 아세테이트 (20 x 3 mL)를 사용하여 추출하였다. 그 후 유기 성분을 식염수로 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시켰으며, 농축시켰고, 최종 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 2-{2-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸카르바모일]-4-메틸-페녹시}-에틸 에스테르를 분리하였다. 본 중간체의 수득률은 82.2%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.70 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.71 - 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.50 - 3.52 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.78 -6.82 (d, 1H), 7.18 - 7.25 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
NaOH (30 mg, 0.75mmol)를 20 mL의 메탄올 및 10 mL의 물에 용해된 상기 중간체(182 mg, 0.375 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후 2 N HCl 0.375 mL를 첨가하여 용액을 중화시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트 60 mL에 용해시켰다. 용액을 먼저 물로, 그 후 식염수로 세척하고, 최종적으로 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시켰다. 용매를 증발시킨 이후, 조 생성물(crude product)을 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다. 4c의 수득률은 96%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz,CDCl3)은 다음과 같다: 1.68 - 1.85 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 2H), 2.80 - 2.87 (m, 4H), 3.45 - 3.61 (m, 4H), 3.76 - 3.80 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.05 - 4.08 (t, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.79 - 6.83 (d, 1H), 7.15 - 7.19 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
실시예 22
본 실시예는 5-브로모-N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아마이드(화합물 4d)의 합성을 개시한다.
화합물 4d는 4c에 대하여 전술한 바와 같이 2d로부터 제조하였다. 4d의 수득률은 70%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.65 - 1.90 (m, 4H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 3.51 - 3.54 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.81 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (t, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 - 6.81 (d, 1H), 7.44 - 7.48 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
실시예 23
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-아이오도-벤즈아마이드(화합물 4e)의 합성을 개시한다.
화합물 4e는 4c에 대하여 전술한 바와 같이 2e로부터 제조하였다. 4e의 수득률은 77%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.60 - 1.90 (m, 4H), 2.63 - 2.66 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.52 - 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.79 -3.82 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.08 - 4.10 (t, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67-6.70 (d, 1H), 7.60-7.70 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 -8.41 (d, 1H).
실시예 24
본 실시예는 본 발명의 치환된 2-하이드록시-에톡시 벤조산 아마이드를 이들의 메탄설폰산 에스테르, 특히 화합물 5c로 전환시키는 일반적인 방법을 개시한다.
2-(2-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부틸카르바모일)-4-메틸펜옥시)에틸 메탄설포네이트(화합물 5c)를 합성하기 위하여, 메탄설포닉 클로라이드(120 mg, 1.04 mmol)를 30 mL의 디클로로메탄에 용해된 4c (354 mg, 0.8 mmol) 및 트리에틸아민 (242 mg, 2.4 mmol)의 얼음물-냉각된 용액에 첨가하였다. 이동상으로 메탄올 5% 및 디클로로메탄 95%을 사용하는 박막 크로마토그래피가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 3h 동안 교반하였다. 3h 이후, 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하였고, 용액을 먼저 포화 소듐 카보네이트 수용액(20 mL x 3)으로 세척하고, 그 후 식염수로 세척하고, 최종적으로 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 이후, 조 생성물(crude product)을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 5c를 분리하였다. 5c의 수득률은 81.6% 이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 2.07 - 2.10 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 3.08 - 3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 3H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 4.60 - 4.68 (t, 2H), 4.95 - 4.97 (t, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.15 - 7.18 (d, 1H), 7.50 - 7.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H). Anal. (C26H36N2O7S) C, H, N.
실시예 25
본 실시예는 2-(4-브로모-2-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부틸카르바모일)펜옥시)에틸메탄설포네이트 (화합물 5d)의 합성을 개시한다.
화합물 5d는 5c에 대하여 전술한 바와 같이 4d로부터 제조하였다. 5d의 수득률은 77%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.72 - 1.75 (m, 4H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.42 - 3.58 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.29(t, 2H), 4.60(t, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.70-6.77 (d, 1H), 7.45-7.55 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.20-8.22 (d, 1H). LCMS m/e: 585.10 (M+H).
실시예 26
본 실시예는 2-(2-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부틸카르바모일)-4-아이오도펜옥시)에틸메탄설포네이트 (화합물 5e)의 합성을 개시한 다.
화합물 5e는 5c에 대하여 전술한 바와 같이 4e로부터 제조하였다. 5e의 수득률은 80%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.60 - 1.80 (m, 4H), 2.52 - 2.55 (m, 2H), 2.67 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 3.02(s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.23 - 4.26 (t, 2H), 4.56 - 4.60 (t, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 - 6.64 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38-8.39 (d, 1H). LCMS m/e: 633.10 (M+H).
실시예 27
본 실시예는 2-(2-아세트옥시-에톡시)-5-브로모-3-메톡시-벤조산 메틸에스테르 (화합물 7)의 합성을 개시한다.
본 화합물을 제조하기 위하여, 먼저 98% 농축 황산 1.0 mL를 메탄올 50 ml에 용해된 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조산, (화합물 6) (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 넣었다. 이동상으로 에틸 아세테이트 20% 및 헥산 80%를 사용하는 박막 크로마토그래피가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 시켰다. 메탄올을 증발시킨 이후, 잔류물을 60 mL에 용해시켰으며 포화 NaHCO3 수용액 및 그 후 식염수로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시킨 후, 용액을 농축시켰으며, 조 생성물(crude product)을 실리카 겔 칼럼에서 정제하 여 중간체, 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조산 메틸에스테르를 분리하였다. 본 중간체의 수득률은 94%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 3.88 (s 3H), 3.95 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 10.96 (d, 1H).
포타슘 카보네이트(2.90g, 21.0 mmol)를 60 mL의 아세톤에 용해된 상기 중간체(0.84 g, 3.23 mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (3.5 g, 20.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이동상으로 에틸 아세테이트 20% 및 헥산 80%를 사용하는 박막 크로마토그래피가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 72 h 동안 환류 시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 30 mL에 용해시켰으며 그 후 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시켰으며, 재현탁시켰으며(resuspended), 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다. 7의 수득률은 78%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 2.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.21 - 4.24 (t, 2H), 4.38 - 4.41 (t, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
실시예 28
본 실시예는 2-(2-아세트옥시-에톡시)-5-아이오도-3-메톡시-벤조산 메틸에스테르 (화합물 8)의 합성을 개시한다.
화합물 8을 합성하기 위하여, 급속 증류된 톨루엔 20 mL에 용해된 2-(2-아세트옥시-에톡시)-5-브로모-3-메톡시-벤조산 메틸에스테르, (화합물 7) (270 mg, 0.778 mmol)의 용액에 질소를 포말(bubbled)시켰다. 반응 시스템을 알루미늄 포일로 덮었다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) [(PPh3)4Pd(0)] (100 mg, 0.087 mmol) 및 비스(트리부틸틴) [Sn(C4H9)3]2 (899mg, 1.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며 교반하면서 오일 배스를 사용하여 1100C 에서 하룻밤 가열하였다. 급냉 이후, 이동상으로 에틸 아세테이트 15% 및 헥산 85%을 사용하는 박막 크로마토그래피를 이용하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 그 후 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 주석 전구체, 2-(2-아세트옥시-에톡시)-3-메톡시-5-트리부틸스텐나닐-벤조산 메틸에스테르를 분리하였다. 본 주석 전구체의 수득률은 37.3%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 0.8 - 1.75 (m, 27H), 2.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.24 - 4.27 (t, 2H), 4.38 - 4.41 (t, 2H), 7.09 - 7.30 (s 1H), 7.35 (s 1H).
CHCl3에 용해된 요오드의 용액(5 mL, 0.5 M)을, 용액의 색깔이 지속될 때까지, CH2Cl2 20 mL에 용해된 상기 주석 전구체(680 mg, 1.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후 반응을 실온에서 30 min 동안 교반시켰으며, 용액의 색깔이 없어질 때까지 5% 수성 NaHSO3 급냉 용액(quench solution)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 추출하였고, 유기 층을 식염수로 세척하고 Na2SO4를 이용하여 건조시켰다. 그 후 유기 층을 진공 하에서 농축시켰으며 이동상으로 에틸 아세테이트 15% 및 헥산 85%를 사용하는 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물 8 의 수득률은 90%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 2.10 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.21 - 4.25 (t, 2H), 4.37 - 4.41 (t, 2H), 7.29 - 7.30 (s 1H), 7.63 (s 1H).
실시예 29
본 실시예는 2-(2-하이드록시-에톡시)-5-아이오도-3-메톡시-벤조산 (화합물 9)의 합성을 개시한다.
화합물 9는, 치환된 2-하이드록시 벤조산 유도체를 이들의 치환된 2-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산 아마이드 (실시예 21)로 전환시키는 일반적 방법에서 전술한 바와 같이, 화합물 8로부터 제조되었다. 화합물 9의 수득률은 81%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 3.89 (s, 3H), 3.93 - 3.96 (t, 2H), 4.33 - 4.36 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
실시예 30
본 실시예는 N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부 틸]-2-(2-하이드록시-에톡시)-5-아이오도-3-메톡시-벤즈아마이드 (화합물 4f)의 합성을 개시한다.
화합물 4f는, 치환된 2-하이드록시벤조산 아마이드 (실시예 9)의 일반적 합성 방법에서 전술한 바와 같이, 9 및 1b로부터 제조되었다. 4f 의 수득률은 29%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.72 - 1.75 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.75 - 2.77 (m, 2H), 2.81 - 2.83 (m, 2H), 3.49 - 3.51 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.56 - 3.60 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.06 - 4.10 (t, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70-7.80 (s, 1H).
실시예 31
본 실시예는 2-(2-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부틸카르바모일)-4-아이오도-6-메톡시펜옥시)에틸메탄설포네이트(화합물 5f)의 합성을 개시한다.
화합물 5f는, 본 발명의 치환된 2-하이드록시-에톡시 벤조산 아마이드를 이들의 메탄설폰산 에스테르 (실시예 24)로 전환시키는 일반적 방법에서 전술한 바와 같이, 4f로부터 제조되었다. 5f의 수득률은 61%이었다. 정제된 생성물의 1H-NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)은 다음과 같다: 1.72(m, 4H), 2.55(s, 2H), 2.70(d, 2H), 22.76(d, 2H), 3.05(s, 3H), 3.85(m, 9H), 4.26(m, 2H), 4.49(m, 2H), 6.49(s,1H), 6.55(s, 1H), 6.93(d, 1H), 7.51(m, 1H), 8.02(s, 1H) . LCMS m/e: 663.20 (M+H). Anal. (C25H32FIN2O5) C: Calcd, 51.20; found 36.61; C: Calcd, 5.50; found 4.34; N: Calcd, 4.78; found 3.12.
실시예 32
본 실시예는 [18F]플루오라이드의 생성을 개시한다 .
[18F]플루오라이드는 우리 연구소에서 JSW BC-16/8 (Japan Steel Works) 또는 CS-15 사이클로트론(Cyclotron Corp) 중 하나를 사용하여 18O 풍부한 물(95%)을 양성자 조사(proton irradiation)하여 생성되었다[반응: 18O(p, n)18F].
실시예 33
본 실시예는 치환된 2-(2-플루오로에톡시) 벤조산 아마이드 유사체를 18F로 표지하는 일반적 방법, 특히 [18F](N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-3-메톡시-5-아이오도-벤즈아마이드 (화합물 [ 18 F]3f)를 개시한다.
이러한 합성을 위하여, [18F]플루오라이드(100-150 mCi)를 5-6 mg의 Kryptofix 222 및 0.75 mg의 K2CO3를 함유한 10-mL 파이렉스 스쿠류 캡 튜브(Pyrex screw cap tube)에 넣었다. HPLC 용 아세토니트릴 (3 x 1.0 mL)을 사용하여, 110℃, 아세톤 스트림 하에서, 본 혼합물로부터 물을 공비 증발(azeotropically evaporated)시켰다. 물을 모두 제거한 이후, DMSO (0.2 mL)에 용해된 전구체, 5f, (1.5-2.0 mg)의 용액을 18F/Kryptofix 혼합물을 보유한 반응 용기에 넣었다. 시료를 극초단파(microwaves)로 조사시킬 때 더욱 균일한 열 분배를 확보하기 위하여 반응 용기에 3 mm 유리 구슬을 넣었으며, 그리고 특수 제작된 원거리 조절 캡핑 스테이션(Capping station) 상에서 용기에 덮개를 단단히 씌웠다. 보텍싱(vortexing) 한 후, 이동상으로 메탄올 25% 및 디클로로메탄 75%를 사용하는 박막 크로마토그래피 스캐너가 40-60%의 함입 수득률(incorporation yield)을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 극초단파로 중간 전력(60 와트)에서 30 - 40 sec 동안 조사하였다.
6 mL의 물을 넣고 진동(shaking)시킨 후, 물(5-8 mL)에 용해된 5% 메탄올의 용액으로 미리 세척된 C-18 역상 워터스 오아시스(Waters Oasis) 카트리지 (HLB-6cc)에 넣었다. 그 후 6 mL 물로 3회 세척하여 미반응 플루오라이드를 제거하였다. 잔여 활물질(retained activity)을 5-8 mL의 아세토니트릴로 용리시켰다. 아세토니트릴을 <0.5 mL의 부피까지 증발시킨 이후, 시료를 C-18 알테크 에코노실 세미-프랩 HPLC 칼럼 (C-18 Alltech econosil semi-preparative HPLC column) (250 x 10 um)에 넣었다. 생성물을 29% 아세토니트릴 및 71% 0.1M 암모늄 포메이트 완충액을 사용하여 4.5 mL/min의 유속으로 용리시켰다. [ 18 F]3f 의 체류시간(retention time)은 ~33 min 이었다. [ 18 F]3f 를 함유하는 용액을 농축시켰고, 식염수로 재현탁(resuspended)시켰으며, 이를 생체분배 및 영상화 연구에 사용하기에 앞서 품질관리 분석을 위하여 100 μL 분취량을 취하였다. 전체 과정은 ~2 h 소요되었다. pH 4.0-4.5에서 0.1 M 암모늄 포메이트 완충액 65% 및 아세토니트릴 35%의 이동상을 사용하는 알테크 에코노실 역상 C-18 칼럼(Alltech econosil reversed phase C-18 column) (250 x 4.6 mm)으로 구성된 분석 HPLC 시스템 상에서 품질관리 분석을 수행하였다. 1.2 mL/min의 유속에서, [ 18 F]3f를 용리하여 13.2 min에서 >99%의 방사성화학적 순도(radiochemical purity)가 되었다. 표지 수득률(labeling yield)은 ~30% (붕괴 보정됨)이었으며, 고유활성도(specific activity)는 >2000 Ci/mmol 이었다.
실시예 34
본 실시예는 [ 18 F](N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-벤즈아마이드 (화합물 [ 18 F]3c)의 합성을 개시한다.
화합물 [ 18 F]3c는 다음을 제외하고는 [ 18 F]3f에 대하여 전술한 바와 같이 5c로 부터 제조되었다. 새미-프랩(semi-preparative) HPLC 이동상은 메탄올 39% 및 0.1 M 포메이트 완충액 61%이었다. 3.5 mL/min의 유속에서, [ 18 F]3c를 용리하여 ~33 min에서 >99%의 방사성 화학적 순도가 되었다. 표지 수득률(labeling yield)은 ~35% (붕괴 보정됨)이었으며, 고유활성도(specific activity)는 >1500 Ci/mmol 이었다. 전체 과정은 ~2 h 소요되었다.
[ 18 F]3c 의 화학적 특성이 차가운 표준화합물, 3c, 와 동일한지를 확인하기 위하여, 두 화합물에 대하여 0.1 M 포메이트 완충액 48% 및 메탄올 52%의 이동상을 갖는 분석 HPLC 시스템을 수행하였다. 1.5 mL/min의 유속에서, 상기 두 화합물을 함께 용리시켜 체류시간 4.7 min이 되었다.
실시예 35
본 실시예는 [18F](N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-브로모-벤즈아마이드 (화합물 [ 18 F]3d)의 합성을 개시한다.
화합물 [ 18 F]3d는 다음을 제외하고는 [ 18 F]3f에 대하여 전술한 바와 같이 5d로부터 제조되었다. 새미-프랩(semi-preparative) HPLC 이동상은 THF 13% 및 0.1 M 포메이트 완충액 87%이었다. 3.5 mL/min 유속에서, [ 18 F]3d를 용리하여 ~20 min에서 >98%의 방사성 화학적 순도가 되었다. 표지 수득률(labeling yield)은 ~30% (붕괴 보정됨)이었으며, 고유활성도(specific activity)는 >1500 Ci/mmol 이었다. 전체 과정은 ~2 h 소요되었다.
[ 18 F]3d 의 화학적 특성이 차가운 표준화합물, 3d, 와 동일한지를 확인하기 위하여, 두 화합물에 대하여 0.1 M 포메이트 완충액 62% 및 아세토니트릴 38%의 이동상을 갖는 분석 HPLC 시스템을 수행하였다. 1.5 mL/min의 유속에서, 상기 두 화합물을 함께 용리시켜 체류시간 ~8 min이 되었다.
실시예 36
본 실시예는 [ 18 F](N-[4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부틸]-2-(2-플루오로-에톡시)-5-아이오도-벤즈아마이드 (화합물 [ 18 F]3e)의 합성을 개시한다.
화합물 [ 18 F]3e는 다음을 제외하고는 [ 18 F]3f에 대하여 전술한 바와 같이 5e로부터 제조되었다. 새미-프랩(semi-preparative) HPLC 이동상은 THF 15% 및 0.1 M 포메이트 완충액 85%이었다. 6.0 mL/min 유속에서, [ 18 F]3e를 용리하여 ~35 min에서 >99%의 방사성 화학적 순도가 되었다. 표지 수득률(labeling yield)은 ~30% (붕괴 보정됨)이었으며, 고유활성도(specific activity)는 >1500 Ci/mmol 이었다. 전체 과정은 ~2 h 소요되었다.
[ 18 F]3e 의 화학적 특성이 차가운 표준화합물, 3e, 와 동일한지를 확인하기 위하여, 두 화합물에 대하여 0.1 M 포메이트 완충액 87% 및 아세토니트릴 13%의 이동상을 갖는 분석 HPLC 시스템을 수행하였다. 2.0 mL/min의 유속에서, 상기 두 화합물을 함께 용리시켜 체류시간 15.2 min이 되었다.
실시예 37
본 실시예는 본 발명의 다양한 화합물의 원소분석을 제공한다. 데이터는 다음 표 V에 제시된다.
표V. 원소 분석
| 화합물 | 화학식 | 계산치 | 측정치 | |||||
| C | H | N | C | H | N | |||
| 2d | C22H27BrN2O4.1.25H2O | 54.38 | 6.12 | 5.77 | 54.44 | 5.74 | 5.69 | |
| 2e | C22H27IN2O4.0.75H2O | 50.44; | 5.48 | 5.35 | 50.45 | 5.27 | 5.24 | |
| 5c | C26H36N2O7S | 59.98 | 6.97 | 5.38 | 59.89 | 6.94 | 5.49 | |
| 3a | C23H30ClFN2O4.H2O | 58.66 | 6.85 | 5.95 | 58.94 | 6.65 | 6.01 | |
| 3b | C26H33BrFN2O7.0.5H2O | 52.62 | 5.77 | 4.72 | 53.29 | 6.27 | 3.98 | |
| 3c | C26H34FN2O6.H2O | 61.52 | 7.15 | 5.52 | 61.84 | 6.95 | 5.27 | |
| 3d | C25H31BrFN2O6.1.5H2O | 51.64 | 5.89 | 4.82 | 51.32 | 5.47 | 4.59 | |
| 3e | C25H31FIN2O6.1.75H2O | 47.44 | 5.49 | 4.43 | 47.07 | 5.09 | 4.11 | |
실시예 38
본 실시예는 [18F]FDG와 비교하여 본 발명의 [ 18 F]3f를 사용한 신경 교종(glioma)의 영상을 도 9에 개시한다. 방사성 추적자로서 화합물 [ 18 F]3f를 사용하 는 더 큰 콘트라스트(contrast)를 주목하라.
본 발명에서 설명된 특허 및 문헌은 참조문헌으로 본 발명에 편입된다.
Claims (47)
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- 다음 구조식의 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염:
여기서m은 1 내지 10의 정수이고,n은 1 내지 10의 정수이고, 그리고R1 및 R2는 각각 독립적으로 H; I, Br, Cl 및 F로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐; C1-4 알콕시; C1-4 알킬; C1-4 플루오로알킬; C1-4 플루오로알콕시; CF3; OCF3; SCH3; SCF3; 및 NH2로 구성된 군으로부터 선택된다. - 제 4항에 있어서, m=2, n=4, R1은 H, 그리고 R2는 CH3, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염.
- 제 4 항에 있어서, m=2, n=4, R1은 OCH3, 그리고 R2는 I임을 특징으로 하는 방사선동위원소 표지 플루오로알콕시벤즈아마이드 화합물 또는 이의 염.
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