IT202000025042A1 - Nuovo processo per la preparazione di solriamfetol cloridrato - Google Patents
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Description
?NUOVO PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI SOLRIAMFETOL CLORIDRATO?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione concerne un nuovo processo per la preparazione di solriamfetol cloridrato.
STATO DELLA TECNICA
Solriamfetol, il cui nome chimico ? (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato ? un farmaco utilizzato per il trattamento della sonnolenza eccessiva associata a narcolessia e apnea notturna, ed ? commercializzato con il nome commerciale Sunosi, in forma di cloridrato di formula (I)
Sono noti in letteratura differenti metodi di sintesi di solriamfetol, i quali coinvolgono diversi prodotti intermedi, quali D-fenilalanina, di formula (II), e D-fenilalaninolo, ovvero (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo, di formula (III)
che ad esempio sono ottenibili a partire dal corrispondente amminoacido di origine naturale L-fenilalanina, composto di formula (IV)
La Richiedente ha riscontrato che i metodi di sintesi di solriamfetol che prevedono detti prodotti intermedi di formula (II) e (III) presentano limiti tecnologici legati alla difficolt? di ottenere in elevate rese e a costi competitivi, anche a causa della natura chirale degli stessi, peraltro invertita rispetto al corrispondente amminoacido di origine naturale L-fenilalanina.
La Richiedente ha rilevato che la natura chirale della D-fenilalanina e del D-fenilalaninolo richiede infatti l?adozione di particolari soluzioni tecniche al fine di guidare la stereospecificit? del loro processo di preparazione e che queste particolari soluzioni tecniche hanno un impatto negativo sulla resa e sui costi complessivi di sintesi del Solriamfetol cloridrato.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Scopo della presente invenzione ? pertanto quello di fornire un nuovo processo per la sintesi di solriamfetol cloridrato in grado di superare le attuali difficolt? e limiti nell?ottenimento degli intermedi D-fenilalanina e D-fenilalaninolo con elevata purezza chimica ed ottica, cos? da ridurne l?impatto sulla resa e sui costi complessivi di processo del prodotto finale.
In accordo con la presente invenzione, la Richiedente ha sorprendentemente riscontrato che ? possibile perseguire il sopra citato scopo utilizzando particolari condizioni di reazione e accorgimenti per l?ottenimento degli intermedi D-fenilalanina e D-fenilalaninolo, a partire dal corrispondente amminoacido di partenza di origine naturale L-fenilalanina.
In particolare, la Richiedente ha scoperto la possibilit? di ottenere in maniera semplice e con elevata resa un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico avente un rapporto diastereoisomerico particolarmente elevato a partire da L-fenilalanina. Ci? consente di invertire in maniera sostanzialmente completa ed in un unico passaggio la chiralit? di quest?ultima, cos? superando le attuali difficolt? e limiti nell?ottenimento degli intermedi D-fenilalanina e D-fenilalaninolo, che possono quindi essere vantaggiosamente essere ottenuti con elevata purezza chimica ed ottica riducendo quindi l?impatto degli stessi sulla resa e sui costi complessivi di preparazione di solriamfetol cloridrato. Il processo secondo la presente invenzione risulta pertanto pi? competitivo rispetto ai processi esistenti per la sintesi di solriamfetol cloridrato.
Pertanto, la presente invenzione riguarda in un suo primo aspetto un processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I)
comprendente le fasi di:
a. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ? 1:1;
b. isolare la D-fenilalanina di formula (II)
dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase a;
c. far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase b. con un agente riducente, cos? da ottenere (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III)
d. far reagire (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo ottenuto dalla fase c. con un acido cos? da ottenere (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato di formula (IV)
e. convertire (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato ottenuto dalla fase d. in detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I).
Si ? infatti sorprendentemente scoperto che, grazie alla aggiunta di acido (R)-mandelico e di almeno un?aldeide, ? possibile ottenere con una elevata resa un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico avente un rapporto diastereoisomerico particolarmente elevato a partire da una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico. Ci? vantaggiosamente permette di invertire in maniera efficace ed in un unico passaggio la chiralit? della L-fenilalanina di partenza, senza ulteriori particolari soluzioni tecniche al fine di guidare la stereospecificit? della reazione di ottenimento della D-fenilalanina e del D-fenilalaninolo, cos? migliorando il processo per la preparazione di solriamfetol cloridrato.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda inoltre un processo per la preparazione di un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, comprendente l?aggiunta di acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico.
I vantaggi del processo per la preparazione di detto complesso secondo questo ulteriore aspetto sono gi? stati delineati con riferimento al processo secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti.
Il complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dal processo secondo la presente invenzione, mostra un rapporto diastereoisomerico particolarmente elevato e pertanto permette di ottenere in elevate rese e in maniera semplice la D-fenilalanina, rappresentando pertanto un intermedio chiave nella sintesi di solriamfetol cloridrato.
In un suo ancor ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce pertanto anche ad un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, in cui detto complesso ha un rapporto diastereoisomerico maggiore di o uguale a 98/2.
L?elevato rapporto diastereoisomerico del complesso secondo questo aspetto dell?invenzione rappresenta infatti un vantaggio per la preparazione di solriamfetol cloridrato, in quanto permette di ottenere ad elevata purezza enantiomerica D-fenilalanina e D-fenilalaninolo che, come osservato dalla Richiedente, rappresentano un passaggio chiave per l?ottenimento del solriamfetol cloridrato.
Pertanto, in un suo ulteriore e vantaggioso aspetto la presente invenzione riguarda altres? un processo per la preparazione di D-fenilalanina di formula (II)
comprendente le fasi di:
i. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1; e
ii. isolare la D-fenilalanina dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase i.
I vantaggi del processo per la preparazione della D-fenilalanina secondo questo ulteriore aspetto sono gi? stati delineati con riferimento al processo secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti. La D-fenilalanina rappresenta un prodotto intermedio chiave per la sintesi di solriamfetol cloridrato e la Richiedente ha riscontrato che un migliorato processo per il suo ottenimento possa pertanto contribuire a rendere pi? competitiva rispetto ai processi esistenti la sintesi di solriamfetol cloridrato.
In un suo ulteriore e vantaggioso aspetto la presente invenzione riguarda altres? un processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III)
comprendente le fasi di:
1. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1;
2. isolare la D-fenilalanina dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase 1.;
3. far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase 2. con un agente riducente, cos? da ottenere detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III).
I vantaggi del processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo (D-fenilalaninolo) secondo questo ulteriore aspetto sono gi? stati delineati con riferimento al processo secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti. Il D-fenilalaninolo rappresenta un prodotto intermedio chiave per la sintesi di solriamfetol cloridrato e la Richiedente ha riscontrato che un migliorato processo per il suo ottenimento possa pertanto contribuire a rendere pi? competitiva rispetto ai processi esistenti la sintesi di solriamfetol cloridrato.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
In Figura 1 ? mostrato il cromatogramma HPLC della miscela di reazione nell?Esempio 1;
in Figura 2 ? mostrato il cromatogramma HPLC del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto secondo l?Esempio 1;
in Figura 3 ? mostrato lo spettro 1HNMR del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico secondo l?Esempio 1;
in Figura 4 ? mostrato lo spettro 1HNMR della D-fenilalanina secondo l?Esempio 5;
in Figura 5 ? mostrato il cromatogramma HPLC del D-fenilalaninolo ottenuto secondo l?Esempio 11;
in Figura 6 ? mostrato lo spettro 1HNMR del D-fenilalaninolo secondo l?Esempio 11; e
in Figura 7 ? mostrato lo spettro 1HNMR del (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato (solriamfetol cloridrato) secondo l?Esempio 16.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda, in un suo primo aspetto, un processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I)
comprendente le fasi di:
a. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1;
b. isolare la D-fenilalanina di formula (II)
dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase a;
c. far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase b. con un agente riducente, cos? da ottenere (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III)
d. far reagire (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo ottenuto dalla fase c. con un acido cos? da ottenere (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato di formula (IV)
e. convertire (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato ottenuto dalla fase d. in detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I).
Si ? infatti sorprendentemente scoperto che, grazie alla aggiunta di acido (R)-mandelico e di almeno un?aldeide, ? possibile ottenere con una elevata resa un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico avente un rapporto diastereoisomerico particolarmente elevato a partire da una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico. Ci? vantaggiosamente permette di invertire in maniera efficace ed in un unico passaggio la chiralit? della L-fenilalanina di partenza, senza ulteriori particolari soluzioni tecniche al fine di guidare la stereospecificit? della reazione di ottenimento della D-fenilalanina e del D-fenilalaninolo, cos? migliorando il processo per la preparazione di solriamfetol cloridrato.
Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le grandezze numeriche indicanti quantit?, parametri, percentuali, e cos? via sono da intendersi precedute in ogni circostanza dal termine ?circa? se non diversamente indicato. Inoltre, tutti gli intervalli di grandezze numeriche includono tutte le possibili combinazioni dei valori numerici massimi e minimi e tutti i possibili intervalli intermedi, oltre a quelli indicati specificamente nel seguito.
Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con l?espressione ?rapporto diastereoisomerico? (anche abbreviato ?d.r.?) si intende il rapporto molare tra il complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico e il complesso L-fenilalanina-acido (R)-mandelico, espresso come rapporto complesso D-fenilalaninaacido (R)-mandelico/complesso L-fenilalanina-acido (R)-mandelico. Ad esempio, un rapporto diastereoisomerico di 99.5/0.5 indica un prodotto in cui sono presenti 99.5 parti in moli di complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico e 0.5 parti in moli di complesso L-fenilalanina-acido (R)-mandelico.
La presente invenzione pu? presentare in uno o pi? dei suoi aspetti una o pi? delle caratteristiche preferite qui di seguito riportate, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
Il processo secondo la presente invenzione comprende la fase a. di aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1.
Preferibilmente, in detta fase a. detta almeno un?aldeide ? selezionata nel gruppo che consiste di: salicilaldeide, benzaldeide, picolinaldeide (2-formil piridina), isonicotinaldeide (4-formil piridina), propionaldeide, e butirraldeide.
In una forma di realizzazione preferita, in detta fase a. detta almeno un?aldeide ? salicilaldeide.
Preferibilmente, in detta fase a. vengono aggiunti da 1 a 1.75 equivalenti di acido (R)-mandelico per 1 equivalente di L-fenilalanina, pi? preferibilmente da 1.1 a 1.6 equivalenti di acido (R)-mandelico per 1 equivalente di L-fenilalanina.
Preferibilmente, in detta fase a. vengono aggiunti da 0.01 a 0.2 equivalenti di detta almeno un?aldeide per 1 equivalente di L-fenilalanina, pi? preferibilmente da 0.01 a 0.15 equivalenti di detta almeno un?aldeide per 1 equivalente di L-fenilalanina.
Preferibilmente, in detta fase a. detta dispersione di L-fenilalanina in acido acetico, comprende da 12% a 25 % in peso L-fenilalanina, rispetto al peso dell?acido acetico.
Preferibilmente, detta fase a. viene condotta ad una temperatura compresa tra 10 ?C e 80 ?C.
Preferibilmente, in detta fase a. la miscela viene mantenuta sotto agitazione ad una temperatura che va da 50 ?C a 70?C, preferibilmente per un tempo che va da 1 ora a 10 ore. Successivamente, la miscela cos? ottenuta viene poi preferibilmente portata ad una temperatura che va da 15 ?C a 30 ?C preferibilmente nell?arco di un intervallo di tempo che va da 1.5 ore a 5 ore, e quindi mantenuta a detta temperatura sotto agitazione per un tempo che va da 40 ore a 150 ore.
Preferibilmente, detta fase a. comprende isolare dalla miscela di reazione detto complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico.
Preferibilmente, detta fase di isolare comprende almeno un operazione selezionata nel gruppo che consiste di: lavare con acido acetico, filtrare, ed essiccare detto complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico.
Preferibilmente detta fase di essiccare viene effettuata ad una temperatura che va da 30 ?C a 50?C, preferibilmente per un tempo che va da 15 ore a 35 ore.
Il processo secondo la presente invenzione comprende la fase b. di isolare la D-fenilalanina di formula (II)
(II)
dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase a.
Il complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto da detta fase a. vantaggiosamente mostra un rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, e preferibilmente un rapporto diastereoisomerico (d.r.) maggiore di o uguale a 98/2, ancor pi? preferibilmente maggiore di o uguale a 99.5/0.5.
Detto rapporto diastereoisomerico ? determinabile mediante analisi HPLC chirale.
Preferibilmente, detta fase b. viene condotta ad una temperatura compresa tra 10 ?C e 60 ?C.
Preferibilmente, detta fase b. comprende aggiungere almeno una base ad una soluzione di detto complesso in almeno un solvente polare.
La Richiedente ha infatti anche sorprendentemente scoperto che, grazie alla aggiunta di almeno una base ad una soluzione di un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1 in almeno un solvente protico, ? possibile isolare con una elevata resa la D-fenilalanina. Ci? vantaggiosamente permette di disporre agevolmente di un prodotto di partenza ideale per la reazione di ottenimento del D-fenilalaninolo, cos? migliorando il processo per la preparazione di solriamfetol cloridrato.
Preferibilmente, in detta fase b. detta almeno una base ? selezionata nel gruppo che consiste di: un?ammina, ammoniaca acquosa.
Preferibilmente, in detta fase b. detta ammina ? selezionata nel gruppo che consiste di: trietilammina, diisopropiletilammina, pi? preferibilmente detta ammina ? trietilammina.
Preferibilmente, in detta fase b. detta almeno una base viene aggiunta a detta soluzione ad una temperatura che va da 15 ?C a 40 ?C, preferibilmente nell?arco di un intervallo di tempo che va da 15 minuti a 2 ore.
Preferibilmente in detta fase b. vengono aggiunti da 1 a 2 equivalenti, pi? preferibilmente da 1.05 a 1.2 equivalenti, di detta almeno base per 1 equivalente di detto complesso.
Preferibilmente, in detta fase b. detto almeno un solvente polare ? protico, pi? preferibilmente selezionato nel gruppo che consiste di: acqua, metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo.
Preferibilmente, in detta fase b. detto almeno un solvente polare ? una miscela binaria acqua/etanolo.
Preferibilmente, in detta fase b. una volta terminata l?aggiunta di detta base la miscela cos? ottenuta viene mantenuta sotto agitazione ad una temperatura che va da 15 ?C a 30 ?C, preferibilmente per un tempo che va da 2 ore a 6 ore. Successivamente, in detta fase b. la miscela cos? ottenuta viene preferibilmente filtrata e la D-fenilalanina cos? separata viene lavata con almeno un solvente polare ed essiccata.
Preferibilmente, detto almeno un solvente polare ? selezionato nel gruppo che consiste di: acqua, metanolo, etanolo, iso-propanolo, n-propanolo.
Preferibilmente, la D-fenilalanina viene essiccata ad una temperatura va da 30 ?C a 50?C, preferibilmente per un tempo che va da 50 ore a 100 ore.
Nel contesto della presente descrizione e delle successive rivendicazioni, con l?espressione ?purezza chimica? si intende il rapporto tra un prodotto e le sostanze correlate, e con l?espressione ?purezza ottica? si intende il rapporto tra un prodotto e il suo enantiomero.
Al termine della fase b. del processo secondo la presente invenzione, ? possibile ottenere detta D-fenilalanina con una purezza ottica >99.5/0.5, ovvero un prodotto in cui il rapporto molare D-fenilalanina/L-fenilalanina ? maggiore di 99.5 0.5.
Il processo secondo la presente invenzione comprende la fase c. di far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase b. con un agente riducente, cos? da ottenere (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III)
Preferibilmente, detta fase c. comprende far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase b. con un sistema riducente consistente di sodio boroidruro e trifluoruro di boro, in cui detto sodio boroidruro ? usato in quantit? compresa tra 1 e 1.2 equivalenti rispetto a detta D-fenilalanina.
La Richiedente ha infatti anche sorprendentemente scoperto che ? possibile efficacemente ridurre la D-fenilalanina a D-fenilalanilolo ((R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo) utilizzando un sistema riducente consistente di sodio boroidruro e trifluoruro di boro, in cui detto sodio boroidruro ? aggiunto in quantit? limitate e specifiche rispetto alla D-fenilalanina da ridurre. L?utilizzo combinato di sodio boroidruro e trifluoruro di boro permette la formazione, anche in situ, di specie boraniche in grado di ridurre la D-fenilalanina a D-fenilalanilolo e l?utilizzo di quantit? limitate di sodio boroidruro rispetto alla D-fenilalanina riduce in maniera significativa e quasi totalmente elimina la formazione di idrogeno nel mezzo di reazione. Ci? elimina al contempo i problemi di sicurezza legati alla presenza di un gas infiammabile, e permette un migliore controllo della reazione di ottenimento del D-fenilalaninolo, cos? migliorando il processo per la preparazione di solriamfetol cloridrato.
Preferibilmente, in detta fase c. detta D-fenilalanina ? in sospensione in almeno un solvente aprotico.
Preferibilmente, detto almeno un solvente aprotico ? tetraidrofurano (THF).
Preferibilmente, detto almeno un solvente aprotico ? anidro.
Preferibilmente, in detta fase c. detto sodio boroidruro ? usato in quantit? compresa tra 1.05 e 1.15 equivalenti per 1 equivalente di detta D-fenilalanina.
Preferibilmente, in detta fase c. detto trifluoruro di boro ? usato in quantit? compresa tra 1.7 e 3.0 equivalenti rispetto a 1 equivalente di detta D-fenilalanina.
Preferibilmente, in detta fase c. detto sodio boroidruro e detto trifluoruro di boro vengono aggiunti alla miscela di reazione separatamente.
In una forma di realizzazione, detto sodio boroidruro viene aggiunto prima di detto trifluoruro di boro.
In una ulteriore forma di realizzazione, detto trifluoruro di boro viene aggiunto prima di detto sodio boroidruro.
Preferibilmente, quando l?agente riducente ? un sistema riducente che consiste di sodio boroidruro e trifluoruro di boro, detta fase c. viene condotta ad una temperatura compresa tra 20 ?C e 60 ?C.
Preferibilmente, in detta fase c. detto sodio boroidruro e detto trifloruro di boro vengono aggiunti alla D-fenilalanina ad una temperatura che va da 30 a 40 ?C, preferibilmente nell?arco di un periodo di tempo che va da 2 a 10 ore.
Preferibilmente, in detta fase c. dopo aver terminato l?aggiunta dell?agente riducente la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione ad una temperatura che va da 30 ?C a 40 ?C, preferibilmente per un tempo che va da 2 a 10 ore.
Successivamente, in detta fase c. viene aggiunta acqua. Detta aggiunta d?acqua spegne la reazione e quindi viene vantaggiosamente aggiunta una soluzione acquosa basica, pi? preferibilmente una soluzione acquosa di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, pi? preferibilmente idrossido di sodio. Preferibilmente, l?aggiunta di detta soluzione acquosa di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso viene effettuata nell?arco di un periodo di tempo che va da 1 a 5 ore.
Preferibilmente, detta fase c. comprende isolare dalla miscela di reazione detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo.
Preferibilmente, detta fase di isolare comprende estrarre in un solvente organico e cristallizzare detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo.
Preferibilmente, detto solvente organico ? selezionato nel gruppo che consiste di: 2-metiltetraidrofurano (MeTHF), diclorometano, iso-butanolo, normal-butanolo, toluene, isopropil acetato, etil acetato, tert-butil acetato, tetraidrofurano.
In una forma di realizzazione preferita, detta fase c. comprende: cristallizzare detta D-fenilalaninolo. Preferibilmente detta cristallizzazione viene effettuata per dissoluzione del D-fenilalaninolo della fase c. in un solvente, vantaggiosamente in toluene, e successiva precipitazione del D-fenilalaninolo mediante raffreddamento.
La Richiedente ha infatti sorprendentemente riscontrato che in questo modo ? possibile ottenere D-fenilalaninolo con resa, purezza chimica e purezza ottica particolarmente elevate.
Al termine della fase c. del processo secondo la presente invenzione, ? possibile ottenere detto D-fenilalaninolo con una purezza ottica >99.9/0.1, ovvero un prodotto in cui il rapporto molare tra D-fenilalaninolo e L-fenilalaninolo ? maggiore di 99.9/0.1.
Il processo secondo la presente invenzione comprende la fase d. di far reagire (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo ottenuto dalla fase c. con un acido cos? da ottenere (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato di formula (IV)
Preferibilmente, detta fase d. viene condotta ad una temperatura compresa tra -10 ?C e 30 ?C.
Preferibilmente, in detta fase d. la reazione tra (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo ottenuto dalla fase c. e un acido avviene in un solvente organico anidro.
Preferibilmente, in detta fase d. detto acido ? generato in situ per reazione tra un cianato e un acido forte.
Preferibilmente detto cianato ? un cianato di un metallo alcalino, ancor pi? preferibilmente cianato di sodio.
Preferibilmente, detto acido forte ? anidro.
Preferibilmente, in detta fase d. detto acido forte anidro, ? aggiunto nell?arco di un periodo di tempo che va da 2 ore a 4 ore. Preferibilmente, durante detta aggiunta la miscela di reazione viene mantenuta ad una temperatura che va da -10 ?C a 5?C.
Preferibilmente, detto acido forte ? selezionato nel gruppo che consiste di: acido metansolfonico, acido cloridrico.
Preferibilmente, in detta fase d. detto acido forte ? usato in quantit? compresa tra 3 e 10 equivalenti per 1 equivalente di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo.
Preferibilmente, in detta fase d. detto solvente organico anidro ? diclorometano.
Preferibilmente, in detta fase d. detto acido viene miscelato a (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo in presenza di un solvente organico anidro sotto agitazione ad una temperatura che va da -10 ?C a 5?C. Preferibilmente detto acido viene aggiunto ad una soluzione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo in detto solvente organico anidro.
Preferibilmente, per terminare la reazione viene aggiunta una soluzione acquosa basica per portare la miscela ad un pH maggiore di 10, pi? preferibilmente una soluzione di acquosa di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, pi? preferibilmente idrossido di sodio.
Preferibilmente, detta fase d. comprende isolare dalla miscela di reazione detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato.
Preferibilmente, detta fase di isolare comprende almeno un operazione selezionata nel gruppo che consiste di: estrarre in un solvente organico, lavare, filtrare, essiccare, e concentrare detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato
Preferibilmente, detto solvente organico ? selezionato nel gruppo che consiste di: diclorometano, MeTHF, iso-butanolo, normal-butanolo, toluene, isopropil acetato, etil acetato, tert-butil acetato, tetraidrofurano.
Il processo secondo la presente invenzione comprende la fase e. di convertire (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato ottenuto dalla fase d. nel (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I)
Preferibilmente, detta fase e. comprende insufflare HCl gassoso in una soluzione di detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato in un solvente polare protico.
Preferibilmente, in detta fase e. detto solvente polare protico ? selezionato nel gruppo che consiste di: un alcol.
Preferibilmente, detto alcol ? isopropanolo.
Preferibilmente, in detta fase e. detto solvente polare aprotico ? anidro.
Preferibilmente, in detta fase e. detto insufflare HCl gassoso viene effettuato ad una temperatura inferiore a 60 ?C.
Preferibilmente, in detta fase e. la miscela cos? ottenuta viene mantenuta sotto agitazione ad una temperatura che va da 20?C a 60?C, preferibilmente per un tempo che va da 1 ora a 5 ore.
Preferibilmente, detta fase e. comprende isolare dalla miscela di reazione detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato.
Preferibilmente, detta fase di isolare comprende almeno un operazione selezionata nel gruppo che consiste di: lavare con solvente polare aprotico, filtrare, ed essiccare detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato.
Preferibilmente, detto solvente polare protico ? isopropanolo.
Preferibilmente, detto essiccare viene effettuato sotto vuoto, ad una pressione da 0 a 10 mBar, ad una temperatura da 25 a 40?C.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda inoltre un processo per la preparazione di un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, comprendente l?aggiunta di acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico.
I vantaggi del processo per la preparazione di detto complesso secondo questo ulteriore aspetto sono gi? stati delineati con riferimento al processo secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti.
Preferibilmente, il processo per la preparazione del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico secondo la presente invenzione pu? presentare una o pi? delle caratteristiche preferite della fase a. del processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato secondo il primo aspetto della presente invenzione, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
Il complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dal processo secondo la presente invenzione, mostra un rapporto diastereoisomerico particolarmente elevato e pertanto permette di ottenere in elevate rese e in maniera semplice la D-fenilalanina, rappresentando pertanto un intermedio chiave nella sintesi di solriamfetol cloridrato.
In un suo ancor ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce pertanto anche ad un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, in cui detto complesso ha un rapporto diastereoisomerico maggiore di o uguale a 98/2, preferibilmente maggiore di o uguale a 99.5/0.5.
L?elevato rapporto diastereoisomerico del complesso secondo questo aspetto dell?invenzione rappresenta infatti un vantaggio per la preparazione di solriamfetol cloridrato, in quanto permette di ottenere ad elevata purezza enantiomerica D-fenilalanina e D-fenilalaninolo che, come riscontrato dalla Richiedente rappresentano un passaggio chiave per l?ottenimento del solriamfetol cloridrato.
Pertanto, in un suo ulteriore e vantaggioso aspetto la presente invenzione riguarda altres? un processo per la preparazione di D-fenilalanina di formula (II)
comprendente le fasi di:
i. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1; e
ii. isolare D-fenilalanina dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase i.
I vantaggi del processo per la preparazione della D-fenilalanina secondo questo ulteriore aspetto sono gi? stati delineati con riferimento al processo secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti. La D-fenilalanina rappresenta un prodotto intermedio chiave per la sintesi di solriamfetol cloridrato e la Richiedente ha riscontrato che un migliorato processo per il suo ottenimento possa pertanto contribuire a rendere pi? competitiva rispetto ai processi esistenti la sintesi di solriamfetol cloridrato.
Preferibilmente, la fase i. del processo per la preparazione di D-fenilalanina secondo la presente invenzione possono presentare una o pi? delle caratteristiche preferite rispettivamente della fase a. del processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato secondo il primo aspetto della presente invenzione, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
Preferibilmente, la fase ii. del processo per la preparazione di D-fenilalanina secondo la presente invenzione possono presentare una o pi? delle caratteristiche preferite rispettivamente della fase b. del processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato secondo il primo aspetto della presente invenzione, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
In un suo ulteriore e vantaggioso aspetto la presente invenzione riguarda altres? un processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III)
comprendente le fasi di:
1. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1;
2. isolare D-fenilalanina dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase 1.; e
3. far reagire D-fenilalanina ottenuta dalla fase 2. con un agente riducente, cos? da ottenere detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III).
I vantaggi del processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo (D-fenilalaninolo) secondo questo ulteriore aspetto sono gi? stati delineati con riferimento al processo secondo il primo aspetto dell'invenzione e non vengono qui ripetuti. Il D-fenilalaninolo rappresenta un prodotto intermedio chiave per la sintesi di solriamfetol cloridrato e la Richiedente ha riscontrato che un migliorato processo per il suo ottenimento possa pertanto contribuire a rendere pi? competitiva rispetto ai processi esistenti la sintesi di Solriamfetol cloridrato.
Preferibilmente, la fase 1. del processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo secondo la presente invenzione possono presentare una o pi? delle caratteristiche preferite rispettivamente della fase a. del processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato secondo il primo aspetto della presente invenzione, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
Preferibilmente, la fase 2. del processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo secondo la presente invenzione possono presentare una o pi? delle caratteristiche preferite rispettivamente della fase b. del processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato secondo il primo aspetto della presente invenzione, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
Preferibilmente, la fase 3. del processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo secondo la presente invenzione possono presentare una o pi? delle caratteristiche preferite rispettivamente della fase c. del processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato secondo il primo aspetto della presente invenzione, le quali possono essere combinate fra loro a seconda delle esigenze applicative.
L?invenzione viene ora illustrata mediante alcuni Esempi da intendersi a scopo illustrativo e non limitativo della stessa.
PARTE SPERIMENTALE
Metodi
Analisi HPLC chirale: per l?esecuzione dell?analisi il campione viene disciolto ad una concentrazione di 2 milligrammi/millilitro in una soluzione composta da 80 parti in volume di una soluzione di acido perclorico in acqua allo 0.1 % in volume e 20 parti in volume di acetonitrile, e viene poi analizzato secondo la seguente metodologia:
- Cromatografo HPLC con detector UV;
- Colonna: CROWPAK CR I (-), 150 x 5.0mm, 5?
- Temperatura colonna: 25?C
- Eluente: Fase mobile A = Buffer (100%), Buffer: Acido perclorico allo 0.1% in volume in acqua; Fase mobile B = Acetonitrile;
- Gradiente: Isocratica 80:20 A/B mantenuto per 11minuti;
- Flusso Eluente: 0.4mL/min;
- Volume iniettato 5 microlitri; e
- Lunghezza d?onda di rilevazione UV: 215 nm.
1H NMR: gli spettri sono stati registrati con uno strumento BRUKER AV400 in DMSO -d6. 50microlitri di acido trifluoroacetico sono stati aggiunti ai campioni in modo da salificare le ammine presenti nella struttura.
Esempi
ESEMPIO 1 ? preparazione del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico
1.12 grammi di salicilaldeide (9.2 mmol, 0,05 eq) furono aggiunti a una sospensione di L-fenilalanina (30.4 g, 184.0 mmol, 1 eq) e acido (R)-mandelico (42. g, 276.1 mmoli, 1.5 eq) in 122 millilitri di acido acetico. La miscela di reazione fu riscaldata a 60 ? C e agitata alla stessa temperatura per 3 ore fino a racemizzazione quasi completa, determinata mediante analisi HPLC chirale secondo il metodo sopra descritto. Dopo gi? un?ora di reazione, fu osservata la completa dissoluzione dei reagenti.
In Figura 1 ? mostrato il cromatogramma HPLC ottenuto dopo la completa dissoluzione dei reagenti, nel quale sono identificabili i picchi relativi alla (L)-fenilalanina (RT 3.996) e alla (D)-fenilalanina (RT 9.391), della miscela racemica ottenuta.
La miscela di reazione fu quindi stata lasciata raffreddare spontaneamente a 22 ? C per 3 ore, quindi agitata alla stessa temperatura per ulteriori 66 ore. Fu osservato la formazione di un precipitato dopo circa 30 minuti dal raggiungimento della temperatura di 22 ?C.
La miscela di reazione cos? ottenuta fu quindi filtrata; il solido fu lavato con acido acetico (30 mL) ed essiccato a 40 ? C per 24 ore. Fu ottenuto un complesso D-fenilalanina- Acido (R) mandelico (54.0 g, resa 92%, rapporto diastereoisomerico (d.r.) > 99.5/0.5) come solido bianco.
Il prodotto cos? ottenuto fu analizzato mediante HPLC chirale e 1H NMR, mostrando non pi? dello 0.5% di L-fenilalanina.
In Figura 2 ? mostrato il cromatogramma HPLC ottenuto, nel quale ? presente il picco corrispondente alla (D)-fenilalanina (RT 9.039) e la sostanziale scomparsa del picco relativo alla (L)-fenilalanina a conferma della inversione rispetto all?inizio della reazione.
In Figura 3 ? invece riportato lo spettro 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6 TFA) ottenuto da cui ? possibile confermare il rapporto molare D-fenilalanina:acido (R)-mandelico di 1:1. Di seguito l?assegnazione dei relativi picchi ? (ppm) 8.29 (bs, 3H, NH), 7.43-7.24 (m, 10H), 5.02 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.10 (m, 2H).
ESEMPIO 2 - preparazione del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico
0.55 grammi di salicilaldeide (4.5 mmoli, 0.05 eq) furono aggiunti a una sospensione di L-fenilalanina (15.1 g, 91.0 mmoli, 1 eq) e acido (R)-mandelico (15.8 g, 104.4 mmoli, 1.14 eq) in 160 millilitri di acido acetico. La miscela di reazione fu riscaldata a 60 ? C e agitata alla stessa temperatura per 90 minuti fino a quando fu rilevata una racemizzazione quasi completa mediante analisi HPLC chirale secondo il metodo sopra descritto. La miscela di reazione fu quindi lasciata raffreddare spontaneamente a 22 ? C per 3 ore, quindi agitata alla stessa temperatura per ulteriori 72 ore. La miscela di reazione fu filtrata, il solido fu lavato con acido acetico (15 mL) ed essiccato a 40 ? C per 24 ore. Fu ottenuto un complesso D-fenilalanina- acido (R) mandelico come solido bianco (23.5 g, resa 82%, d.r.98.5/1.5), la cui identificazione e caratterizzazione HPLC e 1HNMR fu effettuata secondo i metodi sopra descritti, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli del complesso secondo dell?Esempio 1.
ESEMPIO 3 - preparazione del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico
1.52 grammi di salicilaldeide (12.5 mmoli, 0.13 eq) furono aggiunti a una sospensione di L-fenilalanina (15.0 g, 91.0 mmoli, 1 eq) e acido (R)-mandelico (15.9 g, 104.4 mmoli, 1.15 eq) in 75 millilitri di acido acetico. La miscela di reazione fu riscaldata a 60 ?C e agitata alla stessa temperatura per 90 minuti fino a quando fu rilevata una racemizzazione quasi completa mediante analisi HPLC chirale secondo il metodo sopra descritto. La miscela di reazione fu lasciata raffreddare spontaneamente a 22 ? C per 3 ore, quindi agitata alla stessa temperatura per ulteriori 72 ore. Circa dopo 3 ore dal raggiungimento della temperatura di 22 ?C fu osservata la formazione di un precipitato. La miscela di reazione fu quindi filtrata, il solido fu lavato con acido acetico (15 mL) ed essiccato a 40 ? C per 24 ore. Fu ottenuto un complesso D-fenilalaninaacido (R) mandelico come solido bianco (21.0 g, resa del 74%, d.r. 98/2), la cui identificazione e caratterizzazione HPLC e 1HNMR fu effettuata secondo i metodi sopra descritti, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli del complesso secondo dell?Esempio 1.
ESEMPIO 4 - preparazione del complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico
0.08 grammi di salicilaldeide (0.6 mmoli, 0.01 eq) furono aggiunti ad una sospensione di L-fenilalanina (10.1 g, 61.0 mmoli, 1 eq) e acido (R)-mandelico (10.5 g, 69.1 mmoli, 1.15 eq) in 50 millilitri di acido acetico. La miscela di reazione fu riscaldata a 60 ?C e agitata alla stessa temperatura per 9 ore fino a quando fu rilevata una racemizzazione quasi completa mediante analisi HPLC chirale secondo il metodo sopra descritto. La miscela di reazione fui lasciata raffreddare spontaneamente a 22 ? C per 3 ore, quindi agitata alla stessa temperatura per ulteriori 136 ore. La miscela di reazione fu filtrata, il solido fu lavato con acido acetico (10 mL) ed essiccato a 40 ? C per 24 ore. Fu ottenuto un complesso D-fenilalanina- acido (R) mandelico come solido bianco (14.0 g, resa del 74%, d.r. 98/2), la cui identificazione e caratterizzazione HPLC e 1HNMR fu effettuata secondo i metodi sopra descritti, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli del complesso secondo dell?Esempio 1.
ESEMPIO 5 - sintesi D-fenilalanina
18.9 grammi di trietilammina (187.2 mmoli) furono aggiunti lentamente nell'arco di 1 ora mantenendo la temperatura tra 20 e 30 ? C a una sospensione del complesso Dfenilalanina-acido (R)-mandelico secondo l?esempio 1 (54.0 g, 170.2 mmoli, 1 eq) in 270 ml di una miscela EtOH/acqua (95: 5 v / v). Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela fu agitata a 25 ?C per 4 ore quindi filtrata; il solido fu lavato con EtOH (2 x 40 mL) ed essiccato a 40 ? C per 72 ore.
Furono cos? ottenuti 25.9 grammi di D-fenilalanina (resa del 93%) come un solido bianco. Il prodotto fu analizzato all?1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 TFA) secondo il metodo sopra descritto. In Figura 4 ? riportato lo spettro 1HNMR ottenuto e di seguito l?assegnazione dei relativi picchi: ? (ppm) 8.36 (bs, 3H, NH), 7.36-7.26 (m, 5H), 4.18 (t, 1H), 3.10 (d, 2H).
ESEMPIO 6 - sintesi D-fenilalanina
7 grammi di trietilammina (69.3 mmoli) furono aggiunti lentamente nell'arco di 1 ora mantenendo la temperatura tra 20 e 30 ? C a una sospensione del complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico secondo l?esempio 1 (19.4 g, 63.02 mmoli, 1 eq) in 196 ml di EtOH. Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela fu agitata a 25 ?C per 4 ore quindi filtrata; il solido fu stato lavato con MeOH (2 x 20 mL) ed essiccato a 40 ? C per 72 ore. Furono cos? ottenuti 10.0 grammi di D-fenilalanina (resa del 99%) come un solido bianco, la cui identificazione e caratterizzazione 1HNMR fu effettuata secondo il metodo sopra descritto, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli della D-fenilalanina secondo dell?Esempio 5.
ESEMPIO 7 - sintesi D-fenilalanina
5 grammi di trietilammina (50.0 mmoli) furono aggiunti lentamente nell'arco di 1 ora mantenendo la temperatura tra 20 e 30 ? C a una sospensione di del complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico secondo l?esempio 1 (14.4 g, 45.4 mmoli, 1 eq) in 130 ml di MeOH. Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela fu agitata a 25 ?C per 4 ore quindi filtrata; il solido fu lavato con MeOH (2 x 11 mL) ed essiccato a 40 ? C per 72 ore. Furono cos? ottenuti 6.8 grammi di D-fenilalanina (resa del 90%) come un solido bianco, la cui identificazione e caratterizzazione 1HNMR fu effettuata secondo il metodo sopra descritto, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli della D-fenilalanina secondo dell?Esempio 5.
ESEMPIO 8 - sintesi D-fenilalanina
5 grammi di trietilammina (50.0 mmoli) furono aggiunti lentamente nell'arco di 1 ora mantenendo la temperatura tra 20 e 30 ? C a una sospensione del complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico secondo l?esempio 1 (14.4 g, 45.4 mmoli, 1 eq) in 130 ml di MeOH. Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela fu agitata a 25 ?C per 4 ore quindi filtrata; il solido fu lavato con MeOH (2 x 11 mL) ed essiccato a 40 ? C per 72 ore. Furono cos? ottenuti 6.8 grammi di D-fenilalanina (resa del 90%) come un solido bianco, la cui identificazione e caratterizzazione 1HNMR fu effettuata secondo il metodo sopra descritto, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli della D-fenilalanina secondo dell?Esempio 5.
ESEMPIO 9 - sintesi D-fenilalanina
4 millilitri di una soluzione acquosa di NH3 al 30% in peso (60.0mmoli) furono aggiunti lentamente nell'arco di 30 minuti mantenendo la temperatura tra 20 e 30 ? C a una sospensione del complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico secondo l?esempio 1 (14.9g, 47.0mmoli, 1eq ) in 145 ml di EtOH. Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela fu agitata a 25 ?C per 4 ore quindi filtrata; il solido fu lavato con EtOH (2 x 15 mL) ed essiccato a 40 ? C per 72 ore. Furono cos? ottenuti 7.5 grammi di D-fenilalanina (resa del 95%) come un solido bianco, la cui identificazione e caratterizzazione 1HNMR fu effettuata secondo il metodo sopra descritto, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli della D-fenilalanina secondo dell?Esempio 5.
ESEMPIO 10 ? sintesi D-fenilalanina
4 millilitri di una soluzione acquosa di NH3 al 30% in peso (60.0mmoli) furono aggiunti lentamente nell'arco di 30min mantenendo la temperatura tra 20 e 30 ? C a una sospensione del complesso D-fenilalanina-acido (R)-mandelico secondo l?esempio 1 (14.6g, 46.0mmoli, 1eq ) in 90 ml di MeOH. Dopo che l'aggiunta fu completa, la miscela fu agitata a 25 ?C per 4 ore quindi filtrata; il solido fu lavato con MeOH (2 x 9 mL) ed essiccato a 40 ? C per 72 ore. Furono cos? ottenuti 6.4 grammi di D-fenilalanina (resa del 85%) come un solido bianco, la cui identificazione e caratterizzazione 1HNMR fu effettuata secondo il metodo sopra descritto, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli della D-fenilalanina secondo dell?Esempio 5.
ESEMPIO 11 ? sintesi D-fenilalaninolo
In atmosfera di N2, 10.4 grammi di D-fenilalanina ottenuta secondo l?esempio 5 (63.0 mmoli, 1eq) furono sospesi in 110 grammi di THF anidro. La sospensione fu riscaldata a 35 ?C e NaBH4 (2.5 g, 66.1 mmoli, 1,05 eq) fu aggiunto. Dopo l'ultima aggiunta la miscela di reazione fu mantenuta in agitazione alla stessa temperatura per un'altra ora fino a quando non fu rilevata pi? alcuna evoluzione di gas. 20.3 grammi di complesso BF3-THF (144.6 mmoli, 2.3 eq) furono quindi aggiunti nell?arco di 3 ore mantenendo la temperatura a 35 ?C. Alla fine dell'aggiunta la miscela di reazione fu ancora mantenuta alla stessa temperatura per ulteriori 2 ore, quindi fu aggiunta acqua (7.0 g) per spegnere la reazione e fu continuata l?agitazione per ulteriore 1 ora mantenendo la temperatura a 35 ?C, rilevando l?evoluzione di H2. La miscela risultante fu mantenuta in agitazione alla stessa temperatura per altri 30 minuti, quindi fu aggiunto lentamente NaOH 10% p / p (100 g) nell'arco di 1 ora. La reazione fu mantenuta sotto agitazione a 55 ?C per 6 ore, quindi il solvente organico fu distillato e sostituito con MeTHF (100 g). La miscela bifasica ottenuta fu mantenuta ancora sotto agitazione alla stessa temperatura e separata. Lo strato acquoso fu estratto con ulteriore MeTHF (100 g). Infine, gli strati organici combinati furono lavati con 50 grammi di una soluzione ottenuta combinando 1 parte in volume di una soluzione acquosa di NaOH 10% in peso e 1 parte in volume di una soluzione acquosa di NaCl 20% in peso.
Dopo concentrazione del solvente e cristallizzazione dal toluene furono ottenuti 8.0 grammi di D-fenilalaninolo (resa dell'85%) come cristallo incolore. Il prodotto fu analizzato mediante HPLC chirale e all?1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 TFA) secondo i metodi sopra descritti.
In Figura 5 ? mostrato il cromatogramma HPLC ottenuto, nel quale ? presente il picco corrispondente al (D)-fenilalaninolo (RT 4.618) e nel quale ? possibile rilevare la sostanziale assenza del picco corrispondente al (L)-fenilalaninolo (RT 4.348) e la trascurabile area percentuale dello stesso rispetto al D-fenilalaninolo.
In Figura 6 ? riportato lo spettro 1H NMR ottenuto e di seguito l?assegnazione dei relativi picchi: ? (ppm) 8.29 (bs, 3H, NH), 7.35-7.23 (m, 5H), 5.39 (bs, 1H, OH), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.82 (m, 1H).
ESEMPIO 12 - sintesi D-fenilalaninolo
In atmosfera di N2, 12.9 grammi di D-fenilalanina (78.1 mmoli, 1eq) furono sospesi in 130 grammi di THF anidro. 25.1 grammi di complesso BF3-THF (179.6 mmoli, 2.3 eq) furono aggiunti in 20 minuti mantenendo la temperatura a 25 ? C. La miscela di reazione fu riscaldata a 35 ? C e la miscela agitata per 30 minuti, quindi NaBH4 (3.0 g, 81.7 mmoli, 1.05 eq) fu aggiunto. Dopo l'ultima aggiunta la miscela di reazione fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per ulteriori 2 ore, quindi fu aggiunta acqua (10 g) per spegnere la reazione e fu continuata l?agitazione per ulteriore 1 ora mantenendo la temperatura a 35 ?C, rilevando l?evoluzione di H2. La miscela ottenuta fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per altri 30 minuti, quindi fu aggiunto lentamente NaOH 10% p / p (120 g) nell'arco di 1 ora. La reazione fu mantenuta sotto agitazione a 55 ?C per 6 ore, quindi il solvente organico fu distillato e sostituito con MeTHF (140 g). La miscela bifasica risultante fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura e separata. Lo strato acquoso fu estratto con ulteriore MeTHF (140 g). Infine, gli strati organici combinati furono lavati con 70 grammi di una soluzione ottenuta combinando 1 parte in volume di una soluzione acquosa di NaOH 10% in peso e 1 parte in volume di una soluzione acquosa di NaCl 20% in peso. Dopo concentrazione del solvente e cristallizzazione dal toluene furono ottenuti 9.1 grammi di D-fenilalaninolo (resa del 77%) come cristallo incolore, la cui identificazione e caratterizzazione HPLC e 1HNMR fu effettuata secondo i metodi sopra descritti, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli del D-fenilalaninolo secondo dell?Esempio 11.
ESEMPIO 13 ? sintesi D-fenilalaninolo
In atmosfera di N2, 4.0 grammi di D-fenilalanina (24.2 mmoli, 1eq) furono sospesi in 40 grammi di THF anidro. 3.4 grammi di complesso BF3-THF (24.2 mmol, 1,0 eq) furono aggiunti in 10 minuti mantenendo la temperatura a 25 ?C. La miscela di reazione fu riscaldata a 35 ? C e agitata per 1 ora e 0.95 grammi di NaBH4 (25.2 mmol, 1.05 eq) furono aggiunti nell?arco di 2 ore. Dopo l'ultima aggiunta la miscela di reazione fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per ulteriore 1 ora, quindi fu aggiunto ulteriore complesso BF3-THF (4.1 g, 29.1 mmoli, 1.3 eq) nell?arco di 2 ore mantenendo la temperatura a 35 ? C. Dopo l'ultima aggiunta la miscela di reazione fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per altre 2 ore, quindi fu aggiunta acqua (3 g) per spegnere la reazione e fu continuata l?agitazione per ulteriore 1 ora mantenendo la temperatura a 35 ? C. La miscela risultante fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per altri 30 minuti, quindi fu aggiunto lentamente una soluzione acquosa di NaOH al 10% in peso (35 g) nell'arco di 1 ora. La miscela risultante fu mantenuta sotto agitazione a 55 ? C per 6 ore, quindi il solvente organico fu distillato e sostituito con MeTHF (40 g). La miscela bifasica ottenuta fu mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura e separata. Lo strato acquoso fu estratto con ulteriore MeTHF (40 g). Infine, gli strati organici combinati furono lavati con 18 grammi di una soluzione ottenuta combinando 1 parte in volume di una soluzione acquosa di NaOH 10% in peso e 1 parte in volume di una soluzione acquosa di NaCl 20% in peso. Dopo concentrazione del solvente e cristallizzazione dal toluene furono ottenuti 2.8 grammi di D-fenilalaninolo (resa del 75%) come cristallo incolore, la cui identificazione e caratterizzazione HPLC e 1HNMR fu effettuata secondo i metodi sopra descritti, ottenendo risultati del tutto analoghi a quelli del D-fenilalaninolo secondo dell?Esempio 11.
ESEMPIO 14 ? sintesi (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato
8.0 grammi di D-fenilalaninolo (52.9 mmoli, 1.0 eq) e 6.9 grammi di cianato di sodio (105.8 mmoli, 2.0 eq) furono sospesi in 160 millilitri di DCM anidro e la miscela di reazione fu raffreddata a 0-5 ?C con bagno di ghiaccio. 17.8 grammi di acido metansolfonico (185.2 mmoli, 3.5 eq) furono aggiunti lentamente nell?arco di 3 ore mantenendo la temperatura al di sotto di 5 ? C. Dopo l'aggiunta la miscela di reazione fu lasciata riscaldare a 25 ?C e mantenuta in agitazione alla stessa temperatura per 20 ore, quindi fu aggiunta una soluzione acquosa di NaOH al 10% in peso per spegnere la reazione, mantenendo la temperatura al di sotto di 5 ? C e fino al raggiungimento di un pH di 10-12. I due strati furono quindi riportati a 25 ?C e quindi separati. Lo strato acquoso fu estratto con DCM (2 x 100 ml). Gli strati organici combinati furono lavati con una soluzione acquosa di cloruro di sodio al 20 % in peso, essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati. Furono cos? ottenuti 8.1 grammi di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato (resa 79%) come olio incolore, che furono utilizzati senza ulteriore purificazione.
ESEMPIO 15 ? sintesi (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato
10.0 grammi di D-fenilalaninolo (65.6 mmol, 1.0 eq) e 8.6 grammi di cianato di sodio (131.4 mmoli, 2.0 eq) furono sospesi in 250 millilitri di DCM anidro e la miscela di reazione fu raffreddata a -5 ? C con bagno di ghiaccio e sale. HCl anidro (10eq) fu gorgogliato per 3 ore mantenendo la temperatura al di sotto di 0 ? C. Dopo l'aggiunta la miscela di reazione fu lasciata riscaldare a 25 ?C e mantenuta in agitazione alla stessa temperatura per ulteriori 2 ore, fu aggiunta una soluzione acquosa di NaOH al 10% in peso per spegnere la reazione, mantenendo la temperatura al di sotto di 5 ? C e fino al raggiungimento di un pH di 10-12. I due strati furono quindi riportati a 25 ?C e quindi separati. Lo strato acquoso fu estratto con DCM (2 x 100 ml). Gli strati organici combinati furono lavati con soluzione acquosa di cloruro di sodio al 20 % in peso, essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati. Furono cos? ottenuti 10.9 grammi di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato (resa 85%) come olio incolore, che furono utilizzati senza ulteriore purificazione.
ESEMPIO 16 ? sintesi (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato
8.5 grammi di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato secondo l?esempio 14 furono sciolti in 45 millilitri di isopropanolo anidro e la miscela risultante fu riscaldata a 40 ?C. Quindi HCl gassoso (5 eq) fu fatto gorgogliare nella miscela, mantenendo la temperatura al di sotto di 60 ? C. La reazione fu mantenuta sotto agitazione a 60 ? C per ulteriori 2 ore, quindi lasciata raffreddare a 20 ? C e ulteriormente agitata per 1 ora prima di recuperare il solido mediante filtrazione. Il panello di filtrazione fu lavato con 10 millilitri di isopropanolo ed essiccato sotto vuoto per dare (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato come un solido cristallino bianco (9.0 g, resa 90%).
In Figura 7 ? riportato lo spettro 1H NMR ottenuto e di seguito l?assegnazione dei relativi picchi: ? (ppm) 8.46 (bs, 3H, NH), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.60 (bs, 2H, NH), 4.01 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.86 (m, 1H).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I)comprendente le fasi di: a. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1; b. isolare la D-fenilalanina di formula (II)dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase a; c. far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase b. con un agente riducente, cos? da ottenere (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III)d. far reagire (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo ottenuto dalla fase c. con un acido cos? da ottenere (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato di formula (IV)e. convertire (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato ottenuto dalla fase d. in detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato cloridrato di formula (I). 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase b. comprende aggiungere almeno una base ad una soluzione di detto complesso in almeno un solvente polare. 3. Il processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta fase c. comprende far reagire la D-fenilalanina ottenuta dalla fase b. con un sistema riducente consistente di sodio boroidruro e trifluoruro di boro, in cui detto sodio boroidruro ? usato in quantit? compresa tra 1 e 1.2 equivalenti rispetto a detta D-fenilalanina. 4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detta fase c. comprende cristallizzare detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo. 5. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta fase d. la reazione tra (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo ottenuto dalla fase c. e un acido avviene in un solvente organico anidro. 6. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detta fase e. comprende insufflare HCl gassoso in una soluzione di detto (2R)-2-ammino-3-fenilpropilcarbammato in un solvente polare protico. 7. Un processo per la preparazione di un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, comprendente l?aggiunta di acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico. 8. Un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1, in cui detto complesso ha un rapporto diastereoisomerico maggiore di o uguale a 98/2. 9. Un processo per la preparazione di D-fenilalanina di formula (II)comprendente le fasi di: i. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1; e ii. isolare D-fenilalanina dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase i. 10. Un processo per la preparazione di (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III) comprendente le fasi di:1. aggiungere acido (R)-mandelico e almeno un?aldeide ad una sospensione di L-fenilalanina in acido acetico, cos? da ottenere un complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico, in cui il rapporto molare D-fenilalanina: acido (R)-mandelico ? 1:1; 2. isolare D-fenilalanina dal complesso D-fenilalanina:acido (R)-mandelico ottenuto dalla fase 1.; e 3. far reagire D-fenilalanina ottenuta dalla fase 2. con un agente riducente, cos? da ottenere detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo di formula (III). 11. Il processo secondo la rivendicazione 10, in cui detta fase 3. comprende cristallizzare detto (R)-(+)-2-ammino-3-fenil-1-propanolo.
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