IT9019620A1 - Procedimento per la preparazione di precursori dall'amikacina - Google Patents
Procedimento per la preparazione di precursori dall'amikacinaInfo
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Description
PROCEDIMENT PER LA PREPARAZIONE DI PRECURSORI DELL AMIKACINA
RIASSUNTO
Si descrive un procedimento per la preparazione di una 3 ,6 '-di-N-acil-1-|L-(-)-4-acilamino-2-idrossibutirri1 kanamicina A , in cui l'aci le è un gruppo N-protettore,a partire dalla corrispondente 3,6'-di-N-acilkanamicina A che consiste nell'acidificare una sospensione acquosa di detto prodotto fino a pH 6 e nel trattare la soluzione così ottenuta con la soluzione,in un solvente organico immiscibile in acqua,di un derivato reattivo dell'acido L-(-)-4-a.cilamino-2-idrossibutirrico, in cui l'acile è un gruppo N-protettore preferibilmente identico a quello che protegge i gruppi aminici in 3 e 6' della kanamicina A di partenza,isolando poi il prodotto così ottenuto con una semplice correzione di pH.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di precursori della 0-3-amino-3-deossi-Oi-D-glucopiranosil-(1-*6)-0-amino-6-deossi-Q(-D-glucopiranosil-(l-*4)]-N'-(4-amino-2-idrossi-1 ossobutil)-2-deossi-D-streptamina rispondente alla formula (A)
Il composto di formula (A) è un antibiotico semisintetico descritto nel brevetto US 3,781,268 che verrà qui di seguito indicato con la sua Denominazione Comune Internazionale "amikacina".
L'amikacina è il prodotto di acilazione sul gruppo in posizi£ ne 1 della Q-3-amino-3-deossi-Of-D-glucopiranosil-C1 -0-^6-amino-6-deossi-Ct-D-glucopiranosìl-(1→ 4n -2-deossi-D-streptamina rispondente al la formu la (B)
qui di seguito indicata con il nome generico "kanamicina A" anche nel caso di suoi derivati, con l'acido L-(-)-4-amino-2-idrossibutirrico di formula (C)
Secondo il brevetto USA suddetto, 1'amikacina è preparata mediante trattamen»to della 6'-N-monobenzilossicarbonilkanamicina A con un estere attivo dell'acido L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrico,preferibilmente l'estere con N-idrossisuccinimide di formula (D)
e per successiva idrogenolisi della 1-N- L-(-)-4-benzilossicarbonilami no-2-idrossibutirrilj-6’-N-benzilossicarbonilkanamicina A ottenuta.
Successivamente sono stati proposti altri e più vantaggiosi metodi di preparazione dell'amikacina che prevedono la protezione degli altri gruppi reattivi presenti nella kanamicina A,in quanto la sola protezione del gruppo β'-ΝΗ^ prevista dal brevetto US 3,781,268 non è sufficiente a garantire l'ottenimento di buone rese in amikacina.
Così,il brevetto US 3,974,137 prevede una protezione dei gruppi a minici con aldeidi;i brevetti US 4,347,354 e US 4,424,343 prevedono una protezione mediante sililazione totale e parziale desililazione.
I brevetti US 4,136,254 e US 4,230,847 descrivono la protezione dei gruppi aminici in 3 e 6'della kanamicina A mediante complessazione preventiva degli altri gruppi aminici con un metallo bivalente di transizione scelto tra rame,nichel,cobalto,e cadmio,introduzio ne di un gruppo N-protettore nelle posizioni 3 e 6'e decomposizione del complesso metallico.Analogalmente il brevetto US 4,297,485 descrive la stessa protezione in 3 e 6'della kanamicina A mediante complessazione preventiva con zinco,introduzione del gruppo protettore
e decomposizione del complesso,con zinco.
Secondo questi documenti si ottiene una 3,6'-di-N-acilkanamicina A che viene trasformata in amikacina o per acilazione diretta dell'amina in posizione 1 con il derivato reattivo (D) che conduce all'immediato pre cursore dell'amikacina e rimozione dei gruppi protettivi (US 4,136,254 e US 4,230,847) oppure mediante protezione preventiva del gruppo NH^ ,in posizione 3" con un gruppo trifluoroacetile,acilazione in posizione 1 e rimozione dei gruppi trifluoroacetile e benzilossicarbonile (US 4,297,485).Nel primo caso,la presenza del gruppo NH^ libero in posizione 3" comporta delle reazioni collaterali indesiderate durante 1’acilazione diretta;nel secondo caso, l'impiego del trifluoro acetato d'etile per la protezione del gruppo aminico in 3" rende questo prò cedimento poco agevole.
La domanda di brevetto EP 218,292 descrive un procedimento per la preparazione dell'amikacina che consiste nel complessare la kanamicina A, N-protetta nelle posizioni 3 e 61,con un catione metallico scelto tra zinco,nichel, ferro,cobalto,manganese,rame, cadmio e nel far reagire il complesso così ottenuto con un derivato reattivo dell'acido (C) N-protetto.Secondo questo documento le quantità di sale di metallo bivalente rispetto al substrato di partenza possono essere in rapporti molari che vanno da 1:1 a 10:1,preferibilmente da 2:1 a 6:1,ma nel procedimento specificatamente descritto il rapporto suddetto é cir ca 3,5.
E'stato ora sorprendentemente trovato che 1'amikacina può essere preparata in modo estremamente agevole semplicemente acidificando una sospensione acquosa di kanamicina A, N-protetta nelle posizioni 3 e 6' fino ad ottenere completa dissoluzione, acilando quindi l'amina in posizione 1 e deproteggendo il precursore triacilato così ottenuto.
E' stato inoltre trovato che la N-acilazione in 1 della 3,6'-di-N-acilkanamicina A così protonata decorre con rese molto elevate e che a reazione ultimata, con una semplice correzione del pH con una base si ottiene il precursore dell'amikacina in forma sufficientemente pura e con rese globali eccellenti.
Così, la presente invenzione concerne un procedimento per la prepa razione di un precursore dell'amikacina di formula (I)
in cui Acile rappresenta un gruppo N-protettore acilante, caratteri^ zato dal fatto che si tratta una sospensione acquosa di 3,6'-di-N-acil kanamicina A di formula (II)
in cui Acile è definito come sopra,con un donatore di protoni fino ad un pH di circa 6,si tratta quindi la soluzione acquosa cosi ottenuta con un derivato reattivo dell'acido L-(-)-4-amino-2-idrossibutirrico N-protetto di formula (III)
in cui Acile è definito come sopra e si isola infine il prodotto 1-N-a cilato così ottenuto.
Come prodotto di partenza (II) si utilizza kanamicina A N-protetta nelle posizioni 3 e 6'con i gruppi protettori acilici usuali,per esempio quelli descritti nel brevetto US 4,297,485 o nel brevetto US 4,136,254,preparata secondo i metodi descritti nei due documenti suddetti.
I gruppi protettivi comprendono i gruppi bloccanti usuali per la protezione dei gruppi aminici primari ben noti in letteratura,vale a dire gruppi acilici che possono essere rimossi mediante idrolisi acida blanda o idrogenazione catalitica.Sono compresi tra i gruppi N-protejt tivi particolarmente adatti i gruppi alcossicarbonilici come t-butossi^ carbonile e t-amilossicarbonile; i gruppi aralcossicarbonilici, come benzilossicarbonile;i gruppi cicloalchilossicarbonilici,come cicloesilcarbonile;i gruppi alogenoalcossicarbonilici,come tricloroetossicarbonile; i gruppi acilici,come ftaloile e o-nitrofenossiacetile.
II gruppo N-protettore preferito è il gruppo benzilossicarbonilico Come derivato reattivo dell'acido L-(~)-4-acilamino-2-idrossibutir rico (III) si può usare uno qualsiasi dei derivati funzionali capaci
di acilare le amine primarie,.come l'acido stesso attivato con dicicl£ esilcarbodiimide,oppure il cloruro dell'acido,la sua anidride,un'anidride mista,un estere attivo cerne l'estere 4-nitrofenilico o,di preferenza,l'estere con N-idrossisuccinimide.
Il prodotto preferito è quello caratterizzato dalla formula (D) sopra indicata.
Secondo il procedimento della presente invenzione la kanamicina A N-protetta nelle posizioni 3 e 6' (II)viene sospesa in acqua e la sospensione così ottenuta viene acidificata fino a completa dissoluzione.
L'acido utilizzato per la suddetta acidificazione è un donatore di protoni che può essere forte o debole,purché sia aggiunto in quantità tale da permettere alla soluzione di raggiungere un pH di circa 6.A tale valore di pH tutto il prodotto di partenza passa in soluzione anche se la soluzione stessa può presentarsi opalescente.
Come acido si può impiegare un donatore di protoni organico come il fenolo,la resorcina o il tiofenolo,oppure un acido mono,di o policarbossilico cane l'acido formico,acetico,propionico,trimetilacetico,benzoico,salicilico,ossalico,maionico,succinico,malico,maleico,fumarico,ftalico,citrico,un acido solfonico come il metansol^ fonico o il p-toluensolfonico,un acido fosforico,eventualmente mono CC1 - C^) alchilestere.Può essere impiegato anche un acido minerale, come l'acido cloridrico,l'acido solforico, eventualmente mono (C^ -C4.) alchilestere, l'acido fosforico,eventualmente mono (C„1 - C4.) alchilestere,l'acido pirofosforico,l'acido borico.Come acido protonante può essere anche impiegato un sale di un acido con una base orga nica,per esempio il cloridrato o il tosilato di piridina o trietilamina.
Secondo un modo di procedere particolarmente vantaggioso,si aggiunge alla sospensione acquosa del composto (II) un acido fino alla completa dissoluzione del composto stesso.
L'acidificazione della sospensione acquosa del prodotto di formula <■ >(II) pub essere fatta a temperatura ambiente,di preferenza tra 18° e 25°C. E'opportuno seguire la variazione del pH durante l'acidificazione,in modo da interrompere detta aggiunta quando il pH raggiunge il valore desiderato.E’evidente che,una volta standardizzate le cori dizioni operative,tale controllo non è più necessario all'esperto del ramo,che utilizzerà una quantità ben definita di acido.
La soluzione acquosa a pH di circa 6 contiene kanamicina A diprotetta di formula (II) il cui gruppo aminico in posizione 3" é in forma protonata. Come sopra indicato, la quantità di acido utilizza ta si aggira intorno alle 2 moli per mole di composto (II).
Dal momento che il pH iniziale della soluzione acquosa del composto (II) deve essere di circa 6 e che è stato verificato che un pH inferiore comporta una diminuzione di resa in prodotto 1-N-acilato, si ipotizza che al suddetto pH il gruppo aminico in posizione 3" sia protonato.Avendo poi utilizzato circa 2 moli di acido in ogni caso,non è da escludere una seconda protonazione sul gruppo aminico in posizione 1, la quale non costituisce tuttavia una protezione nella successiva reazione di acilazione.Questo fatto,anche se non verificato sperimen talmente,è sorprendente.
Secondo un modo di procedere preferenziale nel caso di acidificazione iniziale con un acido debole, come l'acido acetico, non è nepes^ sario correggere il pH durante la reazione di acilazione; nel caso dell'acidificazione iniziale con un acido forte, come l'acido metansolfonico, è opportuno correggere il pH durante la reazione di acilazione per mantenerlo ad un valore superiore a 4. Può essere utile l'impiègo di una soluzione tampone in modo particolare quando viene im piegato per la solubilizzazione iniziale un acido forte.
Nel caso dell'uso della 3,6 '-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A come prodotto di partenza, la struttura del composto protonato, ancorché non verificato, dovrebbe corrispondere alla formula (IV)
Il prodotto protonato cosi ottenuto rimane in soluzione e tale soluzione viene utilizzata direttamente per il passaggio successivo.
La soluzione contenente la kanamicina A protonata e 3,6'-N-diprotetta, di preferenza con un gruppo benzilossicarbonilico, viene trattata con un derivato reattivo dell'acido L-(-)-4-amino-2-idrossibu^ tirrico N-protetto, di preferenza con il composto avente la formula (D) sopra indicata.
Il derivato reattivo di fonnula (D) viene preferibilmente prepara to in un solvente organico non miscibile con acqua,di preferenza in cloruro di metilene,in 1,2-dicloroetano, ad una temperatura tra 10° e 30°C, di preferenza a 15°-25°C ed aggiunto alla soluzione acquosa della kanamicina A protonata e 3,6'-N-diprotetta; dopo 2-3 ore dalla miscela di reazione si isola la kanamicina A 3,6*-N-diprotetta e l-aci_ lata secondo i metodi convenziolali.
Così, la miscela di reazione,dopo eventuale allontanamento del solvente organico,viene trattata con una soluzione acquosa di una base fino ad un pH compreso tra 6,5 e 7,di preferenza a pH di circa 6,8 Si ottiene così la deprotonazione ed il prodotto finale di formula (I) viene isolato per semplice filtrazione.Cane base può essere utilizzato un idrossido od un carbonato alcalino oppure l'idrossido di ammonio.
Il prodotto di formula (I) viene isolato in forma sufficientemente pura con rese globali che vanno dal 58-60% fino all<1>80%,e può essere trasformato in amikacina secondo i metodi noti in letteratura, rimuovendo i gruppi N-protettori acilanti mediante idrolisi acida od idrogenolisi. L'idrogenazione catalitica del composto di formula (I) in cui Acile è benzilossicarbonile, è descritta nei brevetti US 4,136,254 e US 4,230,847.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza limitarla.
ESEMPIO 1
Ad una sospensione in 50 mi di acqua deionizzata di 6 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A con titolo dell'85% (HPLC) si aggiunge acido acetico sotto agitazione a temperatura ambiente (circa 20°C) fino ad un pH di 6.Si raffredda la soluzione a 15°C,quindi si aggiungono in 30 minuti 87,5 mi di una soluzione contenente 4,3 g di estere dell'acido L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrico con N-idrossisuccinimide in cloruro di metilene.Si tiene sotto agitazione per 60 minuti lasciando salire la temperatura a circa 18°C,mentre il pH scende a 4,7.
Dopo 10-15 minuti si nota un'addensamento della miscela di reazione,si prosegue l'agitazione per altri 60 minuti lasciando salire la temperatura fino a 20°C.Si ottiene una sospensione densa contenente la 3,6'-di-N-benzilossicarbonilamino-1-N-[L-(-)-4-benzilossicarboni^ lamino-2-idrossibutirrilj kanamicina A sufficientemente pura, pronta per essere utilizzata come precursore dell'amikacina.
ESEMPIO 2
Si opera esattamente come descritto nell'esempio 1.
La sospensione densa ottenuta al termine dell’acilazione viene concentrata per allontanare il solvente ed il residuo viene ripreso con 40 mi di acqua e trattato con idrossido di ammonio fino ad un pH di 6,85.Si filtra,si lava con acqua e si essicca sotto vuoto a 35°-40°C fino a peso costante.
Si ottengono così 8,85 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonil-1-N-[L-C-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrilj kanamicina A con tito lo 55,973⁄4 (HPLC). Resa 72,23⁄4.
ESEMPIO 3
Ad una sospensione in 500 mi di acqua di 60 g di 3,6'-di-N-benzil ossicarbonilkanamicina A (titolo 87,11%) si aggiungono 8,75 mi di acd do metans*olfonico in modo da ottenere un pH di 6,quindi si raffredda a 15°C e si aggiungono in 30 minuti 860 mi di una soluzione in cloru ro di metilene di estere dell'acido L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrico (ottenuta per reazione a temperatura ambiente di di 37,5 g di acido L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrico 16,25 g N-idrossisuccinimide in 750 mi di cloruro di metilene in presenza di 28,4 g di dicicloesilcarbodiimide disciolti in 80 mi di clor^ ro di metilene).Operando esattamente come descritto negli esempi 1e 2 si ottengono 87,7 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonil-1-N-JL-(-)-4-ben zilossicarbonilamino-2-idrossibutirrilj kanamicina A con titolo 46,5% (HPLC).Resa 59,3%.
ESEMPIO 4
Ad una sospensione in 500 mi di acqua di 60 g di 3,6'-di-N-benzn ossicarbonilkanamicina A (titolo 87,11%) si aggiungono 8,75 mi di aci do metansolfonico in modo da ottenere un pH di 6,quindi si raffredda a 15°C e si aggiungono in 30 minuti 860 mi di una soluzione in cloruro di metilene di estere dell’acido L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrico,preparata cerne indicato nell'esempio 3.
Si tiene sotto agitazione per 60 minuti lasciando salire la temperatura a circa 18°C e mantenendo il pH tra 4,5 e 5 mediante aggiunta di soluzione acquosa di idrossido di ammonio.Si prosegue l'agitazione per altri 60 minuti lasciando salire la temperatura fino a 20°C e mantenendo il pH nell'intervallo indicato.
Si ottiene una sospensione densa che viene concentrata a pressione ridotta per allontanare il solvente; il residuo viene ripreso con 500 mi di acqua,successivamente trattato con soluzione,acquosa di idrossido di ammonio fino a pH 6,85,filtrato, lavato con acqua ed essi cato sotto vuoto a 35°-40°C fino a peso costante.
Si ottengono così 89,25 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonil-l-N-[L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrilj kanamicina A con tit£ •lo 58,23% (HPLC).Resa 75,7%.
ESEMPIO 5
Preparazione dell'amikacina.
Ad una soluzione di 25 g di 3,6'-di-N-benzi.lossicarboni.l-1-N-^L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrilj kanamicina A (titolo 64,5%) in acetone acquoso (150 mi) si addizionano 13,5 g Pd/C 5% (umido al 50%) ed acido formico 85% (16,5 mi).A reazione di idrogenolisi ultimata,dopo allontanamento del catalizzatore per filtrazione, si evapora e si fa percolare la soluzione su una colonna di resina debolmente acida in forma NH* .Si raccolgono separatamente le frazioni contenenti amikacina e kanamicina A non reagita.
Si tratta la frazione contenente amikacina con alcool etilico a 50°G e si ottiene amikacina base cristallina con una resa dell'88%.
Dalle frazioni contenenti kanamicina A non reagita,dopo evaporazione,acidificazione con H^SO^ 50% e trattamento con alcool metilico, si recupera la kanamicina A come solfato.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI Procedimento per la preparazione di un precursore dell'amikacina avente formula (I)in cui Acile rappresenta un gruppo N-protettore acilante,caratterizza to dal fatto che si tratta una 3,6'-di-N-acilkanamicina A di formula (II)in cui Acile ha il significato sopra definito con un donatore di proto ni fino a pH di circa 6; si tratta la soluzione acquosa così ottenuta con un derivato reattivo dell'acido L-(-)-4-amino-2-idrossibutirrico N-protetto di formula (III)in cui Acile ha il significato sopra definito e si isola infine il prò dotto 1-N-acilato così ottenuto.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come donatore di protoni si usa un acido mono,di,o polica£ bossilico.
- 3. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 e 2, caratteriz zato dal fatto che cane donatore di protoni si usa l'acido acetico o l'acido propionico.
- 4.Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che come donatore di protoni si usa un acido solfonico.
- 5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 e 4,caratteri^ zato dal fatto che cane donatore di protoni si usa l'acido metansolfonico o l'acido p-toluensolfonico.
- 6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5,caratt£ rizzato dal fatto che nella reazione di protonazione il pH è di circa 6.
- 7.Procedimento secondo le rivendicazioni 4 e 5, caratterizzato dal fatto che,durante l'acilazione,il pH viene mantenuto al di sotto di 4 mediante aggiunta di base.
- 8.Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7,caratte rizzato dal fatto che al termine della reazione di acilazione,in presenza del donatore di protoni,si aggiunge una base per portare il pH a 6,5-7 ed isolare il prodotto acilato di formula (I)
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