HUT77629A - Eljárás kis részecskék előállítására - Google Patents

Eljárás kis részecskék előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77629A
HUT77629A HU9800181A HU9800181A HUT77629A HU T77629 A HUT77629 A HU T77629A HU 9800181 A HU9800181 A HU 9800181A HU 9800181 A HU9800181 A HU 9800181A HU T77629 A HUT77629 A HU T77629A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polymer
solvent
amphiphilic
compound
organic compound
Prior art date
Application number
HU9800181A
Other languages
English (en)
Inventor
Levon Bostanian
Sylvan Frank
Jan-Erik Löfroth
Original Assignee
The Ohio State University Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Ohio State University Research Foundation filed Critical The Ohio State University Research Foundation
Publication of HUT77629A publication Critical patent/HUT77629A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

A találmány szerves vegyületek kis részecskéinek precipitáció útján történő kialakítására vonatkozik, amelynek során egy szerves vegyületnek egy vízzel elegyedő oldószerrel készített oldatát hozzáadjuk egy polimert és egy amfifil vegyületet (felületaktív anyagot vagy lipidet) olyan koncentrációban tartalmazó vizes közeghez, amelynél polimer/amfifil komplexek képződnek. Az említett koncentrációknál a rendszer egy olyan oldat, amelynek töménysége kisebb, mint az a kritikus koncentráció, amelynél szabad micellák alakulnak ki. A szerves vegyület hozzáadásakor a vegyület kölcsönhatásba lépve a polimer/amfifil komplexekkel fokozza azok hidrofób jellegét, és ez szerves vegyület/polimer/amfifil aggregátumok precipitációját eredményezi.
A leírásban alkalmazott „kis részecske kifejezés 2 μιη-nél kisebb részecskeméretet jelent.
A találmány egyik tárgya eljárás szerves vegyületek, különösen gyógyszerészetileg aktív vegyületek kis részecskéinek előállítására, amely eljárásban nem alkalmazunk emulgeátorokat vagy vízzel nem elegyedő oldószereket.
Az eljárás előnyösen felhasználható könnyen oldódó gyógyszerészetileg aktív vegyületek előállítására.
Gyógyszerészeti szempontból egy viszonylag oldhatatlan hatóanyag részecskeméretének csökkentése fokozza a hatóanyag oldódási sebességét és növeli a vegyület biológiai elérhetőségét [J. H. Fincher, J. Pharm. Sci., 57, 1825 (1968)]. Kis részecskéket szokásosan egy ömlesztett anyag további mechanikus aprításával vagy kis molekulák vagy ionok aggregálásával alakítanak ki [D. J. Shaw, „Introduction to Colloid and Surface Chemistry, 3rd • · • · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • ···· · ♦ · · * ···« · · · ··
- 3 Ed., Chapter 1, Butterworths, London (1980)].
A polimer/amfifil rendszerek vizes közegekben végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a polimerek a töltéssel rendelkező amfifilekkel eltérő fázisokban lépnek kölcsönhatásba. Az ionos polimerek és az ellentétes töltéssel rendelkező amfifilek elektrosztatikus kölcsönhatások szerint precipitálódnak. Ezzel ellentétben a nemionos polimerek és amfifilek kölcsönhatásai három fázisban játszódnak le. A nagyon híg oldatokban csak igen gyenge fizikai kötések alakulnak ki. Az amfifilnek a kritikus micellakoncentrációnál nagyobb koncentrációinál valódi micellák képződnek. Az említett két koncentráció között viszont a polimer az amfifilhez komplexálódik vagy kötődik [M. L. Fishman and F. R.
Eirich, J. Phys. Chem., 75 (20), 3135-3140 (1971)]. Ily módon kis polimer/amfifil aggregátumok vagy szubmicellák képződnek. Az amfifil jelenléte hatásos vonzást alakít ki a különböző polimer molekulák között, mivel a képződött aggregátumok egynél több polimer molekulát tartalmazhatnak. Ez a vonzás az amfifilnek a polimerhez történő kötődésével együtt a polimer hidrofobicitásának növekedéséhez vezethet. Ha az aggregátum eléggé hidrofób, az aggregátum kicsapódik. Egy poláris, vízoldható vegyületnek (például nátrium-kloridnak) egy polimer/amfifil rendszerhez történő hozzáadása tovább fokozhatja a polimer/amfifil aggregátumok precipitációját, mivel egyrészt megnő az oldószer és a polimer/amfifil aggregátumok polaritása közötti különbség, másrészt a poláris vegyület csökkenti a polimer/amfifil aggregátumok hidratációja számára rendelkezésre álló vízmolekulák számát. Precipitáció történik abban az esetben is, ha növeljük az olyan rend- 4 szerek hőmérsékletét, amelyek a hőmérséklettel fordítottan arányos oldékonyságú polimereket, például cellulózszármazékokat tartalmaznak. A korábbiakban már bemutatták, hogy amfifilek hozzáadásának hatására a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPMC) zavarosodáspontja csökken, és ez a hatás só jelenlétében még kifejezettebb [J.-E. Löfroth, L. Johansson, A.-C. Norman, and K.
Wettström, Prog. Colloid. Polym. Sci., 84, 73-77 (1991)].
Ha egy hidrofób vegyületet adunk a rendszerhez, a hidrofób vegyület kölcsönhatásba lépve a polimer/amfifil aggregátumokkal növeli ezeknek a polimer/amfifil aggregátumoknak a hidrofobicitását, és így elősegíti a precipitációjukat.
Az általunk kidolgozott eljárás során kis részecskék képződnek, amely kis részecskék növekedését a polimer/amfifil aggregátumoknak a szilárd/folyadék határfelületi adszorpciója és/vagy koncentrációja limitálja.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya eljárás olyan szerves vegyületet tartalmazó kis részecskék előállítására, amely szerves vegyületnek az oldékonysága egy első, vízzel elegyedő oldószerben nagyobb, mint egy második, vizes oldószerben.
Az eljárás a következő lépésekből áll:
(i) a szerves vegyületet feloldjuk az első, vízzel elegyedő oldószerben;
(ii) egy polimert és egy amfifilt feloldunk a második, vizes oldószerben, amely második oldószerben a szerves vegyület lényegében oldhatatlan, és így egy polimer/amifil komplexet állítunk elő; és (iii) az (i) és (ii) lépésből származó oldatokat összekeverjük, • · · ·
- 5 • ···· · · ·· • · · · · • · · · · ··· ···· · · ·« * • · · · · és így egy, a szerves vegyületből és a polimer/amfifil komplexből álló aggregátumot precipitálunk.
Egy szerves vegyület kis részecskéinek az előállítására szolgáló új eljárás a következő lépéseket foglalja magában.
1) A vegyületet feloldjuk egy olyan első oldószerben, amely vízzel elegyedő és amelyben a vegyület oldható.
2) Polimer- és amfifil-oldatot állítunk elő egy olyan második oldószerrel, amely vizet tartalmaz, és amelyben a kis részecskék formájában előállítandó vegyület többé-kevésbé oldhatatlan, ahol az oldat koncentrációja előnyösen kisebb, mint az a kritikus koncentráció, amelynél szabad micellák képződése indul meg. A polimer és az amfifil koncentrációja tehát olyan, amelynél a polimer és az amfifil egymással kölcsönhatásba lép, de az amfifil kritikus koncentrációját nem éri el. A polimer hidrofobicitása így egy olyan, kívánt értékre nő, amelynél precipitáció nem történik. A polimer kicsapódását a hőmérséklet szabályozásával is megakadályozhatjuk azokban az esetekben, ahol a polimer oldékonysága hőmérsékletfüggő.
3) Keverés közben összekeverjük az 1) és 2) lépésből származó oldatokat. A szerves vegyület kölcsönhatásba lép a polimer/amfifil komplexekkel, megnöveli azok hidrofobicitását, és így a hatóanyag/polimer/amfifil aggregátumok precipitálódnak.
4) A képződött részecskéket ezt követően — előnyösen flokkulálással — elkülönítjük, majd alkalmas eszközökkel kinyerjük.
A találmány szerinti eljárásban történő felhasználásra alkalmas szerves vegyület bármely olyan szerves kémiai anyag lehet, amelynek oldhatósága két oldószerben eltérő. A szerves vegyület egy gyógyszerészetileg aktív vegyület is lehet, amelyet a legkülönfélébb csoportokból választhatunk ki. Ilyen csoportok — egyebek mellett — például a következők: anti-hyperlipidaemicumok, antimikrobiális hatóanyagok, például szulfadiazin; nemszteroid gyulladáscsökkentő anyagok, például indometacin; antihypercholesterinaemiás hatóanyagok, például probukol; és szteroid vegyületek, például dexametazon. Ezenkívül a szerves vegyület kiválasztható a gyógyszerkészítményekben és kozmetikai készítményekben adjuvánsokként vagy vivőanyagokként alkalmazott vegyületek köréből is, amilyenek — egyebek mellett — például a prezervatívumok, így a propil-parabén.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott első oldószer egy olyan oldószer vagy oldószerkeverék, amelyben az adott szerves vegyület viszonylag jól oldható, és amely elegyedik a második oldószerrel. Az ilyen oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: metanol, etanol, izopropil-alkohol, aceton, N, N-dimetil-formamid és acetonitril.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható második oldószer víz vagy egy olyan vizes oldat, amely egy vagy több különféle — egyebek mellett — például a következők közül kiválasztott adalékot tartalmaz:
1. polimerek, például dextránok; poli(etilén-glikol)-ok; poli(vinil-pirrolidon); cellulózszármazékok, például metil-cellulóz és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; zselatin; és karragenán;
2. sók, így egyértékű ionok sói, például nátrium-klorid; kétértékű ionok sói, például nátrium-szulfát és kalcium-klorid;
• ···* · · » · « · · · és háromértékű ionok sói, például alumínium-klorid;
3. felületaktív anyagok, így nemionos felületaktív anyagok, például szorbitán-zsírsav-észterek és poli(oxi-etilén)-származékaik; anionos felületaktív anyagok, például nátrium-dodecil-szulfát; és kationos felületaktív anyagok, például (cetil-trimetil-ammónium)-bromid;
4. viszkozitásnövelő szerek, így hidrofil kolloidok, például zselatin, akácmézga és tragantmézga;
5. társoldószerek, például glicerin, propilén-glikol, metanol, etanol és izopropil-alkohol.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható azon polimer, amelynek oldatát a második oldószerrel állítjuk elő, a viszonylag nagy molekulatömegű szerves kémiai anyagok rendkívül széles köréből kerülhet kiválasztásra. Ilyenek — egyebek mellett — például a következők:
1. vinilszármazékok, például poli (vinil-pirrolidon);
2. cellulózszármazékok, például metil-cellulóz és (hidroxi-propil) -metil-cellulóz;
3. poli(etilén-glikol)-ok, például poli (etilén-glikol) 6000 és poli(etilén-glikol) 10 000.
A találmány szerinti eljárásban történő felhasználásra alkalmas amfifil egy olyan vegyület, amelynek molekulái két részből állnak, ahol az egyik rész hidrofil jellegű, míg a másik rész hidrofób tulajdonságú. Az ilyen vegyületek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők:
1. nemionos vegyületek, például koleszterin, lecitin, szorbitán-zsírsav-észterek és poli (oxi-etilén)-származékaik;
·«·
- 8 »»·
2. anionos vegyületek, így alkil-szulfátok, például nátrium-dodecil-szulfát; és epesavak, például nátrium-kólát és nátrium- taurokolát;
3. kationos vegyületek, például (cetil-trimetil-ammónium)-bromid és benzalkónium-klorid, azaz [(8-18 szénatomos alkil)-benzil-dimetil-ammónium] -klorid; C6H5CH2N(CH3)2RC1; ahol R jelentése 8-18 szénatomos alkilcsoport.
Az első oldószerrel készített oldatban a szerves vegyület koncentrációjának az alsó határértéke 0,01 tömeg%, míg felső határértékét a szerves vegyületnek az első oldószerben elérhető telítési koncentrációja szabja meg, magában foglalva azokat a koncentrációkat is, amelyek az első oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban szupertelített oldatokat képeznek.
A második oldószerben a polimer koncentrációja 0,01-50 tömeg%, előnyösen 0,01-10 tömeg%.
A második oldószerben az amfifil koncentrációja 0,001-50 tömeg%, előnyösen 0,001-5 tömeg%.
A flokkulációt különféle módokon valósíthatjuk meg, amilyen például
1. egy elektrolit, így például nátrium-szulfát, nátrium-foszfát és kálium-foszfát hozzáadása;
2. a hőmérséklet változtatása;
3. egy nagy molekulatömegű polimer hozzáadása (áthidaló flokkuláció) .
A kis részecskék kinyerését különféle módszerek alkalmazásával valósíthatjuk meg, amilyenek — egyebek mellett — például a következők:
• · • · · · · · » • · · · · · • · · · · · ···· · * ··
- 9 1. centrifugálás és ultracentrifugálás;
2. szűrés;
3. fordított ozmózis, majd ezt követő bepárlás;
4. az oldószer melegítés és/vagy vákuum alkalmazásával végzett lepárlása;
5. fagyasztva szárítás (liofilizálás);
6. porlasztásos szárítás;
7. fluid ágyas szárítás;
8. az előbbiek bármely kombinációja.
Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében az eljárás a következő lépésekből áll:
1) egy gyógyszerészetileg aktív vegyületet, például egy antihyperlipidaemicumot feloldunk egy első, vízzel elegyedő oldószerben;
2) poli(vinil-pirrolidon)-t és nátrium-dodecil-szulfátot feloldunk egy olyan második, vizes oldószerben, például vízben, amelyben a hatóanyag többé-kevésbé oldhatatlan; a poli(vinil-pirrolidon) és a nátrium-dodecil-szulfát mindegyikének koncentrációja olyan, amelynél a rendszer koncentrációja kisebb, mint az a kritikus koncentráció, amelynél szabad micellák képződnek, és így a polimer/amfifil komplex nem precipitálódik;
3) az 1) lépésben nyert oldatot hozzáadjuk a 2) lépésben előállított oldathoz, miközben az utóbbit folyamatosan kevertetjük; precipitáció történik, amelynek eredményeként egy hatóanyag/polimer/amfifil kis részecskéket tartalmazó szuszpenziója jön létre;
4) az így nyert kis részecskéket egy elektrolit, például káli• · · ·
- 10 • · · · · · · ··· · ····· • ···· · · ·· · um-foszfát vizes oldatának hozzáadásával flokkuláljuk;
5) a szuszpenziót centrifugáljuk, vízzel kétszer mossuk, centrifugáljuk, vízben diszpergáljuk, majd fagyasztva szárítjuk.
A kis részecskék előállítására szolgáló találmány szerinti eljárást a következő példával illusztráljuk.
PÉLDA g probukol (lipidcsökkentő hatóanyag) 12 ml abszolút etanollal készített oldatát hozzáadtuk 2 g poli(vinil-pirrolidon) (MT: 360 000), 0, 1 g nátrium-dodecil-szulfát és 50 ml víz mágneses keverővei 1200 fordulat/perc sebességgel kevertetett oldatához. Ennek eredményeként probukolt tartalmazó kis részecskék fehér szuszpenzióját nyertük. A kis részecskéket ezt követően kálium-foszfát-oldat hozzáadásával flokkuláltuk. A flokkulált kis részecskéket centrifugálással elkülönítettük, vízzel kétszer mostuk, ultrahanggal diszpergáltuk (szonikáltuk), majd fagyasztva szárítottuk. Az eljárást a keverékből vett minták fénymikroszkópos megfigyelésével követtük nyomon. A végső, fagyasztva szárított terméket elektronmikroszkóppal vizsgáltuk. A kis részecskék 2 μιη-nél kisebb agglomerátumait figyeltük meg.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás olyan szerves vegyületet tartalmazó kis részecskék előállítására, amely szerves vegyületnek az oldékonysága egy első, vízzel elegyedő oldószerben nagyobb, mint egy második, vizes oldószerben, azzal jellemezve, hogy:
    (i) a szerves vegyületet feloldjuk az első, vízzel elegyedő oldószerben;
    (ii) egy polimert és egy amfifilt feloldunk a második, vizes oldószerben, amely második oldószerben a szerves vegyület lényegében oldhatatlan, és így egy polimer/amifil komplex képződik; és (iii) az (i) és (ii) lépésből származó oldatokat összekeverve egy, a szerves vegyületből és a polimer/amfifil komplexből álló aggregátumot precipitálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ii) lépés szerinti előállított oldatban lévő polimer és amfifil koncentrációja kisebb, mint az a kritikus koncentráció, amelynél szabad micellák képződése indul meg.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a precipitálódott aggregátum flokkulálását egy elektrolit hozzáadásával érjük el, és ezt követően az aggregátum elkülönítését centrifugálással hajtjuk végre, és így 2 μιη-nél kisebb méretű aggregátumokat különítünk el.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimert és az amfifilt oldatban összekeverjük, egymással kölcsönhatásba léptetjük, és egy hidrofób • · · ·
    - 12 szerves vegyület hozzáadásával precipitáljuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület gyógyszerészetileg aktív.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a gyógyszerészetileg aktív vegyület egy anti-hyperlipidaemiás hatóanyag.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimer egy gyógyszerészetileg elfogadható adjuváns.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított, gyógyszerészetileg aktív vegyületet és gyógyszerészeti adjuvánst tartalmazó kis részecskék felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9800181A 1994-11-09 1995-11-03 Eljárás kis részecskék előállítására HUT77629A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9403846A SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Small particle formation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77629A true HUT77629A (hu) 1998-06-29

Family

ID=20395907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800181A HUT77629A (hu) 1994-11-09 1995-11-03 Eljárás kis részecskék előállítására

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5780062A (hu)
EP (1) EP0788350B1 (hu)
JP (1) JP4098827B2 (hu)
KR (1) KR970706799A (hu)
CN (1) CN1165478A (hu)
AT (1) ATE213625T1 (hu)
AU (1) AU700644B2 (hu)
BR (1) BR9509720A (hu)
CA (1) CA2203512A1 (hu)
CZ (1) CZ129597A3 (hu)
DE (1) DE69525639T2 (hu)
DK (1) DK0788350T3 (hu)
EE (1) EE9700214A (hu)
ES (1) ES2173204T3 (hu)
FI (1) FI118511B (hu)
HU (1) HUT77629A (hu)
IL (1) IL115878A0 (hu)
IS (1) IS4467A (hu)
NO (1) NO971986D0 (hu)
NZ (1) NZ295497A (hu)
PL (1) PL320425A1 (hu)
PT (1) PT788350E (hu)
SE (1) SE9403846D0 (hu)
SK (1) SK55997A3 (hu)
TR (1) TR199501400A2 (hu)
WO (1) WO1996014833A1 (hu)
ZA (1) ZA959386B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US7029700B2 (en) * 2000-01-14 2006-04-18 Brown University Research Foundation Micronized freeze-dried particles
AU2001231000A1 (en) * 2000-01-19 2001-07-31 Pharmaceutical Discovery Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
DK1347747T3 (da) * 2000-12-22 2006-04-10 Baxter Int Fremgangsmåde til behandling af submikropartikelsuspensioner af farmaceutiske midler
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
DE10117049A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Novartis Ag Zusammensetzung
EP1401399A2 (en) * 2001-06-22 2004-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
EP1416917B1 (en) * 2001-08-06 2007-06-27 AstraZeneca AB Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (mct)
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
JP2005504090A (ja) 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US20040028747A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Tucker Christopher J. Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation process
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7511079B2 (en) * 2003-03-24 2009-03-31 Baxter International Inc. Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles
CN1791386A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 巴克斯特国际公司 抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小－颗粒药物制剂
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8986736B2 (en) * 2003-06-24 2015-03-24 Baxter International Inc. Method for delivering particulate drugs to tissues
US9044381B2 (en) * 2003-06-24 2015-06-02 Baxter International Inc. Method for delivering drugs to the brain
EP1663321B1 (en) 2003-09-22 2012-08-29 Baxter International Inc. High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products
JP2007507527A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 スフェリックス， インコーポレイテッド 生物学的に活性なナノ粒子治療用因子
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
CN1913871A (zh) * 2004-01-29 2007-02-14 巴克斯特国际公司 用于提高中枢神经系统投递的抗－逆转录病毒药剂的纳米悬浮液
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
BRPI0510271A (pt) * 2004-06-15 2007-10-30 Baxter Int aplicações ex-vivo agentes terapêuticos microparticulados
US20080171687A1 (en) * 2004-09-16 2008-07-17 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
US8309129B2 (en) * 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP2010526822A (ja) * 2007-05-07 2010-08-05 クエスター ファーマシューティカルズ，インク． ベンゾジアゼピン類の経鼻投与
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US8101274B2 (en) * 2007-06-11 2012-01-24 Spedden Richard H Solid state membranes with surface-embedded glycosylated amphiphilic molecules and micelles formed therefrom
GB0714223D0 (en) * 2007-07-20 2007-08-29 Fujifilm Mfg Europe Bv Preparation of fine particles
WO2009073216A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
US9364443B2 (en) 2008-03-05 2016-06-14 Baxter International, Inc. Compositions and methods for drug delivery
US20090258865A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN101278921B (zh) * 2008-06-03 2010-06-09 海南百那医药发展有限公司 盐酸托烷司琼微囊及其注射剂生产方法
CA2769878A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Bioactive Surgical, Inc. Stem cell capture and immobilization coatings for medical devices and implants
US20100151037A1 (en) * 2008-08-07 2010-06-17 Yivan Jiang Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound
US10952965B2 (en) * 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
CN102784103A (zh) * 2011-05-16 2012-11-21 中国科学院上海药物研究所 一种通过混合胶束技术制备的普罗布考纳米混悬液及其制备方法
US20140199397A1 (en) * 2011-06-10 2014-07-17 Daniel Levin Benzoyl Peroxide Microparticle Process
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20180155290A1 (en) * 2015-05-08 2018-06-07 Davuluri Ramamohan Rao Improved Process for the Preparation of Aripiprazole with Reduced Particle Size

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4606940A (en) * 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation
JPH0249720A (ja) * 1988-05-18 1990-02-20 Mitsubishi Kasei Corp 難溶性薬剤組成物
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2203512A1 (en) 1996-05-23
FI971947A0 (fi) 1997-05-07
ZA959386B (en) 1996-05-09
AU700644B2 (en) 1999-01-14
KR970706799A (ko) 1997-12-01
DK0788350T3 (da) 2002-04-29
PL320425A1 (en) 1997-09-29
JP4098827B2 (ja) 2008-06-11
FI971947A (fi) 1997-05-07
DE69525639T2 (de) 2002-08-29
AU3885195A (en) 1996-06-06
CZ129597A3 (en) 1997-12-17
DE69525639D1 (de) 2002-04-04
IS4467A (is) 1997-04-21
US5780062A (en) 1998-07-14
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09
CN1165478A (zh) 1997-11-19
EP0788350A1 (en) 1997-08-13
FI118511B (fi) 2007-12-14
NZ295497A (en) 1998-05-27
PT788350E (pt) 2002-07-31
WO1996014833A1 (en) 1996-05-23
ATE213625T1 (de) 2002-03-15
SK55997A3 (en) 1998-01-14
EE9700214A (et) 1998-04-15
EP0788350B1 (en) 2002-02-27
IL115878A0 (en) 1996-01-31
ES2173204T3 (es) 2002-10-16
NO971986L (no) 1997-04-29
TR199501400A2 (tr) 1996-06-21
JPH10508840A (ja) 1998-09-02
NO971986D0 (no) 1997-04-29
BR9509720A (pt) 1997-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77629A (hu) Eljárás kis részecskék előállítására
US5571536A (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
EP0363549B1 (en) Process for preparing a powder of water-insoluble polymer which can be redispersed in a liquid phase and process for preparing a dispersion of the powdered polymer
Wang et al. Stability of nanosuspensions in drug delivery
US5560931A (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
Nesamony et al. Calcium alginate nanoparticles synthesized through a novel interfacial cross-linking method as a potential protein drug delivery system
Qin et al. Supra-amphiphilic aggregates formed by p-sulfonatocalix [4] arenes and the antipsychotic drug chlorpromazine
RU2186562C2 (ru) Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления
JP2542149B2 (ja) ナノカプセルあるいはナノ粒子の分散コロイダル系の連続製造方法
Zhu et al. One-step formation of multiple Pickering emulsions stabilized by self-assembled poly (dodecyl acrylate-co-acrylic acid) nanoparticles
CN107410829B (zh) 一种提高多糖/蛋白复合物乳化稳定性的方法
CZ284611B6 (cs) Koncentrovaný vodný roztok argatrobanu
HUT73808A (en) Injectable liposomatic pharmaceutical compositions
JP2783881B2 (ja) 疎水性カプラーの沈降ディスパージョンの安定化
EP0808154B1 (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
Xie et al. Preparation and optimization of amorphous ursodeoxycholic acid nano-suspensions by nanoprecipitation based on acid-base neutralization for enhanced dissolution
Kumar et al. A Review on Lyotropic Liquid Crystals and Its Potential Applications
CA2460649A1 (en) Novel calixarene based dispersible colloidal systems in the form of nanoparticles
JP4518474B2 (ja) アルギン酸塩ゲル微細粒子およびその微細カプセルの製造方法
Darwich et al. From highly ramified, large scale dendrite patterns of drying “alginate/Au NPs” solutions to capillary fabrication of lab-scale composite hydrogel microfibers
JP2011514897A (ja) 高濃度のミセル水溶液を調製する方法
Safdar et al. Synthesis and characterization of imidazolium ILs based chitosan–tripolyphosphate microparticles
CN114853923B (zh) 一种双亲性壳聚糖胶体稳定剂及其制备方法、全水相乳液及其制备方法
CN113476475B (zh) 一种水杨酸锌纳米粒及其制备方法和应用
JP2005501160A5 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee