IT9020943A1 - Composizione farmaceutica per uso orale a rilascio modificato di antiinfiammatori non steroidei - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSIZIONE FARMACEUTICA PER USO ORALE A RILASCIO MODIFI-CATO DI ANTI INFIAMMATORI NON STEROIDEI"
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche a rilascio controllato di antiinfiammatori non steroidei.
L'uso di farmaci antireumatici comporta normalmente lunghi periodi di terapia aon la somministrazione di 3-4 dosi giornaliere e ciò determina una scarsa osservanza dello schema posologico da part e del paziente oltre che una notevole variabilità nel livello ematico di farmaco.
Una soluzione a questo problema è data dalla realizzazione di forme farmaceutiche a rilascio modificato o ritardato che consentano di ridurre il numero delle somministrazioni e quindi di consentire una più scrupolosa osservanza dello schema posologico da part e del paziente.
Fra le realizzazioni effettuale in questo settore possiamo classificare:
- forme di dosaggio in unità singole
- forme di dosaggio in unità multiple.
Le forme di dosaggio ad unità singole normalmente sono di più agevole e sicura preparazione ma, a volte possano presentare 1'inconveniente di presentare fenomeni di mancata cessione del principio attivo alla troppo rapida liberazione del principio attivo.
Le forme di dosaggio multiple (normalmente cronoidi o pellets) consentono di ottenere un miglioramento della biodisponibilità del principio attivo veicolato ed una minore incidenza degli effetti collaterali (quali la gastrolesività).
Costituisce oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica a rilascio modificato di antiinflaminatori non steroidei, tale da garantire sicurezza e ripetibilità della preparazione, un preciso controllo dei livelli ematici dopo somministrazione, una biodisponibilità completa ed una incidenza di effetti collaterali estremamente ridotta.
Tale composizione farmaceutica è caratterizzata dal fatto che la dose totale di farmaco può essere suddivisa in 3 o 4 sub-unità, ciascuna costituita da una compressa di piccole dimensioni, che possono essere inserite in una capsula di gelatina rigida.
Le sub-unità possono essere identiche fra loro per quanto riguarda le caratteristiche di cessione oppure possono essere diverse in dipendenza della durata desiderata dell'effetto terapeutico.
In particolare, poiché la sintomatologia della malattia reumatica può presentare esacerbazioni dipendenti anche dai ritmi circadiani, è a volte preferibile poter disporre di forme di dosaggio in grado di determinare una iniziale elevata concentrazione piasmatica ed in seguito una più lenta cessione del farmaco in modo da coprire un lungo intervallo di tenpo (ad esempio durante la notte).
In ogni caso la forma di dosaggio dell'invenzione presenta i seguenti vantaggi:
- Facilità di preparazione:
la preparazione delle singole sub-uni tà di dosaggio (compresse di piccole dimensioni) non presenta difficoltà potendo contare su una tecnologia produttiva consolidata.
- Facilità di ripartizione:
la ripartizione delle 3 o 4 unità di dosaggio nelle capsule di gelatina rigida può essere effettuata con l'uso di procedimenti collaudati ed affidabili.
- Controllo del rilascio:
la formulazione e composizione delle singole unità determina le caratteristiche del rilascio.
- Livelli amatici e biodisponibilità:
la forma a rilascio modificato somministrata a volontari sani ha dato luogo a livelli ematici attivi per un periodo di 12-24 ore con una biodisponibilità completa.
La variabilità dei valori di livello ematico è risultata estremamente ridotta.
- Effetti collaterali:
Nessuno dei volontari partecipanti all'esperimento ha manifestato effetti collaterali.
Tali vantaggi vengano ottenuti in accordo ccn l'invenzione attraverso una modulazione delle caratteristiche di rilascio delle sub-unità secondo metodologie note all'esperto della tecnica.
Ad esempio, 1 o 2 sub-unità possono essere a rapida cessione del principio attivo, mentre le restanti 2 o 3 sub-unità possono essere costituite da matrici idrofile (a base di materiali polimerici idrofili e/o idrogeli) in grado di cedere il principio attivo in modo graduale.
Esempio di tali matrici idrofile comprendcno derivati di cellulosa quali idrossipropilmetilcellulosa , idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa o alcoli polivinilici a diverso peso molecolare.
Detti alcoli o sostanze polimeriche sono presenti nelle sub-unità in percentuali variabili dal 5 all'80%, a seconda delle caratteristiche di rilascio desiderate.
Ovviamente la capsula può contenere anche 3 o 4 sub-unità identiche fra loro (a rapida cessione o a cessione rallentata) in relazione all'effetto terapeutico desiderato.
Esempi di farmaci antiinfiammatori non steroidei che possono essere utilmente impiegati cane principi attivi nelle composizioni dell'invenzione comprendono acidi arilacetici quali diclofenac, alclofenac, acemetacina, indometacina; acidi arilpropionici quali ketcprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, suprofen; derivati salicilici quali diflunisal; derivati benzotiazinici quali piroxicam, isoxicam, sudoxicam e simili.
E· particolarmente preferito il ketcprofen, in quattro sub-unità da 50 mg di cui una a rilascio imnediato e le altre tre a rilascio protratto nel tarpo, così da garantire livelli ematici efficaci per 12 - 24 ore.
A titolo esemplificativo viene di seguito descritta una preparazione nonché le caratteristiche di rilascio "in vitro" ed i livelli ematici ottenuti in seguito a somministrazione a volontari sani.
ESEMPIO 1
Forma farmaceutica a rilascio modificato contenente ketoprofene mg 200.
La fama, a rilascio modificato è costituita da una capsula contenente 4 unità di dosaggio: ciascuna di tali unità veicolanti ccntenendo 50 mg di ketoprofene e progettata per un rilascio programmato del principio attivo.
Le unità di dosaggio sono state così ottenute:
a) Preparazione della sub-unità (singole unità)
Per la preparazione di 1.000.000 di nuclei vennero utilizzati i seguenti materiali:
In una idonea apparecchiatura (mescolatore - impastatore) si miscela il principio attivo con l 'idrossipropilmetilcellulosa e il mannitolo. La miscela omogenea viene bagnata con una soluzione alcoolica al 5% di polivinilpirrolidone. Si miscela l'impasto cmogeneo ottenuto e si forza la massa umida su una griglia da 400 microns. Si secca in stufa a circolazione d'aria: il granulato secco, addizionato di magnesio stearato, e silice colloidale viene conpresso secondo la tecnica nota, con punzoni bombati 0 7 mm ottenendo ccnpresse aventi una altezza di 3,0-3,2 rtm.
Le compresse presentano una durezza pari a 7 della scala MOT santo e non disgregano.
Confezionamento :
4 sub-unità preparate cane sopra descritto vengono introdotte in capsula trasparente tipo Capsugel CONI-SNAP SUPRO A tipo 0.
Caratteristiche di cessione "in vitro'':
Le caratteristiche di rilascio "in vitro" dalla forma farmaceutica a rilascio modificato seno state valutate utilizzando l'apparecchiatura della U.S.P. XXI (paddle) operando a 100 rpm, in 1000 ml di fluido intestinale simulato a pH 7,5 (secondo U.S.P. XXI) a 37°C.
La cinetica di rilascio "in vitro" ha presentato l'andamento riportato nella seguente tabella:
Caratteristiche di assorbimento "in vitro":
La forma farmaceutica a rilascio modificato è stata scuminisfrata al volontario sano, determinando ad intervalli prefissati la concentrazione piasmatica del principio attivo.
I risultati ottenuti sano stati i seguenti:
ESEMPIO 2
Forma farmaceutica a rilascio modificato contenente ketcprofene mg 200.
La forma a rilascio modificato è costituita da una capsula contenente 4 unità di dosaggio: ciascuna di tali unità contenendo 50 mg di ketcprofene e progettata per un rilascio programmato del principio attivo.
Le unità di dosaggio seno state così ottenute:
a) Preparazione della sub-unità (singole unità)
Per la preparazione di 1.000.000 di nuclei vennero utilizzati i seguenti materiali:
In una idonea apparecchiatura (mescolatore - impastatore) si miscela il principio attivo con l’amido di mais. La miscela omogenea viene bagnata con una soluzione alcoolica al 2% di metilcellulosa. Si miscela l'impasto omogeneo ottenuto e si forza la massa umida su una griglia da 400 microns. Si secca in stufa a circolazione d'aria; il granulato secco, addizionato di polivinilpirrolidone reticolato, e silice colloidale viene compresso secondo la tecnica nota, con punzoni bombati 07 rara ottenendo conpresse aventi una altezza di 3,0 - 3,2 mm.
Le compresse presentano una durezza pari a 3 della scala Monsanto e disgregano rapidamente.
Confezionamento:
Vengono introdotte in capsula trasparente tipo Capsugel CONI-SNAP SUPRO A tipo 0, nr. 1 nucleo preparato cane sopra descritto e nr. 3 nuclei preparati cane riportato nell'esempio 1.
Caratteristiche di cessione "in vitro":
Le caratteristiche di rilascio "in vitro" dalla forma farmaceutica a rilascio modificato seno state valutate utilizzando l'apparecchiatura della U.S.P. XXI (paddle) operando a 100 rpm, in 1000 mi di fluido intestinale simulato a pH 7,5 (secondo U.S.P. XXI) a 37°C.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica a rilascio modificato di antiinfiammatori non steroidei ccnprendenti: a) unità di dosaggio ccntenenti 1/3 o 1/4 della dose totale del farmaco e costituite da conpresse con caratteristiche di cessione uguali o diverse; b) capsule di gelatina rigida contenente 3 o 4 di dette unità di dosaggio.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui le compresse costituenti le sub-unità di dosaggio contengano materiali polimerici idrofili in grado di determinare un rallentamento della cessione del principio attivo.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 in cui i materiali polimerici idrofili seno scelti fra derivati della cellulosa o alcoli polivinilici a differente peso molecolare.
- 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 o 3 caratterizzata dal fatto che i materiali polimerici sano presenti in ciascuna delle sub-unità in una percentuale variabile dal·5 all'80%.
- 5. Composizione farmaceutica secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti contenenti cane principio attivo ketoprofen.
- 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 in cui la dose totale di ketoprofen è di 200 mg, suddivisa in quattro sub-unità da 50 mg a rilascio differenziato di principio attivo
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