IT201800004439A1

IT201800004439A1 - ASSOCIAZIONE DI CURCUMA (Curcuma longa L.), PALMITOILETANOLAMIDE (PEA) E L-TRIPTOFANO

Info

Publication number: IT201800004439A1
Application number: IT102018000004439A
Authority: IT
Inventors: Carmine Goldoni; Paolo Cavaiuolo
Priority date: 2018-04-12
Filing date: 2018-04-12
Publication date: 2019-10-12

Description

Descrizione dell’invenzione avente per titolo:

“ASSOCIAZIONE DI CURCUMA (Curcuma longa L.), PALMITOILETANOLAMIDE (PEA) E L-TRIPTOFANO”

Descrizione

Settore della tecnica

La presente domanda di brevetto per invenzione industriale si riferisce al settore della nutraceutica. Più in dettaglio la presente invenzione si riferisce ad una innovativa composizione terapeutica a base di estratto di Curcuma (Curcuma longa L.), Palmitoiletanolamide (PEA) e L-Triptofano. La suddetta composizione è risolutiva in tutti i processi infiammatori e micro-infiammatori che coinvolgono il distretto gastrointestinale e che sono all’origine di varie eziologie e numerosi disturbi gastrointestinali riconducibili alla IBS (Sindrome dell’Intestino Irritabile) e delle MICI (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali).

Stato dell’arte

La Sindrome dell’Intestino Irritabile (Irritable Bowel Syndrome: IBS) rappresenta una delle più frequenti patologie funzionali gastroenteriche. Le manifestazioni cliniche riconducibili alla suddetta patologia, sono caratterizzate dalla persistenza di una sindrome di dolore addominale severo e ricorrente unitamente all’alterazione delle funzioni intestinali, spesso accompagnate da disordini delle funzioni intestinali, distensione addominale e meteorismo. Molte sono le ipotesi eziopatogenetiche riconducibili alla Sindrome dell’Intestino Irritabile anche se, al momento, nessuna sembra poter spiegare da sola la comparsa e lo sviluppo delle manifestazioni cliniche tipiche della Sindrome. La Sindrome dell’intestino irritabile interessa tra il 5 ed il 20% della popolazione mondiale, tra adolescenti e adulti <(1) >ovvero, poco meno di un miliardo di persone. In genere si afferma che la prevalenza della malattia sia maggiore nelle aree industrializzate del mondo <(2) >con un’estrema variabilità nei diversi Paesi. Studi statistici recenti però riportano una prevalenza minore in Nord America (12%) e nel Sud-Est asiatico (7%), mentre maggiore in Sud America (21%) <(3)>: vi è infatti evidenza che le nazioni con il più alto numero di malati siano il Messico (46%) e il Brasile (43%). Il sesso più interessato risulta essere quello femminile, mentre la fascia d’età dove statisticamente si concentra la maggioranza degli individui affetti dalla suddetta patologia, è tra i 30 e i 40 anni <(4)>. I pazienti solitamente ricercano cure tra i 30 e i 50 anni quindi la prevalenza della Sindrome decresce statisticamente dopo i 50 anni <(5)>. Le donne più comunemente riferiscono la presenza di sintomi quali dolore addominale e costipazione, al contrario gli uomini soffrono più frequentemente di stipsi o diarrea. È stata inoltre rilevata in un ampio numero di pazienti affetti da IBS la presenza di numerose comorbidità intestinali ed extraintestinali, che risultano essere correlate a maggiori richieste di cure mediche, peggiore prognosi e aumento dell’incidenza di ansia e depressione con conseguente riduzione della qualità della vita <(6-7)>. Tra le patologie extraintestinali più frequentemente associate a questa sindrome si annoverano la fibromialgia, una delle più comuni con una percentuale di incidenza del 26-65%, la sindrome da stanchezza cronica, il dolore pelvico cronico e la cefalea <(8)>, mentre, tra i disturbi gastrointestinali maggiormente correlati a IBS, il reflusso gastroesofageo e la dispepsia funzionale compaiono in quasi la metà dei pazienti (6). Spesso i pazienti con IBS manifestano una ridotta percezione della propria qualità della vita <(9)>, evidenza che trova riscontro nella documentata prevalenza di disturbi del sonno <(10) >e di disturbi psicologici e psichiatrici quali depressione, ansie, fobie, attacchi di panico, somatizzazioni e disturbo ossessivo-compulsivo, tanto che, in passato, tali disordini psichiatrici sono stati a lungo considerati fattori eziologici della sindrome. Ad oggi si ritiene che il disturbo psicopatologico sia un fattore di comorbidità in grado di portare a un’esacerbazione dei sintomi e a un aumento significativo della richiesta di assistenza medica. Conseguentemente, l’identificazione precoce e il rapido trattamento dei suddetti fattori è parte integrante della diagnosi e del trattamento di IBS <(11)>. Malgrado l’IBS non abbia alcun impatto sulla mortalità, può influire negativamente, non soltanto sulla qualità della vita dei pazienti, ma anche sulle loro attività lavorative, relazionali e familiari, costituendo inoltre un importante fattore di spesa sanitaria che incide sia sull’economia privata di ogni singolo paziente, sia sullo Stato <(12)>. Vi è l’evidenza, infatti, di un aumento dei tassi di assenteismo dal lavoro da parte dei pazienti affetti dalla Sindrome dell’Intestino Irritabile, unitamente ad un maggiore ricorso di visite specialistiche e a prestazioni sanitarie di base registrando un elevato consumo di farmaci <(13)>. L’incremento dei costi sanitari ascrivibili alla sindrome dell’Intestino Irritabile, è correlato in parte anche alla maggior frequenza di interventi chirurgici non proprio necessari <(14)>. Il nocciolo del problema è che la fisiopatologia della SII, risulta ancora oggi poco chiarita, data la sua eziopatogenesi multifattoriale, in cui giocano un ruolo fondamentale fattori difficilmente associabili ed analizzabili quali l’ereditarietà e l’ambiente. Per individuare uno o più fattori significativamente correlabili ai sintomi, sono state avanzate diverse ipotesi quali polimorfismi genetici, ipermotilità/ipersensibilità viscerale, gastroenteriti, modificazioni della flora batterica (disbiosi) intestinale, alterazioni psicopatologiche, coinvolgendo persino gli stessi componenti della dieta. Il 33% circa dei pazienti con SII, come dimostrato da alcuni studi, presenta familiari di primo grado affetti da tale disturbo <(15)>. Frequentemente si rileva un’alterazione della motilità gastrointestinale, come supportato dall’osservazione di specifiche modificazioni della funzionalità mioelettrica del complesso muscolare del piccolo e grande intestino, soprattutto nel periodo postprandiale. A ciò può associarsi un’anomalia nella percezione del dolore da parte del soggetto, condizione nota come “iperalgesia viscerale” (abnorme aumento della sensibilità al dolore), che risulta di frequente riscontro nei pazienti con diagnosi di SII. Un ulteriore fattore patogenetico preso in esame da diversi studi, è la possibilità di una SII postinfettiva, in particolare in seguito a infezioni gastrointestinali di origine batterica (16). Numerosi studi hanno infine suggerito un’associazione tra un microbiota modificato, soprattutto dal punto di vista qualitativo, e la SII. Si è osservata, infatti, una diminuzione della flora bifidogena e dei lattobacilli <(17)>, anche se le cause di tali cambiamenti non sono ancora ben definite. Si è inoltre osservato, nei paesi “industrializzati” e nei nuovi paesi “emergenti”, che la SII può essere una conseguenza di modelli alimentari, sociali e comportamentali non del tutto corretti, per esempio diete ricche in grassi, carboidrati (FODMAPs) e povere in fibre, ritmi di vita frenetici, pasti veloci e soprattutto lo stress. L’elemento comportamentale più evidente è lo stress psicologico, spesso accompagnato da stati di ansia. Esso può essere causato da elementi ambientali quali, a titolo esplicativo e non limitativo, problematiche lavorative, tensioni famigliari ed eventi traumatici o ansiogeni non controllabili dal soggetto, fattori comportamentali che condizionano fortemente l’umore e inducono uno stato di tensione dapprima mentale e quindi fisica. Effetti tensivi che si traducono in stipsi, diarrea e dolore addominale. Recentemente, la comunità scientifica ha focalizzato la sua attenzione sul ruolo chiave dell’infiammazione di basso grado della mucosa nei pazienti con Sindrome dell’Intestino Irritabile (IBS). Considerando le evidenze dalle quali si evince che alcuni pazienti affetti da Sindrome dell’Intestino Irritabile (IBS), hanno un numero aumentato di cellule infiammatorie nella mucosa del colon e dell’ileo. Pertanto, la comunità scientifica è arrivata a definire che nell’ambito della Sindrome gioca un ruolo molto importante anche l’attivazione immunitaria/infiammazione del distretto intestinale <(18 - 19)>. Negli ultimi 40 anni sono pertanto emersi diversi nuovi fattori che sembrano contribuire significativamente alla patogenesi della suddetta patologia, anche se nessuno di essi si è affermato con certezza sugli altri. È proprio questa indeterminatezza intrinseca nell’origine della patologia, la principale causa della complessa, articolata e difficile gestione terapeutica di questa Sindrome. Mancano, tutt’oggi, trattamenti specifici e mirati in grado di curare in modo efficace, rapido e risolutivo tutte le complesse manifestazioni cliniche con le quali si manifesta la Sindrome dell’Intestino Irritabile. Visto il persistere dell’assenza di un farmaco d’elezione, si ricorre conseguentemente all’utilizzo di numerosi e differenti presidi medici farmacologici, dietetici e comportamentali, nella speranza di tamponare la situazione. Questa articolata ed aspecifica risposta farmacologica, spiega un’evidenza clinico-statistica costellata di esiti poco soddisfacenti e contraddistinti da un’ampia mutevolezza nella risposta. Una situazione che pone ogni singolo paziente, in una situazione delicata in quanto unica. Attualmente ogni singolo malato di Sindrome dell’Intestino Irritabile ha, nel tempo, un responso differente, lasciando questa patologia e le sue complicanze, una questione ancora parzialmente da inquadrare, codificare e risolvere. Con l’acronimo Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (MICI) si richiamano invece due entità cliniche fra loro distinte anche se per molti aspetti simili. La Colite Ulcerosa (CU) che è caratterizzata da un processo infiammatorio cronico, limitato però alla sola mucosa che interessa il grosso intestino e può avere estensione variabile (proctite, proctosigmoidite, colite sinistra, colite estesa, pancolite). La Malattia di Crohn (MC) che è anch’essa caratterizzata da un processo infiammatorio anche se segmentario e transmurale che può interessare qualunque distretto del canale alimentare. La Malattia di Crohn può essere classificata in base alla sede delle lesioni (ileo, ileocolon, colon, tratto digestivo superiore) e in base al comportamento clinico (prevalentemente infiammatorio, stenosante, fistolizzante). Alla luce di queste considerazioni, si può quindi affermare, supportati da evidenze cliniche e scientifiche, che le MICI sono caratterizzate da un’infiammazione cronica della mucosa gastrointestinale.

La domanda di brevetto d’invenzione WO 2015/124616 della Indena Spa, riguarda composizioni contenenti, come unici ingredienti attivi, un estratto di Curcuma, facoltativamente come curcumina sotto forma di un complesso con fosfolipidi, e un estratto selezionato dall’estratto di Echinacea o estratto lipofilo di Zanthossilum, che sono utili nel trattamento topico e sistemico del dolore periferico e delle condizioni infiammatorie e dolorose superficiali e profonde. Le composizioni secondo l’invenzione sono particolarmente efficaci nel trattamento dell’osteoartrite e dell’artrite reumatoide in pazienti incapaci di tollerare un trattamento a lungo termine con FANS o steroidi. Non riguardano pertanto in alcun modo l’IBS e l’MICI in genere. Il brevetto KR 201/ 0116282 fornisce la descrizione di una composizione farmaceutica comprendente un estratto di Curcuma longa fermentato come principio attivo per prevenire o trattare malattie gastro-intestinali. La composizione migliora la protezione della mucosa gastrica o allevia il danno della mucosa gastrica e sopprime la risposta infiammatoria nello stomaco, quindi ha un effetto eccellente per prevenire e curare le malattie gastro-intestinali. La presente invenzione fornisce una composizione e un alimento salutare funzionale comprendente l’estratto di Curcuma longa fermentato come principio attivo per prevenire o trattare le malattie gastrointestinali. Il brevetto JP2011/84423 intende invece fornire la descrizione di un dipeptide derivato da Cladosiphon okamuranus avente attività antiangiogenica estratto da una proteina estratta dall’essenza di Cladosiphon okamuranus. La proteina derivata da Cladosiphon okamuranuse si ottiene estraendo una polvere essiccata di Cladosiphon okamuranus con una soluzione acquosa debolmente alcalina e quindi mediante frazionamento con etanolo. Questo peptide derivato da Cladosiphon okamuranus è L-isoleucil-L-triptofano ed è ottenuto tagliando la proteina in catene peptidiche e mediante raffinazione di isolamento con HPLC a fase inversa. Questo peptide ha proprietà antiangiogeniche e attività antitumorale e la sua tossicità è estremamente bassa. Nel brevetto CA2959792 viene invece descritto l’uso di L-triptofano per il trattamento di un soggetto con parasonnia e metodi associati di trattamento di un soggetto con parasonnia. Facoltativamente, il soggetto può essere un bambino o un adolescente tra circa 3 anni e 18 anni di età. I metodi e gli usi descritti qui sono utili per il trattamento della parasonnia in un soggetto che mostra sonno, gli eccessi confusionali, incubi, terrori notturni, disturbi del movimento ritmico, disturbi alimentari legati al sonno e/o bruxismo. Dallo studio dei documenti emersi, nessuna associazione appare riconducibile all’utilizzo del Triptofano come verrà descritto nella presente domanda di brevetto. Per quel che concerne invece il (PEA) il brevetto WO2016IB53191 intende rivendicare unicamente la combinazione di Palmitoiletanolamide (PEA) e licopene e/o sali farmaceuticamente accettabili e/o loro derivati, le formulazioni farmaceutiche comprendenti la combinazione di PEA e licopene e/o loro sali o derivati farmaceuticamente accettabili, opzionalmente insieme ad almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile, e l’uso della combinazione di PEA e licopene e/o sali o derivati farmaceuticamente accettabili e delle formulazioni comprendenti tale combinazione, nel trattamento di malattie infiammatorie. Nessuna combinazione dell’associazione farmacologica oggetto della presente invenzione, è pertanto presente nell’arte nota.

Descrizione dell’Invenzione

Sulla base delle suddette evidenze scientifiche, si intende descrivere e rivendicare una innovativa e potenziata composizione farmaceutica atta a risolvere tutte le problematiche e le patologie sopra descritte. La nuova composizione di tre distinti principi attivi oggetto della presente domanda di brevetto per invenzione industriale, ha dimostrato possedere un potenziato effetto anti-infiammatorio sull’intestino. La presente composizione risulta essere un’innovativa ed originale combinazione di principi attivi, capace di affrontare e risolvere le patologie correlate ai disturbi gastrointestinali ed alle malattie infiammatorie intestinali. È pertanto oggetto della presente domanda di brevetto per invenzione industriale descrive un’innovativa ed originale formulazione a base di estratto di Curcuma, Palmitoiletanolamide (PEA) e Triptofano fornendo anche i dosaggi e la posologia affinché possa essere assunta correttamente al fine di produrre la massima efficacia terapeutica.

La Curcuma longa (Curcuma Longa L.) <(20) >è un’erba perenne appartenente alla famiglia delle Zingiberaceae, che raggiunge un’altezza massima di circa un metro. È originaria dell’Asia, in particolare di India e Pakistan. Le foglie sono grandi, lunghe tra i 20 e i 45 cm, con picciolo allungato. I fiori sono raccolti in una pseudo-infiorescenza ricca di grandi brattee verdi in basso e bianche o violacee in alto. Le brattee formano una serie di tasche, che ospitano grandi fiori gialli talora con sfumature arancioni. La radice è costituita da un grossolano rizoma cilindrico, ramificato, di colore giallo o arancione, fortemente aromatico, che costituisce la parte di maggior interesse commerciale della pianta, sia sotto il profilo commerciale che fitoterapico. La radice della Curcuma è ricca di amido, sostanza che costituisce il 45-55% del suo peso.

La droga è costituita dai rizomi primari ovali e i rizomi secondari allungati.

I principi attivi sono costituiti in prevalenza da Curcuminoidi, il principale dei quali è la Curcumina. Per il suo intenso colore giallo la Curcuma è utilizzata a scopo colorante, soprattutto nell’industria alimentare. La Curcuma contiene un olio essenziale ricco di sesquiterpeni monociclici (turmeroni, derivati del bisabolano) e Curcumina. La Curcumina possiede attività antiinfiammatoria in quanto riduce la sintesi degli eicosanoidi pro-infiammatori, grazie all’inibizione della ciclossigenasi di tipo 2 (COX-2) e della lipossigenasi (LOX).

La Curcumina inibisce in vitro, alla concentrazione di 5 micromoli/l, la produzione di TNF (Tumor Necrosis Factor) e di IL 1 (Interleukina 1) da parte di macrofagi umani stimolati mediante lipopolisaccaride. Essa inibisce anche l’attivazione del fattore nucleare NF Kappa B e riduce l’attività biologica del TNF in colture in vitro di fibroblasti umani stimolati con lipopolisaccaride. Altri studi in vitro dimostrano che la Curcumina inibisce la 5-lipoossigenasi in neutrofili peritoneali di ratto, la 5 e la 12-lipo-ossigenasi ed entrambe le cicloossigenasi in piastrine umane, nelle quali esercita anche un’azione antiossidante. Alcuni studi nell’uomo evidenziano che dosi elevate di Curcumina, fino a 2500 mg/die, sono prive di evidenti effetti tossici o collaterali.

Questi studi indicano che la Curcumina è attiva su numerose molecole coinvolte nei fenomeni infiammatori quali: fosfolipasi, lipossigenasi, ciclo-ossigenasi 2, leucotrieni, trombossano, prostaglandine, ossido nitrico, collagenasi, elastasi, ialuronidasi, proteina-1 monocita chemoattrattante (MCP-1), proteina-1monocita chemoattrattante (MCP-1) e interleuchina -1.

Un lavoro clinico controllato <(21) >ha valutato l’effetto della Curcumina come terapia di mantenimento in pazienti affetti da rettocolite ulcerosa in fase quiescente. Sono stati arruolati ottantanove pazienti, che hanno assunto per via orale 1 gr di Curcumina a colazione e 1 gr a cena, insieme a sulfasalazina oppure mesalazina, oppure un placebo abbinato a uno dei due farmaci per un periodo di sei mesi di tempo. Si sono valutate l’intensità della sintomatologia e l’aspetto endoscopico dell’intestino pre e post terapia e quindi, sono stati analizzati i risultati ottenuti dopo sei mesi dalla cessazione della cura. Nei sei mesi di durata dello studio, i due pazienti del gruppo Curcumina e gli otto pazienti del gruppo placebo manifestarono una ricaduta della malattia. I sintomi presentati alla ricaduta, erano però significativamente inferiori nel gruppo trattato con Curcumina.

Uno studio clinico osservazionale <(22) >ha indagato l’effetto di un estratto di Curcuma su pazienti affetti da sindrome del colon irritabile. Sono stati arruolati cinquecento pazienti affetti da questa patologia e sono stati quindi trattati con 1 oppure 2 capsule di estratto di Curcuma per via orale per un periodo di due mesi. L’intensità della sintomatologia fu misurata tramite scale visive analogiche validate, l’indice di qualità della vita e una valutazione soggettiva di efficacia. Al termine del trattamento il miglioramento della sintomatologia è stato del 41% in coloro che hanno assunto una sola capsula ma del 57% nei soggetti che ne hanno assunte due. In particolare, il dolore addominale si è ridotto del 22% e del 25% nei due casi, con un miglioramento della qualità di vita riscontrato nel 36% dei pazienti trattati con due capsule di estratto di Curcuma. Circa due terzi dei pazienti hanno giudicato il trattamento efficace, senza manifestare effetti collaterali rilevanti.

In un altro studio <(23) >è stato dimostrato un ruolo protettivo del recettore vanilloide 1 (TRPV1) nella flogosi indotta dal dinitrobenzene acido sulfonico (DNBS) nel ratto. Uno studio ha valutato l’effetto della Curcumina alla dose di 45 mg/kg per via orale somministrata per due giorni di tempo prima e per cinque giorni di tempo, dopo la somministrazione del tossico sulla colite causata dal DNBS. Si è visto che i danni macroscopici alla mucosa intestinale e l’attività della mieloperossidasi erano significativamente minori (p<0,01) nei ratti trattati con Curcumina. La capsazapina, un antagonista selettivo del recettore TRPV1, è risultata capace di annullare totalmente l’azione protettiva della Curcumina. Lo studio indica che la Curcumina, nel tessuto infiammato ma non in quello normale, può interagire col recettore TRPV1 per mediare la sua azione protettiva sulla colite da DNBS. In un altro studio è stata esaminata l’azione della Curcumina sulle metalloproteinasi di matrice prodotte dalle cellule ematiche mononucleate. Queste cellule giocano un ruolo importante nell’infiammazione. Si è visto che la Curcumina inibiva significativamente la produzione di metallo proteinasi-9 da parte di queste cellule in modo dose dipendente, soprattutto grazie a un effetto inibitorio sull’attivazione dell’NF-Kappa B sia spontanea sia indotta.

La Palmitoiletanolamide (PEA) è il secondo componente della composizione oggetto della presente invenzione ed è un composto endogeno, appartenente alla classe delle ammidi degli acidi grassi ed è chimicamente nota come N-(2-idrossietil) esadecanammide.

Inizialmente considerata in grado di svolgere un ruolo prevalentemente antiflogistico (Schmid et al., 1990), attraverso la down-modulazione del rilascio di mediatori infiammatori (Berdyshev, 2000) da parte di mastociti (Aloe et al., 1993; Facci et al., 1995; Mazzari et al., 1996; Scarampella et al., 2001), monociti (Berdyshev et al., 1997) e macrofagi (Ross et al., 2000), la Palmitoiletanolamide (PEA) è oggi considerata un elemento chiave nella regolazione di vie ben più complesse, che toccano non solo l’infiammazione (Di Marzo et al., 2000), ma anche i processi alla base del prurito e del dolore, sia neurogenico che neuropatico.

Nel complesso, dunque, la PEA risulta implicata in quelli che vengono universalmente riconosciuti come i meccanismi endogeni di protezione, messi in atto dall’organismo in risposta ai più svariati tipi di danno quali l’attivazione della reattività infiammatoria tissutale e l’attivazione delle vie nocicettive. Il significato dell’acronimo ALIA, con cui un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal Premio Nobel per la Medicina Rita Levi Montalcini, denominava il meccanismo d’azione di questa molecola, è in breve tempo passato da Autacoid Local Inflammation Antagonism (Aloe et al., 1993) ad Autacoid Local Injury Antagonism (Levi Montalcini et al., 1996), a significare il suo coinvolgimento più in generale nei sistemi di protezione, non limitatamente di natura infiammatoria. Venendo agli studi sull’effetto antalgico della Palmitoiletanolamide (PEA), gli studi fino ad oggi raccolti consentono di affermare, innanzitutto, che la sostanza è attiva sul dolore acuto ed in particolare sul dolore infiammatorio somatico persistente (Hohmann, 2002). Il pretrattamento (1 ora prima dello stimolo) con Palmitoiletanolamide (PEA) inibisce infatti, in modo dosedipendente, l’iperalgesia meccanica (Mazzari et al., 1996) e termica (Conti et al., 2002) conseguente ad iniezione subplantare di carragenina. L’effetto antinocicettivo è inoltre confermato dal fatto che la PEA riduce il comportamento algico indotto da iniezione sottocutanea di formalina (Calignano et al., 1998; Jaggar et al., 1998; Calignano et al., 2001) e da somministrazione intraperitoneale di acido acetico, caolino e solfato di magnesio (Calignano et al., 2001). Riscontri recenti hanno dimostrato che la Palmitoiletanolamide (PEA), somministrata per via intraperitoneale immediatamente dopo iniezione intraplantare di NGF, inibisce l’iperalgesia termica (Farquhar-Smith e Rice, 2003) indotta da questa importante neurotrofina (Rice, 2000). Gli effetti antiiperalgici della PEA sono altresì confermati anche nel dolore viscerale. L’iperriflessia vescicale (modello di iperalgesia viscerale) indotta da applicazioni di NGF o di turpentina risulta sensibilmente attenuata dal trattamento sistemico con PEA, rispettivamente alle dosi di 2,5 mg/Kg (Farquhar-Smith et al., 2002) e 10-30 mg/Kg (Jaggar et al., 1998).

Per quel che riguarda l’utilizzo del Triptofano, ovvero il terzo componente dell’innovativa composizione oggetto della presente domanda di brevetto per invenzione industriale, bisogna fare una piccola premessa. Lo stress psicologico appare anch’esso fortemente implicato nella fisiopatologia delle malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI), così come nella sindrome dell’intestino irritabile (SII). Da recenti studi è emerso l’effetto positivo del Triptofano sulla sintomatologia legata al Colon Irritabile. Il Triptofano è un aminoacido essenziale, ovvero un amminoacido che non viene sintetizzato dal corpo umano in maniera spontanea. Il Triptofano si comporta come precursore della serotonina, ovvero il cosiddetto ormone del buonumore, per cui attiva la modulazione dell’umore e della melatonina. Quest’ultima è una sostanza prodotta da una ghiandola, l’Epifisi, posta alla base del cervello che è coinvolta nella regolazione dei ritmi del sonno e della niacina, ossia del ciclo della vitamina B6. Dal momento che la sindrome del Colon Irritabile può essere causata dallo stress, ne consegue che per favorire il ripristino dei meccanismi fisiologici che regolano il buonumore, si può intervenire con una dieta ad hoc che miri ad aumentare i livelli endogeni di Triptofano. Infatti questo aminoacido essenziale non può essere sintetizzato direttamente dall’organismo, ma deve essere necessariamente essere introdotto tramite l’alimentazione, anche attraverso l’assunzione di integratori specifici.

L’innovativa associazione tra questi tre principi attivi, estratto di Curcuma, Palmitoiletanolamide (PEA) e L-Triptofano, consente di ridurre in maniera significativa la velocità di transito intestinale indotta dal Croton Oil (Fig. 1 dello studio), consentendo al contempo di ottenere una riduzione statisticamente significativa nel rapporto Peso/Lunghezza del colon stesso. Quest’ultima riduzione indica in maniera chiara l’avvenuta riduzione dello stato di infiammazione del colon stesso indotta dal DNBS (Fig. 2 dello studio). Associata alla riduzione della velocità di transito intestinale e alla diminuzione del rapporto Peso/Lunghezza del colon, l’assunzione della nuova composizione oggetto della presente invenzione, mostra una simultanea riduzione statisticamente significativa del quantitativo delle metallo proteinasi (MPO) (Fig. 3 dello studio). In aggiunta alle osservazioni suddette, l’assunzione della composizione a base di estratto di Curcuma, Palmitoiletanolamide (PEA) e L-Triptofano riduce rispetto al controllo, in modo statisticamente significativo, l’interleuchina - 1beta (IL-1beta) e l’interleuchina - 6 (IL-6) (Fig. 4 dello studio). Infine, la suddetta composizione farmaceutica consente di ottenere una diminuzione dei tassi di Calprotectina (Fig. 5 dello studio). La composizione terapeutica oggetto della presente domanda di brevetto per invenzione industriale, è indicata nel trattamento di tutte le infiammazioni sia acute che croniche dell’intero distretto addominale. La presente composizione terapeutica, grazie alla sinergica azione dei tre composti che la costituiscono, è particolarmente indicata nel trattamento delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) e nel trattamento della Sindrome dell’Intestino Irritabile (SII).

Per quel che riguarda il dosaggio giornaliero di ogni singola componente del composto per un uomo di statura media e di un peso medio, il range di dosaggio è il seguente:

Curcumina da 50 a 2000 mg die

Palmitoiletanolamide (PEA) da 20 a 750 mg die

L-Triptofano da 50 a 500 mg die

Mentre il dosaggio preferito giornaliero di ogni singola componente nell’uomo può variare come segue:

Curcumina 300 mg die

Palmitoiletanolamide (PEA) 200 mg die

L-Triptofano 150 mg die

La composizione terapeuticamente attiva oggetto della presente domanda di brevetto per invenzione industriale caratterizzata dall’associazione di principi attivi di cui sopra, può essere commercializzata in tutte le composizioni farmaceuticamente dispensabili reperibili sul mercato, preferibilmente può essere dispensata in:

Capsule

Compresse

Capsule gastro-resistenti

Granulato solubile

Sciroppo

Gocce per via orale

Sono addizionabili alla suddetta composizione eccipienti, voluminizzanti, glidanti, adsorbenti, coloranti ed aggreganti che ne facilitino la produzione industriale e che risultino compatibili coi tre principi attivi in essa contenuta. Ulteriori forme di realizzazione, prevedono l’aggiunta delle seguenti sostanze: zenzero, camomilla, malva, probiotici, prebiotici, vitamine, carbone vegetale, fibre solubili, fibre insolubili, FOS, GOS, inulina, miscele di aminoacidi essenziali, aminoacidi ramificati, coenzima Q10, Colina, Epigallocatechinagallato, Fitosteroli, Flavonoidi, Glutatione, Idrossimetilbutirrato, Inositolo, Isoflavoni, Melatonina, S-Adenosil-Metionina (SAME).

Tutti i suddetti composti, possono essere introdotti nella composizione terapeutica della presente invenzione a base di estratto di Curcuma, PEA e L-Triptofano, singolarmente o in una qualsiasi loro associazione.

Il loro utilizzo è indicato per migliorare ed amplificare l’effetto della composizione secondo la presente domanda di brevetto.

BIBLIOGRAFIA

1. Lacy BE. Perspective: An easier diagnosis. Nature 2016; 533(7603): S107.

2. Gwee KA, Lu CL, Ghoshal UC. Epidemiology of irritable bowel syndrome in Asia:

something old, something new, something borrowed. Journal of gastroenterology and hepatology 2009; 24(10): 1601-7.

3. Lovell RM, Ford AC. Effect of gender on prevalence of irritable bowel syndrome in the community: systematic review and meta-analysis. The American journal of gastroenterology 2012; 107(7): 991-1000.

4. Spiller R, Aziz Q, Creed F, et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome:

mechanisms and practical management. Gut 2007; 56(12): 1770-98.

5. Chey WD, Kurlander J, Eswaran S. Irritable bowel syndrome: a clinical review.

Jama 2015; 313(9): 949-58.

6. Riedl A, Schmidtmann M, Stengel A, et al. Somatic comorbidities of irritable bowel syndrome: a systematic analysis. Journal of psychosomatic research 2008; 64(6): 573-82.

7. Bellini M, Gambaccini D, Usai-Satta P, et al. Irritable bowel syndrome and chronic constipation: Fact and fiction. World journal of gastroenterology 2015; 21(40): 11362-70.

8. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR. Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology 2002; 122(4): 1140-56.

9. Vandvik PO, Wilhelmsen I, Ihlebaek C, Farup PG. Comorbidity of irritable bowel syndrome in general practice: a striking feature with clinical implications. Alimentary pharmacology & therapeutics 2004; 20(10): 1195-203.

10. Bellini M, Gemignani A, Gambaccini D, et al. Evaluation of latent links between irritable bowel syndrome and sleep quality. World journal of gastroenterology 2011;

17(46): 5089-96.

11. Whitehead WE, Palsson OS, Levy RR, Feld AD, Turner M, Von Korff M.

Comorbidity in irritable bowel syndrome. The American journal of gastroenterology 2007; 102(12): 2767-76.

12. Gunn MC, Cavin AA, Mansfield JC. Management of irritable bowel syndrome. Postgraduate medical journal 2003; 79(929): 154-8.

13. Vanuytsel T, Tack JF, Boeckxstaens GE. Treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome. Journal of gastroenterology 2014; 49(8): 1193-205.

14. Longstreth GF. Avoiding unnecessary surgery in irritable bowel syndrome. Gut 2007; 56(5): 608-10.

15. Whorwell PJ, McCallum M, Creed FH, Roberts CT. Non- colonic features of irritable bowel syndrome. Gut 1986;27:37-40.

16. Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2003;124:1662-71.

17. Bradley HK, Wyatt GM, Bayliss CE, Hunter JO. Instability in the faecal flora of a patient suffering from food-related irritable bowel syndrome. J Med Microbiol 1987;23:29-32.

18. Barbara G, Cremon C, Stanghellini V. Inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: similarities and differences. Curr Opin Gastroenterol.

2014;30:352-8.

19. Barbara G, Stanghellini V. Biomarkers in IBS: when will they replace symptoms for diagnosis and management? Gut.2009;58:1571-5.

20. MONOGRAFIA SCIENTIFICA a cura del prof. Francesco Francini - Università degli Studi di Padova.

21. Hanai H, Iida T, Takeuchi K, Watanabe F, Maruyama Y, Andoh A, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(12):1502-6. doi:10.1016/ j.cgh.2006.08.008.

22. Bundy R, Walker AF, Middleton RW, Booth J. Turmeric extract may improve irritable bowel syndrome symptomology in otherwise healthy adults: a pilot study. J Altern Complement Med. 2004;10(6):1015-8.

23. Zhi L, Dong L, Kong D, Sun B, Sun Q, Grundy D, Zhang G, Rong W. Curcumin acts via transient receptor potential vanilloid-1 receptors to inhibit gut nociception and reverses visceral hyperalgesia. Neurogastroenterol Motil 2013; 25: e429-e440.

Claims

Rivendicazioni 1. Composizione terapeutica per il trattamento delle infiammazioni addominali sia acute che croniche, caratterizzata dal fatto di essere costituita da estratto di Curcuma, Palmitoiletanolamide (PEA) e L-Triptofano.
2. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, per l’utilizzo nel trattamento della Sindrome dell’Intestino Irritabile (SII).
3. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, per l’utilizzo nel trattamento delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI).
4. Composizione terapeutica secondo le precedenti rivendicazioni, in cui i tassi dei dosaggi dei principi attivi componenti l’associazione sono rispettivamente, estratto di Curcuma da 50 a 300 mg per giorno di terapia, Palmitoiletanolamide (PEA) 20 a 750 mg per giorno di terapia e L-Triptofano da 50 a 500 mg per giorno di terapia.
5. Composizione terapeutica secondo le precedenti rivendicazioni, in cui i singoli dosaggi quotidiani dei principi attivi componenti l’associazione terapeutica sono preferibilmente, estratto di Curcuma 300 mg, Palmitoiletanolamide (PEA) 200 mg e L-Triptofano 150 mg.
6. Composizione terapeutica secondo tutte le precedenti rivendicazioni, comprendente una quantità terapeuticamente efficace dell’associazione di principi attivi secondo la rivendicazione da 1 e almeno un eccipiente, un additivo e/o un voluminizzante farmaceuticamente compatibili.
7. Composizione terapeutica per il trattamento delle infiammazioni addominali secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui sono ulteriormente aggiunte almeno una delle seguenti sostanze: zenzero, camomilla, malva, probiotici, prebiotici, vitamine, carbone vegetale, fibre solubili, fibre insolubili, FOS, GOS, inulina, miscele di aminoacidi essenziali, aminoacidi ramificati, coenzima Q10, Colina, Epigallocatechinagallato, Fitosteroli, Flavonoidi, Glutatione, Idrossimetilbutirrato, Inositolo, Isoflavoni, Melatonina, S-Adenosil-Metionina (SAME).
8. Composizione terapeutica per il trattamento delle infiammazioni addominali secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui sono aggiunte miscele delle seguenti sostanze: zenzero, camomilla, malva, probiotici, prebiotici, vitamine, carbone vegetale, fibre solubili, fibre insolubili, FOS, GOS, inulina, miscele di aminoacidi essenziali, aminoacidi ramificati, coenzima Q10, Colina, Epigallocatechinagallato, Fitosteroli, Flavonoidi, Glutatione, Idrossimetilbutirrato, Inositolo, Isoflavoni, Melatonina, S-Adenosil-Metionina (SAME).