HUT76483A - Derivatives of gamma-amino-alfa,beta-alkenyl sulfonic acids, utilization of the same in the synthesis of pseudopeptides and process for their preparation - Google Patents
Derivatives of gamma-amino-alfa,beta-alkenyl sulfonic acids, utilization of the same in the synthesis of pseudopeptides and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76483A HUT76483A HU9603128A HU9603128A HUT76483A HU T76483 A HUT76483 A HU T76483A HU 9603128 A HU9603128 A HU 9603128A HU 9603128 A HU9603128 A HU 9603128A HU T76483 A HUT76483 A HU T76483A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- pseudopeptides
- boc
- formula
- och
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 22
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 11
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- OOQRRYDVICNJGC-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C OOQRRYDVICNJGC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YMNBXYLOSIKZGL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(2s)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C YMNBXYLOSIKZGL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182579 Cyclotheonamide Natural products 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DBQVPKQVHGYDCT-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylmethanesulfonic acid Chemical compound CCP(=O)(CC)CS(O)(=O)=O DBQVPKQVHGYDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PCUFRDPZBYBMLL-UHFFFAOYSA-N ethyl diethylphosphorylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CP(=O)(CC)CC PCUFRDPZBYBMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IGDNHJLKUPOLLL-UHFFFAOYSA-N methyl diethylphosphorylmethanesulfonate Chemical compound CCP(=O)(CC)CS(=O)(=O)OC IGDNHJLKUPOLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C=O YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/69—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Találmányunk aminoszulfonsav-származékokra vonatkozik, valamint azok felhasználására olyan pszeudopeptidek szintézisére, amelyekre jellemző legalább egy szulfonamid típusú kémiai kötés jelenléte s amelyek potenciálisan farmakológiai aktivitással rendelkeznek. A találmány tárgyát képezi továbbá az említett aminoszulfonsav-származékok szintetikus előállítási eljárása valamint azok felhasználása az említett pszeudopeptidek szintézisére.
Ismeretes, hogy a peptideket már régóta vizsgálják, mivel átmenetet képeznek az összetettebb anyagok, így a fehérjék tanulmányozásához; s emellett a peptidek már önmagukban is rendkívül fontos vegyületek, lévén a biológiai rendszerek mediátorai és minthogy bebizonyosodott róluk, hogy az élettani és orvosi területen nagy jelentőségük van.
Tulajdonságaiknak köszönhetően a peptidek a természetben alapvető biológiai szerepet töltenek be és számos esetben, különféle patológiás állapotokban alkalmazandó gyógyszerek is egyúttal. E vonatkozásban az ötvenes évek óta sok vizsgálatot végeztek számos biológiailag aktív peptid szerkezetének a meghatározása céljából; a szerkezetmeghatározás lehetővé tette a vizsgált peptidek szintézisének kidolgozását s ezáltal azok potenciális gyógyhatásainak tanulmányozását.
Ezek a vizsgálatok sok esetben kielégítő eredményekre vezettek, és az évek során lehetővé vált a molekulaszerkezetek meghatározása, s ezáltal számos farmakológiailag aktív peptid és fehérje szintézisének a kidolgozása is. Az elért eredmények közül fontossága alapján kiemelkedik az aminosavak egész sorozatának a szerkezetmeghatározása és az inzulin szintézise; más vizsgálatok például a glutationra, erre a legtöbb élő sejtben megtalálható tripeptidre ···· ···· vonatkoztak, vagy a 39 aminosavból álló alfa-kortikotropinra, amely az adrenokortikotróp hormon (az ACTH) egy komponense, és az oxitocin nevű nonapeptidre, amely az agyalapi mirigy egy hormonja és a méhösszehúzódásban játszik szerepet. Az utóbbi peptidet hosszas tanulmányozás után sikerült izolálni, megállapítani a jellemzőit és szintetizálni, amint azt V. du VIGNEAUD, C. RESSLER,
J.M. SWAN, C.W. ROBERTS, P.G. KATSOYANNIS és S. GORDON tanulmányukban - ld. J. Am. Chem. Soc. 75, 4879 (1953) - leírják. Az ilyen és hasonló vizsgálatoknak köszönhetően ez az anyag ma már egy valóságos gyógyszer, amelyet rendszeresen használnak szülések levezetése során a méhösszehúzódások kiváltására. Klinikai jelentősége van a nyolc aminosavból felépülő analóg vazopresszinnek is, amelyet R. HUGUENIN és mtsai - ld. Helv. Chim. Acta 49, 695 (1966) - és I. VAVRA és mtsai - ld. Láncét 1, 948 (1968) szintetizáltak, s amely erőteljes és szelektív antidiuretikumnak bizonyult a diabetes insipidus kezelésére.
Más vazopresszin-analóg peptideket is szintetizáltak, melyeknek szintén antidiuretikus hatásuk van, s amelyek hatékonyaknak bizonyultak a vérnyomás emelésének elősegítése tekintetében.
Amint ismeretes, a peptidek szerkezetét az amidkötések jelenléte jellemzi, mely utóbbi kötéseket a peptidkötés elnevezéssel is szokás megjelölni; e kötéseknek megvan az a nagy hátrányuk, hogy a hidrolitikus enzimek (proteázok) által, amelyek felismerik e kötéseket, könnyen hidrolizálhatók. Az enzimek fentemlített hidrolitikus aktivitása az oka a molekula különböző hosszúságú darabokra való széttöredezésének, amely fragmentumok általában nélkülözik a kiindulási peptid eredeti farmakológiai aktivitását.
··*· ·««·
Ennélfogva nyilvánvaló, hogy a peptidek gyógyszerként történő felhasználása azzal a komoly hátránnyal jár, hogy az esetek többségében a farmakológiai aktivitással rendelkező molekula el se jut a célba, ahol a farmakológiai hatását ki kellene fejtenie, mivel amint belép abba a körbe, a hidrolitikus enzimek azonnal megtámadják, s egyes peptidkötéseinek hidrolízise folytán, ami bekövetkezett, az eredeti peptidmolekula sok fragmentumra esik szét, amely töredékek az esetek nagy többségében semmiféle farmakológiai aktivitással nem rendelkeznek. Emellett a peptidek biológiai hozzáférhetősége orálisan általában csekély vagy egyáltalán nem is létező, s ebből számos gyógyszerbeviteli probléma ered.
Annak érdekében, hogy a fentemlitett negatívumoknak elejét vegyék, sok kutatómunkát végeztek azzal a céllal, hogy olyan vegyületeket találjanak, amelyeknek szerkezete és tulajdonságai ezen peptidekéhez hasonló, s ezáltal azok farmakológiai aktivitása ezen új vegyületekben is megmaradjon, viszont ugyanakkor az jellemző rájuk, hogy egy vagy több olyan peptidkötést, amely a peptidmolekula fentebb leírt instabilitásáért, kisebb molekulatöredékekre való bomlásáért felelős, más típusú kötés helyettesít.
Például a Chiron Corporation-től REYNA J. SIMON et al. ismertetik [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89, 9367 (1992)] az úgynevezett peptoidokat; e vegyületek szerkezetében ugyanazon oldalláncok találhatók, mint a természetes aminosavakban, de ezek a vegyületek több N-helyettesített glicin molekula között létrejövő kötésből származnak.; következésképpen, minthogy a természetes peptidekre jellemző amidkötések hiányoznak e molekulákból, - amint az az alábbi képleteken látható - ellent tudnak állni az enzimatikus degradációnak s így potenciálisan peptidomimetikus gyógyszerekként hasznosíthatók.
···· ····
peptoid
A peptidomimetikus vegyületek szintézisére alkalmazott más módszerek az úgynevezett aminosav-vinilógokat használják fel az előre meghatározott aminosavsorrend felépítésére; amint például a C&EN 1993. szeptember 2O.-i számában a 34. oldalon ismertetésre kerül: az aminosav-vinilóg egy olyan vegyület, amelyben az adott aminosav alfa-helyzetű szénatomja és a karbonilcsoportjának szénatomja közé egy etiléncsoport (vagyis két, kettős kötéssel egybekapcsolt szénatom) van közbeiktatva. Egy ilyen aminosav-vinilóg (a Tirosina viniloga) például egy gyűrűs peptidnek, a cyclotheonamide nevű trombingátlónak egy alkotóeleme [SCHREIBER S. L. et al. JACS 114, 6570 (1992); SCHREIBER et al. JACS 115, 12619(1993)].
• · · · ····
Az aminosav-vinilógok felhasználása a peptidomimetikumok szintézisére az így kapott vegyületeknek speciális fizikai-kémiai és konformációs tulajdonságokat kölcsönöz, amelyek révén például a megfelelő hagyományos peptidekhez viszonyítva kifejezettebb vagy azokétól különböző farmakológiai aktivitással rendelkezhetnek, de mindez nem oldja meg a peptidkötés hidrolízisének már említett problémáját, amely peptidkötés az így nyert peptidomimetikumokban szintén jelen van.
Kitartóan törekedve a fentemlített hátrányok kiküszöbölésére világszerte számos kutatócsoport tanulmányozta annak a lehetőségét, hogy legalább egy amidkötés helyettesítésével a peptidszerkezetben megpróbálják elérni, hogy a molekula kevésbé legyen érzékeny a hidrolízisre. Ezt olymódon igyekeztek biztosítani, hogy a jellemző farmakológiai aktivitás megőrzése érdekében a peptidet felépítő természetes aminosavak szekvenciájában a lehető legkisebb változást előidézve, a peptid kötéseket olyan hasonló kötésekkel helyettesítik, amelyeket a hidrolitikus enzimek már nem ismernek föl. Ezt a megközelítést a peptidkötések izosztérikus helyettesítésének nevezik, és az példának okáért magábafoglalja a (-CO-NH-) peptidkötésnek az izoszter ketometilén (-CO-CH2-) csoporttal, a (-CH2-NH-) aminocsoporttal, az (-CH=CH-) etiléncsoporttal, az (-CO-CF2-) alfa-difluór-ketoncso porttal, ciklopropán-izosztérekkel és egyéb hasonló csoportokkal való helyettesítését [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30, 1283-1301 (1991)]. A fentemlített megközelítés lehetővé tette, hogy olyan pszeudopeptid vegyületeket nyerjenek, amelyeknek jelentősen nagyobb a biológiai stabilitásuk, noha az amidkötés ilyetén helyettesítése a kapott pszeudopeptideknél oldhatósági és gyógyszerbeviteli problémákat okozott. Izosztérikus helyettesítésre tettek kísérletet D.B. SHERMAN • · · és A.F. SPATOLA, J. Am. Chem. Soc. 112, 433-441 (1990) is, akik a helyettesítés céljából tioamid (-CS-NH-) kötést alkalmaztak, amely a (-CO-NH-) peptidkötéstől abban különbözik, hogy a savam idcsoport oxigénatomja kénatomra van kicserélve. Sajnálatos módon azonban, annak ellenére, hogy a tioamidok szerkezetileg kielégítően utánozzák az amidokat, az ezekkel a pszeudopeptidekkel elvégzett biológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tioamid kötéseket tartalmazó vegyületek biológiai viselkedése nem látható előre.
Még mindig a peptidkötés izosztérikus helyettesítésénél maradva, olyan pszeudopeptideket is tanulmányoztak, amelyekre az volt jellemző, hogy megtalálható volt bennük legalább egy amidkötést helyettesítő szulfonamidkötés is [MORÉÉ, W.J. et al. Tetrahedron Letters 33, 6389 (1992); KRICHELDORF, H.R. et al. Synthesis 43 (1976); LUISI, G. et al. Tetrahedron Letters 34, 2391 (1993) ]. Ez a változtatás a peptidkötés egy olyan imitációját hozza létre, amelyet a kötés jelentékeny mértékben megváltozott polaritása, hidrogénhíd-létesítő képessége és a molekula sav-bázis jellegének a megváltozása jellemez.
Ezen túlmenően a szulfonamidkötés az amidkötéshez képest nagyobb metabolikus stabilitással rendelkezik és szerkezetileg hasonlít az amidkötés hidrolízisénél szerepet játszó tetraéderes átmeneti állapot molekulaszerkezetéhez, miáltal a legalább egy szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidek érdekes gyógyszerjelölt molekulákká válnak az enziminhibítorok és új gyógyszerek fejlesztése során [LEVENSON, C.H. et al. J. Med. Chem. 27, 228 (1984); GUEGAN, R. et al. J. Med. Chem. 29, 1152 (1986); MAZDIYASNI, H. et al. Tetrahedron Letters 34, 435 (1993)].
···· ···· • · • · · · ν ······ • 9 · · · ·· · ‘ *······*·
A legalább egy szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidek előállítása céljából megpróbálkoztak az alfa-amino-szulfonamidok felhasználásával, jóllehet ezekről ismert, hogy labilis vegyületek és fragmentáció útján azonnal elbomlanak [FRANKEL, M. et al. Tetrahedron 9, 289 (1960); GILMORE, W.F. et al. J. Org. Chem. 43, 4335 (1978); MOE, G.R. et al. Tetrahedron Letters 22, 537 (1981); GARRIGUES, B. et al. Synthesis 810 (1988); MERRICKS, D. et al. J. Chem. Soc., Perkin 1,2169 (1991)].
Alternatív megoldásként béta-amino-szulfonamidokat alkalmaztak - ezek stabilis vegyületek -, mindazonáltal az így kapott pszeudopeptideknek túlzottan nagy a konformációs flexibilitása, mivel az az egyszeres -C-C- kötés, amely így beépül a pszeudopeptid vázba [ -NHCHR-CH2SO2 - ] olyan többlet szabadsági fokot visz be a molekula mozgásaiba azáltal, hogy a szén-szén kötés tengelye körül szabad rotáció van, amely a lehetséges konformerek számának megnövekedését eredményezi. Érdemes kihangsúlyozni, hogy a farmakológiai aktivitás nagymértékben függ a hatóanyagmolekula konformációs állapotától.
A jelen találmány célja aminoszulfonsav-származékok előállítása, melyek alkalmasak olyan pszeudopeptidek szintéziséhez történő felhasználásra, amelyekben az enzimatikus hidrolízissel szemben stabilis kötések vannak. Találmányunk további célkitűzése olyan aminoszulfonsav-származékok előállítása, amelyek potenciálisan farmakológiai aktivitással rendelkező pszeudopeptidek szintéziséhez használhatók fel.
Találmányunk egy másik célja olyan pszeudopeptidek előállítása, amelyeknek jobb a biológiai hozzáférhetősége a megfelelő peptidekéhez viszonyítva, valamint a kémiai• · · · · · · * »····· • ···« ·· · ········*
-fizikai jellemzőik kedvezőbbek az enzimgátlókként történő felhasználásuk szempontjából.
Még egy további célkitűzésünk volt olyan módszer kidolgozása az aminoszulfonsav-származékok előállítására, amely iparilag könnyen megvalósítható és alkalmazható, s amely számottevő gazdasági előnyöket kínál.
Egy további célja az volt a találmánynak, hogy eljárást valósítsunk meg az aminoszulfonsav-származékok felhasználására a legalább egy szulfonamidkötéssel rendelkező pszeudopeptidek szintézisének folyamatában.
Ezek és más célok és a hozzájuk kapcsolódó előnyök realizálhatók a találmány megvalósítása során, amelyeket az alább következő leírásban még világosabban ki fogunk hangsúlyozni, s ezek elérhetők a találmány szerinti termékek segítségével, amelyek hasznosíthatók a pszeudopeptidek szintézisében. A találmány szerinti vegyületek a következő általános képlettel írhatók le:
Y N CH—CH= CH— SO2X (I)
H R ahol
R jelentése hidrogénatom, természetes - különösen fehérjealkotó - aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport;
Y jelentése hidrogénatom, beleértve ebben az esetben a megfelelő amin lehetséges savaddíciós sóformáit is, vagy az aminocsoport védelmére szokásosan használt bármely védőcsoport;
···· · · ·· • · • ·
X jelentése Cl, OH, OCH2CH3, OCH3, ONBu4, NHCH2Ph, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y a PhCH2CO vagy (CH3)3COCO csoportok valamelyike és X jelentése OCH2CH3 vagy ONBu4 csoport, vagy ha Y jelentése PhOCH2CO csoport és X jelentése OCH2CH3 csoport, vagy ha Y a megfelelő amin sóformáját jelenti és X jelentése OH csoport, akkor R jelentése CH3 csoporttól különböző.
Közelebbről, teljesen összhangban a jelen találmánnyal,
R jelentése valamely fehérjealkotó aminosav oldallánca,
Y jelentése a védőcsoportként ismert (CH3)3C-OCO t-butoxi-karbonil-csoport (=BOC)
X jelentése ORi általános képletü csoport, ahol Rí lehet -CH3 vagy -CH2CH3 az alábbi képletnek megfelelően:
O
I I (H3C)3 c — O — C— N —CH — CH = CH - SOzOR! (II)
H R azzal a kikötéssel, hogy :
amennyiben Rí jelentése etilcsoport, akkor R jelentése metilcsoporttól különböző. α,β-telítetlen szulfonátokat, nevezetesen aminovédőcsoportként (CH3)3COCO, PhCH2CO vagy PhOCH2CO csoportot tartalmazó etil-szulfonátokat és t-butilammóni-um-szulfonátokat, amelyeket kizárólag a Bull. Soc. Chim. Fr. (1990) 127, 835-842, (Carretero et al.) irodalmi helyen leírt alaninal-származékokból nyertek, amelyek az α,β-epoxi-szulfonátok szintézisének köztitermékei, teszteltek a bakteriális D,D-peptidázok potenciális inhibitoraiként.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, természetes, különösen fehérjealkotó aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport, Y jelentése hidrogénatom, beleértve ebben az esetben a megfelelő amin lehetséges savaddíciós sóformáit is, vagy az aminocsoport védelmére szokásosan használt bármely védőcsoport és X jelentése Cl, OH, OCH2CH3, OCH3, ONBu4, NHCH2Ph, vagy gamma-amino-α,β-telítetlen szulfonsav-származék, szintonokként használhatók fel olyan pszeudopeptidek szintézisénél, amelyekre az jellemző, hogy legalább egy kettős kötéssel konjugált szulfonamidkötést tartalmaznak, például az alábbi képletnek megfelelően:
Y N-CH CH =CH SO2-|^-CH CH =CH SO2X (XIII)
H R H R2 ahol R2 jelentése hidrogénatom, természetes, kiváltképpen fehérjealkotó aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkil-, aralkil- vagy arilcsoport vagy heteroaromás csoport és lehet azonos R-rel is.
Abban az esetben, ha Y jelentése (CH3)3C--OCO-- képletű védőcsoport, akkor a képlet a következőképpen alakul:
···· ···· • · · ·
Ο (H3C)3C Ο C Ν CH CH CH S02 N CH -CH =CH ~SO2X (III) H R H R2
Az ( I ) általános képletű származékok felhasználásával nyert pszeudopeptidek teljesen összhangban a jelen találmánnyal - az enzimek hidrolitikus behatásával szemben kevésbé érzékenyeknek bizonyultak mint a megfelelő peptidek. Ezeket a pszeudopeptideket az jellemzi, hogy legalább egy szulfonamidkötés van bennük, amely - ellentétben az amidkötéssel - a proteolitikus enzimek által hidrolízist nem szenved; sőt ellenkezőleg, ennek a hidrolízisnek a potenciális gátlói e vegyületek. Ennek következtében az így kapott szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptid stabilisabb mint a megfelelő peptid, és ennek a stabilitásnak köszönhetően a molekula jóval könnyeben célba érhet, ahol azután a posszibilis farmakológiai hatását kifejtheti. Ez az enzimatikus hidrolízissel szembeni nagyobb stabilitás a szóbanforgó, szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidek gyógyászati felhasználása esetében lehetővé teszi kisebb terápiás dózisok alkalmazását, ami nyilvánvaló előnyökkel jár a gyógyszerek általános tűrhetőségét illetően.
Az a körülmény, hogy az a,β-helyzetben kettős kötés található, a találmányunk értelmében olyan pszeudopeptidek előállítását teszi lehetővé, amelyeknek jelentősen megnövekedett szerkezeti rigiditása van az analóg pszeudopeptidekhez képest, melyek β-amino,α-szulfon-egységeket tartalmaznak, s amelyek a mondottak értelmében az ilyen szerkezeti elemekkel rendelkező pszeudopeptideknek túlságosan nagy konformációs flexibilitást kölcsönöznek. Az a szerkezeti merevség, amely az említett y-amino-a^-telítetlen szulfonsavak származékainak • ···· ·· · « ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ·· felhasználásával kapott szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidekre jellemző, a találmány értelmében a molekula lehetséges konformációs állapotai számának csökkenéséhez vezet; s emellett az is megmutatkozott, hogy ez a szerkezeti rigiditás a szóbanforgó szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptideknek bizonyos, a megfelelő peptidekéihez hasonló tulajdonságokat kölcsönöz, olyanokat, amelyek például intramolekuláris hidrogénhídkötések képződésének tulajdoníthatók. Ezek a kötések a molekula különböző részei között létesülnek. Például, a találmány értelmében azon (I) képletű származéknak a felhasználásával, ahol a képletben :
X jelentése klóratom, Y jelentése t-butoxi-karbonil-csoport, és
R jelentése metilcsoport, a (IV) képletű vegyületet állítottuk elő:
Ο H (H3C)3C O C N CH CH =H -SO2 —N -CH -CH =CH -SO2NHCH2Ph f CH3 H CH3 | a (IV) b
Azt találtuk, hogy a (IV) képletű vegyületet alkalmas oldószerrel készített oldatában az jellemzi, hogy az a jelű karbonilcsoport és a képletben b-vel jelölt --NH-csoport között hidrogénhídkötés létesül; az említett típusú hidrogénhíd kialakulása a (IV) képletű vegyületnél egy 14 atomból álló gyűrűnek megfelelő térbeli elrendeződés létrejöttét tételezi fel, az ennek megfelelő konformációs feszültségekkel, ami egy kifejezett konformációs merevségben ölt testet. Amint az ···· ···· • · • ···· ·· · • ·· ·· ·· ·· * • · · · ·· · ·· ismeretes, a hagyományos peptidek jellemző térbeli konformációit részben befolyásolják az intramolekuláris hidrogénhidak képződésének a lehetőségei; az ilyen hidrogénhidak behatárolják a molekula lehetséges szabadsági fokait, ezáltal jelentős mértékben csökkentve a lehetséges konformációs állapotok számát.
A y-amino-a,3-telítetlen szulfonsavak származékainak a jelen találmány szerinti felhasználása a megfelelő szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidek készítésére lehetővé teszi azt is, hogy potenciális gyógyszereket állítsunk elő, amelyekre jellemző a kielégítő szintű biológiai hozzáférhetőség és következésképpen könnyen beadhatók.
Továbbra is a találmány oltalmi körén belül maradva, az említett y-amino-a.ptelítetlen-szulfonsav-származékok ismert eljárások szerint a kettős kötésük révén is funkcionáltathatók, például a, β-helyzetben epoxidálhatók, vagy egy ciklopropáncsoport alakítható ki ott; mely módszerek minden esetben alkalmasak arra, hogy a molekulának rigiditást kölcsönözzenek. A kettős kötés eme reagáltatása elvégezhető akár magán az (I) általános képletű y-amino-a^-telítetlen-szulfonsavszármazékon s azután az így funkcionálissá tett származékot használva fel a továbbiakban a szóbanforgó szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidek szintézise során, akár közvetlenül a találmány szerint előállított, legalább egy szulfonamidkötés jelenlétével jellemzett pszeudopeptid molekulán.
A találmány értelmében az említett (I) általános képletű y-amino-a^-telítetlenszulfonsav származékok szintézisére szolgáló eljárás abból áll, hogy a természetes aminosavakat ismert módszerek segítségével alfa-amino-aldehidekké alakítjuk át, ·*··*··*··*·· · ·· ·» ·· · ·· mely utóbbiakat azután a Wittig-Horner reakció révén a szóbanforgó (I) általános képletű származékokká átalakítunk.
A találmányunkban foglalt eljárás szerint az (I) y-amino-a.p-telítetlen-szulfonsavszármazékok előnyösen nyerhetők akár az L-, akár a D-konfigurációjú fehérjealkotó aminosavakból kiindulva; az említett fehérjeképző aminosavak könnyen beszerezhetők és többnyire olcsón árulják ezeket, ami a szóbanforgó (I) származékok elkészítését könnyűvé és még ipari méretekben is gazdaságossá teszi. Összhangban a találmányunkkal a legalább egy szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidek, például a (III) képletnek megfelelők, olyan eljárással nyerhetők, amely például a (II) általános képletű y-amino-a.p-telítetlen-szulfonsav-észternek ahol a képletben R jelentése fehérjealkotó aminosav-oidallánc, Y jelentése t-butoxi-karbonil (BOC) védőcsoport, X jelentése ORi általános képletű csoport, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport - az átalakítását foglalja magába egy szulfonált sóvá, amelyet azután aktiválásnak vetünk alá, majd egy megfelelő reaktív csoporttal rendelkező vegyülettel, például egy (II) képletű, azonos csoportot tartalmazó olyan vegyülettel kapcsolunk össze, amelyben az aminocsoportot előzőleg felszabadítottuk. Az így kapott (III) terméket további kezeléseknek vethetjük alá, amely lehetőséget ad például arra, hogy egy olyan folyamat valósuljon meg, amelyben mind a szulfonsavas csoport, mind az aminocsoport váltakozva egyszer aktiválódik, másszor felszabadul, így biztosítva az említett (III) képletű vegyület összekapcsolódását ugyanazzal a (II) képletű vegyülettel, amelyet előzőleg a megfelelő pozíciójánál szabaddá tettünk, megvalósítva ezáltal a találmány szerinti szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidek szintézisének egy iteratív típusú • · módszerét, amely a reaktív csoport védelmén, a védőcsoport eltávolításán és az összekapcsoláson alapszik.
A találmány szerinti módszerrel összhangban az említett (II) képletű származékot felváltva vihetjük be olyan reakciókba, amelyek segítségével egyszer a szulfonsavas, másszor az aminocsoport szabadul fel a védőcsoportja általi lekötöttségből, és a monofunkciós származékok azután természetes aminosavakkal iteratíve összekapcsolhatók.
Mindemellett ez a módszer különösképpen alkalmasnak bizonyult, amennyiben megvan az az alapvető sajátsága, hogy a kiindulási termékek sztereokémiái jellemzőit lényegében véve megőrzi, s ezáltal lehetővé teszi, hogy az előzőekben leírt különféle, a reaktív csoport(ok) védelmét, a védőcsoport(ok) eltávolítását és az aktiválást szolgáló reakciólépéseket sztereokonzervatív módon hajthassuk végre. Az ezzel az eljárással előállított találmány szerinti szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidek optikai izoméria szempontjából tiszták, egyneműek, figyelembevéve az optikai izomertisztaság meghatározására szolgáló kísérletes vizsgálatok műszeres korlátáit.
1. példa
A találmány értelmében az (V) képletű vegyület szintézisét a fent leírt módon végezzük, és ezt az alább következő példákban részletesen kifejtjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
• · ·♦
Ο (H3C3)3 C -ο - C-N-CH-CH =CH -SO2OCH2CH3 (V)
H CH3
a) N-BOC-alaninol előállítása g (0,0112 mól) (S)-alaninolt 22 ml diklór-metánban feloldottunk és a kapott oldatot
2.45 g (0,0112 mól) 0° C hőmérsékletű (BOC)2O-lal kezeltük, majd szobahőfokon, keverés mellett elpárologtattuk az oldószert, s a bepárlási maradékot átmostuk 20 ml dietil-éterrel. Az így nyert éterfázist 0,5 M foszforsavoldattal majd sóoldattal mostuk, azután 1,0 M NaHCO3 -oldattal majd ismét sóoldattal. A szerves fázist nátriumszulfát segítségével víztelenítettük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk és ily módon 1,95 g (S) N-BOC-alaninolt nyertünk, 99%-os kitermeléssel.
1H-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3): 1,15 (3H, d, J=6,7 Hz);
1.46 (9H, s,); 2,1 (1H, széles); 3,5 (1H, m); 3,65 (2H, m); 4,66 (1H, széles).
b) N-BOC-alaninal előállítása
1,9 g (1,3 ml, 15mmól) 12 ml diklór-metánban feloldott oxalil-kloridot -63° C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kezeltünk egy olyan oldattal, amely 1,58 g (1,435 ml, 20 mmól) dimetil-szulfoxidot tartalmazott 6,1 ml diklór-metánban feloldva.
Az így kapott oldathoz azután 30 perc leforgása alatt hozzáadagoltuk 1,75 g (10 mmól) (S) N-BOC-alaninol 71,4 ml diklór-metánnal készült oldatát. 10 perc elteltével 4,07 g (5,61 ml, 40 mmól) trietil-amin 12,2 ml diklór-metánnal készített oldatát adagoltuk hozzá a reakcióelegyhez; ez a hozzáadagolás 20 perc alatt ment végbe és a reakcióelegy enyhe zavarosodása volt megfigyelhető. Hexán ; etil-acetát 1:1 [v/v] elegyet használva eluensként a vékonyrétegkromatográfiás elemzés azt mutatta, hogy -63° C hőmérsékleten 10 perc eltelte után a reakció teljesen végbement. Ezután a reakcióelegy erőteljes keverése mellett, a hőmérsékletet továbbra is -63° C-on tartva a reakciót 8 ml víz lassú hozzáadagolásával megszakítottuk.
Ezt követően az elegyet gyorsan 120 ml hexánba öntöttük és 50 ml KHSO4-oldattal mostuk. Ez utóbbit úgy állítottuk elő, hogy 10 ml telített KHSO4-oldatot 40 ml vízzel felhígítottunk. A vizes fázist etil-éterrel extraháltuk. Az így kapott szerves fázisokat egyesítettük, majd telített NaHCO3-oldattal (2x45 ml), azután vízzel (3x45 ml), végül sóoldattal (2x45 ml) mostuk. Az így nyert szerves fázist nátrium-szulfát segítségével víztelenítettük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, s ily módon 1,6 g N-BOC-alaninalt kaptunk, 92%-os hozammal.
1H-NMR (200 Mhz, ppm, CDCI3): 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz);
1,46 (9H, s); 4,25 (1H, m); 5,1 (1H, széles); 9,57 (1H, s)
c) α,β-telítetlen etil-szulfonát (V) előállítása
5,0 g (19,2 mmól) dietil-foszforil-metánszulfonsav-etilésztert /(EtO)2PO--CH2SO3Et -t - a CARRETERO J.C. et al. által a Tetrahedron 43, 5125 [1987] irodalmi helyen ···· · * · · • ·· leírt módon előállítva / 72,0 ml tetrahidrofuránban feloldottunk s ezt az oldatot -78°
C-on, nitrogénatmoszférában 1,6 M n-butil-lítium 13,2 ml (21,1 mmól) n-hexános oldatával kezeltük. Az elegyet 20 percig még keverés közben ezen a -78° C hőmérsékleten tartottuk, azután 3,3 g (19,2 mmól) a b) alatt fentebb leírt módszerrel előállított (S) N-BOC-alaninalt feloldottunk 5,0 ml tetrahidrofuránban s az oldatot hozzáadtuk az előbbi elegyhez. 30 perc eltelte után a reakciót az elegynek 7 pH-jú foszfátpufferrel történő kezelésével leállítottuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháltuk. Az extrahált szerves fázisokat egyesítettük és nátrium-szulfát segítségével vízmentesítettük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. Az így kapott nyers elegyet gyorskromatográfia segítségével, n-hexán : etil-acetát 7:3 (v/v) keverékét használva eluensként tisztítottuk, s ilymódon 4,18 g (V) képletű szulfonátot nyertünk, 78% hozammal.
1H~NMR (200 MHz, ppm, CDCI3): 1,33 (3H, d, J=6,9 Hz);
1,39 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,46 (9H, s) ; 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz) ; 4,44 (1H, m) ; 4,6 (1H, széles); 6,30 (1H, dd, J=15,10 Hz, J=1,61 Hz); 6,83 (1H, dd, J=15,10 Hz, J=4,96 Hz), 13C-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3): 14,65 (CH3); 19,58 (CH3); 28,13 ([CH3]3); 47,14 (CHN); 66,85 (CH2); 123,86 (CH=); 149,61 (CH=). Olvadáspont: 69-71°C [a]D= -18.06° (c=0.98, CHCI3) • ·
2. példa
A találmány szerinti, alábbi (VI) képletű vegyületet
O (H3C3)3C-O — C ~ N~CH - CH =CH SO2OCH2CH3 (VI)
H CH
CH3 ch3 az alább következő leírásban ismertetett, a nem-korlátozó jellegű példa által illusztrált módon szintetizáltuk.
a) N-BOC-valinol előállítása (S) valinolból kiindulva és az 1. példa a) pontjában leírt eljárást követve 97%-os hozammal sikerült az (S) N--BOC--valinolt előállítanunk.
1H-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3) : 0,93 (3H, d, J=6,7 Hz) ; 0,96 (3H, d, J=6,7 Hz) ; 1,46 (9H, s); 1,85 (1H, m) ; 2,35 (1H, széles) ; 3,45 (1H, m) ; 3,66 (2H, m); 4,65 (1H, széles).
b) N—BOC—valinal előállítása (S) valinolból kiindulva és az 1. példa b) pontjában leírt eljárást követve 90%-os hozammal sikerült az (S) N-BOC-valinalt előállítanunk.
···· ···· 1H-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3) : 0,95 (3H, d, J=6,5 Hz); 1,05 (3H, d, J=6,5 Hz); 1,45 (9H, s) ; 2,30 (1H, m) ; 4,25 (1H, m) ; 5,22 (1H, széles); 9,65 (1H, s).
c) (VI) képletű α,β-telítetlen etil-szulfonát előálítása (S) N-BOC-valinalból kiindulva és az 1. példa c) pontjában leírt eljárást követve 77%-os kitermeléssel sikerült a (VI) képletű szulfonátot előállítanunk.
1H-NMR (200 MHz, ppm , CDCI3) : 0,96 (3H, d, J=6,4 Hz); 0,98 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz) ; 1,47 (9H, s);1,92 (1H, m, J=6,4 Hz) ; 4,27 (2H, q, J=7,5 Hz) ; 4,15 (1H, m) ; 4,6 (1H, széles) ; 6,32 (1H, dd, J=14,90 Hz, J=1,90 Hz); 6,82 (1H, dd, J=14,90 Hz, J=4,80 Hz).
13C-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3) : 14,69 (CH3); 17,95 (2xCH3); 18,74 (CH3); 28,14 ([CH3]3); 31,78 (CH[Me2j); 56,38 (CHN) ; 66,81 (CH2) ; 125,16 (CH=); 147,63 (CH=).
Olvadáspont: 53-55 °C [«]□ = +3,15° (c=1,0, CHCI3) « · · · · ·
3. példa
A találmány szerinti, alábbi (VII) képletű vegyületet
O (H3C3)3C O C N CH CH CH SO2OCH3 (VII)
H CH3 az alább következő leírásban ismertetett, a nem-korlátozó jellegű példa által illusztrált módon szintetizáltuk.
(S) alaninolból kiindulva az 1. példa a), b) és c) pontjában leírt eljárást követtük, azzal a változtatással, hogy az ott szereplő dietil-foszforil-metánszulfonsav-etilészter /(EtO)2PO-CH2SO3Et/ helyett dietil-foszforil-metánszulfonsav-metilésztert /(EtO)2PO--CH2SO3Me-t/ alkalmaztunk.
A kapott nyers elegyet gyorskromatográfia segítségével, eluensként n-hexán / etilacetát 75 : 25 (v/v) arányú keverékét használva tisztítottuk és n-hexán / etil-acetát 7/3 arányú elegyéből átkristályosítottuk. A (VII) képletű α,β-telítetlen metilszulfonátot 75%-os kitermeléssel kaptuk meg.
Olvadáspont: 89—91° C [a]D = -22,3° (c=1,0, CHCI3) 1H—NMR (200 MHz, ppm, CDCI3): 1,33 (3H, d, J=7,0 Hz); 1,45 (9H, s) 3,82 (3H, s) ; 4,45 (1H, m) ; 4,61 (1H, d, J=4,40 Hz) ; 6,27 (1H, dd,
J=15,10 Hz, J=1,60 Hz) ; 6,86 (1H, dd, J=15,10 Hz, J=4,97 Hz).
13C-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3 ) : 19,61 (CH3) ; 28,15 ([CH3]3) ; 46,75 (CHN) ; 56,16 (OCH3) ; 122,71 (CH=) ; 150,66 (CH=).
tt · ·» · ·«·· ··»* ·» • · · <· 9 « • » l»t ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 » ··
6. példa (S) N-BOC-prolinol előállítása
A fenti eljárást követve a kívánt alkoholszármazékot 98%-os hozammal lehet előállítani.
'H-NMR (d, CDCI3 ) : 1,49 (9H, s, ([CH3]3C) ; 1,7-1,9 (2H, m,
NCHCH2CH2) :1,9-2,1 (2H, m, NCHCH2); 3,2-3,55 (2H, m, NCHCH2CH2CH2) ; 3,6 (2H, m, CH2OH) ; 3,95 (1H, m, NCH) ; 4,78 (1H, széles, OH).
(S) N-BOC-prolinal előállítása
A fenti eljárást követve az (S) N-BOC-prolinalt 96%-os hozammal nyertük.
1H-NMR (d, CDCI3) : 1,45 (9H, s, [CH3]3C) ; 1,78-2,08 (4H, m, NCH CHa CH2): 3,43 (2H, m, CH2NCH); 4,1 (1H, széles, NCH); 9,43 (1H, s, CHO).
A fent leírt eljárást követve egy nyers keveréket kaptunk, amelyet gyorskromatográfia (n-hexán/AcOEt = 6/4) segítségével tisztítottunk s így a kívánt (XX) képletü szulfonátot 60%-os kitermeléssel kaptuk meg.
[a]D= -6,56° (c= 1,01, CHCI3).
1H-NMR (d, CDCI3): 1,44 (9H, s, [CH3]3C); 1,76-1,95 (3H, m, NCHCHHCH2); 2,2 (1H, m, NCHCHH); 3,43 (2H, m, NCHCHzCHaCli): 3,81 (3H, s, OCH3); 4,5 (1H, m, NCH): 6,186 (1H, dd, CH=CHSO3, J=15,06 Hz, J=5,67 Hz).
·*·· ··4· H · · * · ·· • · · * * « * • » ·· 13C-NMR (d, CDCI3): 20,905 (CH2) ; 28,222 ([CH3]3) ; 31,430 (CH2) ; 46,309 (CH2); 55,052 (CH); 57,083 (OCH3); 123,127 (CH=); 149,312 (CH=).
N CH CH SO2 OCH3 (XX)
BOC
Hasonlóképpen állítottuk elő a (XXI) képletű szulfonátokat is, amelyeket egy nyers keverékből nyertünk ki és gyorskromatogáfia (n-hexán/AcOEt = 90/10) segítségével tisztítottunk; ily módon a kívánt terméket 46%-os kitermeléssel kaptuk meg.
BOC NH CH —CH =CH —SO2 —OCH2 —CH3 (XXI)
CH2OSitBuPh2 1H—NMR (d, CDCI3): 1,08 (9H, s, [CH3]3CSi); 1,36 (3H, t, OCH2 CH3, J=7,1 Hz); 1,47 (9H, s, [CH3]3CO); 3,79 (2H, m, OCliCH); 4,17 (2H, q, OCHsCHa, J=7,1 Hz); 4,45 (1H, m, CHN); 4,96 (1H, d, NH, J=8,3 Hz) ; 6,39 (1H, dd, CH=CHSO3, J=1,6 Hz, J=15,1 Hz); 6,9 (1H, dd, CH=CHSO3, J=4,7 Hz, J=15,1 Hz); 7,0-7,7 (10 H, m, 2xPhSi).
13C-NMR (d, DEPT , CDCb): 14,728 (OCHzCH,) ; 26,751 ([CH3]3CSi) ; 28,174 [CH3]3CO) ; 52,621 (CH) ; 64,707 (CHCH2O) ; 66,835 (0CH2CH3) ; 125,754 (CH=CHS) ; 127,886 (CH=) ; 130,024 (CH=) ; 135,455 (CH=) ; 146,623 (CH=CHS).
···· ····
A leírt eljárást mindenben követve, a (XXII) képletű szulfonátot egy nyers, tisztítandó elegy formájában nyertük, amelyet gyorskromatográfia (n-hexán / AcOEt = 65 / 35) segítségével tisztítottunk s így a kívánt terméket 56%-os hozammal kaptuk meg.
BOC — NH —CH —CH =CH —SO2 —OCH2 —CH3 (XXII)
CH2CH2CONHCPh3 1H-NMR (d, CDCI3): 1,37 (3H, t, CH3CH2O, J=7,1 Hz); 1,44 (9H, s, [CH3]3C); 1,82-1,94 (2H, m, CHaC^CO) ; 2,41 (2H, t, CüCHsCO, J=6,69 Hz) ; 4,155 (2H, q, OChkCHa, J=7,1 Hz); 4,31 (1H, m, NHCH) ; 5,13 (1H, d, NHCH, J=5,6 Hz); 6,25 (1H, d, CH=CHSO3, J=15,19 Hz); 6,75 (2H, dd, CH=CHSO3+ + NHCPh3, J=5,25 Hz, J=15,2 Hz); 7,18-7,32 (15H, m, ArH).
13C-NMR (d, DEPT, CDCI3): 14,702 (CH3); 28,195 ([CH3]3) ; 29,82 (CH2) ; 33,072 (CH2) ; 56,762 (CHN) ; 66,986 (OCH2) ; 124,866 (CH=) ; 126,992 (CH=);
127,800 (CH=); 128,534 (CH=); 148,025 (CH=).
4. példa
Az előbbiekben ismertetett eljárást, amely lehetővé teszi a legalább egy szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidek találmányunk szerinti előállítását, a következő reakcióvázlat segítségével szkematikusan mutatjuk be, kiindulási anyagként például az (V) képletű vegyületet használva fel:
···· ····
| 1. reakcióvázlat | |||||
| O | |||||
| (H3C)3C 0 —C —N | CH | CH CH — SO2OCH2CH3 | (V) | ||
| H | ch3 | ||||
| 0 | 1 | ||||
| (H3C)3C 0 —C “N | CH | CH =CH — SO3N+Bu4 | (Vili) | ||
| H | CH | ||||
| 0 II (H3C)3C 0 —C —N | CH | — CH =CH — SO2OCH2CH3 | (V) | ||
| H | ch3 | 1 | r | ||
| H3N+ —CH CH =CH — | SO2OCH2CH3 | (IX) | |||
| cr ch3 |
(Vili) (H3C)3C “O -C — N “CH “CH =CH “SO2CI
H CH3 + (IX) o
I!
(H3C)3C- O c— N— CH CH CH— SO2 N CH— CH CH SO2OCH2CH3
H CH3 H CH3 (XI) ···· ···· • · • · · · · · ν ······ • «··· ·· · ·· ·· ·· * · ·
Az eljárás részleteit az alábbi példák világítják meg.
a) a (Vili) képletű szulfonátsó előállítása
1,0 g (3,6 mmól) (V) képletű a, β-telítetlen éti l-szu Ifonátot 20 ml acetonban oldottunk és az oldatot nitrogénatmoszférában, keverés mellett 1,33 g (3,6 mmól) 95 :5 arányú etil-acetát / metanol elegyből átkristályosított n-Bu4NJ-dal kezeltük.
A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk, miközben vékonyrétegkromatográfia segítségével ellenőriztük a kiindulási anyag folyamatos eltűnését, eluens rendszerként n-hexán : etil-acetát 6 : 4 (v/v) arányú keverékét alkalmazva. Az oldószer csökkentett nyomáson való elpárologtatása után 1,774 g (VII) képletű szulfonátsót nyertünk, 100%-os kitermeléssel.
1H-NMR (200 Mhz, ppm, CDCI3): 1,0 (12 H, t, J=7, 6 Hz); 1,20 (3H, d, J=6, 8 Hz); 1,40 (9H, s) ; 1,4-1,8 (16H, m) ; 3,3 (8H, m) ; 4,30 (1H, m) ; 4,45 (széles, 1H); 6,42 (2H, m).
b) (IX) képletű amin-hidroklorid előállítása
250 mg (0,89 mmól) (V) képletű a, β-telítetlen etil-szulfonátot metanolban, nitrogénatmoszférában 0° C hőmérékleten 5ml 3M sósavoldattal kezeltünk. A reakcióelegyet keverés közben 5 órán keresztül 0° C-on tartva vékonyrétegkromatográfia segítségével ellenőriztük a kiindulási anyag folyamatos eltűnését, eluens rendszerként n-hexán : etil-acetát 6 : 4 (v/v) arányú keverékét alkalmazva.
Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtattuk, s a kapott terméket ···· · · · · • · · · · · « · · · · ·· · • ·· * · · · · · · «· ·· · · -ί · · vákuumba (0,1 Hgmm) helyeztük. 192 mg címszerinti sósavas sót nyertünk így 100%-os kitermeléssel - amit a rákövetkező reakciók során azután további tisztítások nélkül használtunk fel.
c) (XI) képletű szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidek előállítása
180 mg (0,107 ml, 1,33 mmól) szulfuril-kloridot adtunk hozzá 320 mg (1,224 mmól) trifenil-foszfin Ph3P 1,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0° C-on, nitrogénatmoszférában és 3 Á-ös molekulaszűrő jelenlétében. 302 mg (0,611 mmól) (Vili) képletű szulfonátsót 2,0 ml diklór-metánban feloldottunk s ezt az oldatot azután keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten az előbbi oldathoz hozzáadtuk.
A reakcióelegyet szobahőfokon 150 percig kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, s a kapott nyers terméket gyorskromatográfia segítségével, eluensként n-hexán / etil-acetát 6 : 4 (v/v) keverékét alkalmazva, tisztítottuk. 142 mg (X) képletű szulfonilklorid-származékot kaptunk, 85%-os hozam mellett.
1H-NMR (ppm, 200 Mhz, CDCI3) : 1,32 (3H, d, J=7, 1 Hz) ; 1,42 (9H, s) ; 4,5 (széles 1H); 5,0 (széles 1H) ; 6,80 (1H, dd, J=14, 80 Hz, J=1,09 Hz) ; 6,97 (1H, dd, J=14,80 Hz, J=4, 40 Hz).
13C-NMR (ppm, 200 MHz, CDCI3) : 19,364 (CH3) ; 28,144 ([CH3]3) ; 46,488 (CHN); 132,678 (CH=) ; 150,425 (CH=); 154,648 (CO=).
142 mg (0,525 mmól) a fentiek szerint nyert (X) képletű szulfonilklorid-származékot
4,0 ml diklór-metánban feloldottunk és az oldathoz azután 74,6 mg (0,35 mmól) (IX) ········ ·· ·· · · · • · · · · • ···· ·· · «· ·· · · * ·· képletű vegyület 2,0 ml diklór-metánnal készült oldatát, amely még 0,052 ml (0,35 mmól) DBU-t és 8,4 mg (0,070 mmól) 4-dimetil-amino-piridint /DMAP/ is tartalmazott, egyszerre hozzáadtuk. Ezután 0,078 ml (0,525 mmól) DBU 1,0 ml diklór-metánnal készült oldatát lassú ütemben, három óra leforgása alatt hozzáadagoltuk. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk, azután az elegyet diklór-metánnal felhígítottuk és 2,0 ml 7 pH-jú foszfátpufferrel kezeltük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk, a szerves extraktumokat egyesítettük, nátrium-szulfáton vízmentesítettük, majd az oldószert elpárologtattuk. A kapott nyers terméket gyorskromatográfia segítségével, eluensként n-hexán : etil-acetát 1 : 1 (v/v) elegyét használva tisztítottuk. Ily módon a (XI) képletű terméket 50%-os hozammal nyertük. 1H-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3): 1,32 (3H, d, J=7,1 Hz); 1,39 (3H, d, J=7,0 Hz); 1,4 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 4,15 (1H, m) ; 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,36 (1H, m); 4,75 (2H, m) ; 6,30 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=1,2Hz); 6,47 (1H, dd, J= 15,1, J=1,3Hz); 6,68 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz) ; 6,82 (1H, dd, J=15,1, J=5,2 Hz).
13C-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3) : 15,51 (CH3) ; 20,30 (CH3) ; 21,51 (CH3) ; 28.91 ([CH3]3) ; 47,4 (CH) ; 50,23 (CH) ; 50,23 (CH) ; 67,91 (OCH2) ; 126,26 (CH=); 128,61 (CH=); 147,47 (CH=); 148,73 (CH=); 157 (O-C=O).
5. példa
Összhangban a találmányunkkal az alábbi (Xll) képletű vegyületet o
(HjC)3C— o— c— N— CH— CH CH— SO2 N CH— CH CH SO2OCH2CH3
H CH3 H CH / \ ch3 ch3 (Xll) • ·« ·· ·· · · · •· ·· ·· « ·· állítottuk elő a 4., 5. és a 6. példákban már ismertetett módon, az (V) és a (VI) képletű vegyületekből kiindulva; a szóbanforgó (XII) képletű vegyületet nyers formában kaptuk és az az alábbi NMR-spektrum adatokkal jellemezhető.
A (XII) képletű nyersterméket gyorskromatográfia segítségével tisztítottuk, eluensként n-hexán / etil-acetát 6 : 4 arányú keverékét alkalmazva.
1H-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3): 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz) ; 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,30 (3H, d, J=7,1 Hz); 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz); 1,45 (9H, s) ; 1,94 (1H, m); 3,86 (1H, m); 4,23 (2H, q, J=7,1 Hz); 4,39 (1H, m); 4,75 (2H, m) ; 6,29 (1H, dd, J=15,1 Hz, J=1,4 Hz) ; 6,47 (1H, dd, J=15,2 Hz, J=1,2 Hz) ; 6,68 (1H, dd, J=15,1 Hz, J=5,3 Hz); 6,80 (1H, dd, J=15,2 Hz, J=6,0 Hz).
13C-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3) : 14,80 (CH3) ; 18,04 (CH3) ; 18,59 (CH3) ; 27,97 (CH3) ; 28.21 ([CH3]3) ; 32,28 (CH) ; 46,51 (CHN) ; 56,19 (CHN) ; 67,21 (OCH2); 126,91 (CH=); 127,89 (CH=); 146,22 (CH=); 146,67 (CH=).
7, példa
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2- NH - CH - CH = CH - SO2 - NH - CH - CH = CH - SO2 - OEt CH2Ph NH3 iPR (XXIII)
181,5 mg (0,525 mmól) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Y=BOC, R=CH2Ph, X=CI 4 ml diklór-metánban feloldottunk s ehhez az oldathoz a (XII) képletű amin-hidroklorid 131,9 mg-jának (0,35 mmól) 1,0 ml diklór-metánnal készített, 0,052 ml (0,35 mmól) DBU-t és 8,4 mg (0,070 mmól) DMAP-t is tartalmazó oldatát adtuk hozzá. Ezután még további DBU-t (0,078 ml-t /0,525 mmól/ 1,0 ml CH2CI2-ban oldva) és további 60,5 mg (0,175 mmól) szulfonilklorid-származékot adtunk az elegyhez. 5 óra múlva a reakcióelegyet diklór-metánnal felhígítottuk és 2 • · · · · · ml foszfátpuffert adtunk hozzá. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk és az összegyűjtött, víztelenített szerves fázisokat bepároltuk. Ily módon egy nyers elegyet kaptunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével tisztítottunk, eluensként n-hexán / etil-acetát 55 : 45 arányú keverékét alkalmazva.
A (XXIII) képletű terméket 60%-os kitermeléssel kaptuk meg.
1H-NMR (500 MHz, d, CDCI3): 0,95 (3H, d, CH3CHC, J=7,5 Hz) ; 0,97 (3H, d, CH3CHC, J= 7,0 Hz) ; 1,31 (3H, d, CH3CHN, J=6,5 Hz) ; 1,38 (9H, s, [CH3]3C); 1,40 (3H, t, CH3CH2OSO2, J=7,0 Hz); 1,88 (1H, m, Me2CHC); 2,82 (1H, dd, CHHPh, J=14,0 Hz, J=7,0 Hz) ; 3,01 (1H, széles, d, CHHPh, J=14,0 Hz); 3,90 (1H, q, Me2CHCHN, J=7,5 Hz); 4,13 (1H, m, CH3CHN) ; 4,23 (2H, m, CHsCHOSOs) ; 4,60 (2H, m, PhCH2CHN + MeCHNH) ; 4,65 (1H, m, PhCH2CHNH) ; 5,76 (1H, d, MeCHCHNH, J=8,5 Hz) ; 6,216 (1H, d, BnCHCH=CH, J=15,0 Hz) ; 6,316 (1H, d, MeCHCH=CH, J=15,4 Hz); 6,398 (1H, d, i-PrCHCH=CH, J=15,3 Hz); 6,477 (1H, dd, MeCHCH=CH, J=15,4 Hz, J=5,0 Hz); 6,748 (1H, dd, i-PrCHCH=CH, J=15,3 Hz, J=7,5 Hz) ; 6,810 (1H, dd, BnCHCH=CH, J=15,0 Hz, J=4,0 Hz); 7,16 (2H, d, ArH, J=7,0 Hz); 7,24 (1H, t, ArH, J=6,0 Hz); 7,30 (2H, t, ArH, J=7,5 Hz).
13C-NMR (d, CDCb) : 14,89 (CH3) ; 18,19 (2 x CH3 ) ; 18,73 (CH3) ; 28,19 ([CH3]) ; 32,48 (CH) ; 39,79 (CH2Ph) ; 49,23 (CHN) ; 52,11 (CHN) ; 59,89 (CHN) ; 67,09 (OCH2) ; 126,67 (CH =) ; 127,01 (Ar) ; 128,65 (Ar) ; 128,72 (CH=) ; 129,20 (Ar) ; 130,05 (Ar) ; 143,00 (CH=) ; 147,87 (CH=) ; 146,08 (CH=) ; 155,32 (C=O).
A (XXIV) képletű terméket, amelynek képlete az alábbi, ugyancsak a találmány szerinti eljárással állítottuk elő, 32%-os kitermeléssel;
• ·
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2 - NH - CH - CH = CH - SO2 - NH - CH - CH = CH - SO2 NHCH2PH iPR CH3 CH2Ph (XXIV) '•H-NMR (d, CDCI3) : 0,95 (3H, d, CH3CH, J=6,8 Hz) ; 0,96 (3H, d, CH3CH, J=6,7 Hz) ; 1,24 (3H, d, CH3CH, J=6,99 Hz) ; 1,40 (9H, s, [CH3]3C) ; 1,85 (1H, m, Me2CH) ; 2,82 (1H, dd, CHCHHPh, J=6,93 Hz) ; 3,0 (1H, dd, CHCHHPh, J=4,2 Hz, J=13,5 Hz) ; 3,8-4,0 (2H, m, iPrCHN + MeCHN) ; 4,16 (2H, d, NChhPh, J=6,1 Hz) ; 4,5-4,7 (2H, m, BnCHN + CHNH) ; 4,85 (1H, d, NH, J=8,6 Hz) ; 5,4 (1H, t, NHCH2Ph, J=6,1 Hz) ; 5,65 (1H, d, NH, J=9,04 Hz) ; 6,2-7,0 (6H, m, 3 x CH = CH) ; 7,1-7,4 (10H, m, Arid).
8. példa
Hasolóképpen, az előbbiekben ismertetett példáknak megfelelően előállítottuk a (XXV) képletű vegyületet:
BOC-NH-CH-CH = CH-SO2- NH-CH-CH = CH-S02-NH-CH-CH = CH-SO2-NH-CH-CH = CH-SO2I I 1 1
OEt
CH2CHMe2 CHzPh CH3 iPr (XXV)
60%-os kitermeléssel.
1H-NMR (500 MHz, d, CDCI3) : 0,92 (6H, t, (CH3)2CHCH2, J=6,9 Hz) ; 0,96 (3H, d, CH3CHC, J=6,5 Hz) ; 0,97 (3H, d, CH3CHC, J=6,8 Hz) ; 1,32 (2H, m,
CHCH2C) ; 1,35 (3H, d, CH3CHN, J=6,9 Hz) ; 1,39 (3H, t, CH3CH2OSO2, • · • · · · « • · · · β ·· · • · ·· ·· · · ·
J=7,0 Hz) ; 1,43 (9H, s, [CH3]3C) ; 1,65 (1H, m, Me2CHCH2) ; 1,90 (1H, m, Me2CHC) ; 2,77 (1H, dd, CHHPh, J=13,9 Hz, J=8,4 Hz) ; 3,03 (1H, dd, CHHPh, J=13,9 Hz, J=5,3 Hz); 3,90 (1H, m, Me2CHCHN) ; 4,15-4,32 (5H, m, CH3CHN + PhCH2CHN + iBu CHN + CHaCHsOSOs, J=7,0 Hz) ; 4,39 (1H, d, iBuCHNH, J=7,7 Hz) ; 4,52 (1H, d, PhCH2CHNH, J=5,5 Hz) ; 4,96 (1H, d, iPrCHNH, J=8,2 Hz) ; 5,39 (1H, d, MeCHNH, J=7,0 Hz) ; 5,91 (1H, d, BnCHCH=CH, J=15,0 Hz) ; 6,35 (1H, d, CH=CH, J=14,6 Hz) ; 6,42 (1H, d, CH=CH, J=14,0 Hz) ; 6,44 (1H, d, iPrCHCH=CH, J=14,8 Hz) ; 6,53 (1H, dd, MeCHCH=CH, J=14,7 Hz, J=5,9 Hz) ; 6,59 (1H, dd , BnCHCH=CH, J=15,0 Hz, J=5,1 Hz) ; 6,63 (1H, dd, CHCH=CH, J=15,1 Hz, J=6,4 Hz) ; 6,74 (1H, dd, iPrCHCH=CH, J=14,8 Hz, J=6,8 Hz) ; 7,18 (2H, d, Arid) ; 7,30 (1H, t, ArH) ; 7,35 (2H, t, ArH).
13C-NMR (DEPT, d, CDCLa) : 14,85 (CH3) ; 18,20 (CH3) ; 18,63 (CH3) ; 21,21 (CH3) ; 21,66 (CH3) ; 22,83 (CH3) ; 24,58 (CH) ; 28,24 <[CH3]3) ; 32,39 (CH) ; 40,37 (CH2) ; 43,14 (CH2) ; 49,03 (CHN) ; 49,57 (CHN) ;
55,21 (CHN) ; 59,56 (CHN) ; 67,27 (OCH2) ; 126,62 (CH=) ; 127,24 (CH=) ;
128,31 (CH=) ; 128,55 (CH=) ; 128,81 (CH=) ; 129,71 (CH=) ; 129,77 (CH=) ; 130,33 (CH=) ; 131,90 (CH=) ; 132,10 (CH=) ; 143,48 (CH=) ; 144,26 (CH=) ; 146,36 (CH=) .
A (XXVI) képletű vegyületet
BOC-NH-CH-CH =CH-SO2- NH-CH-CH = CH-SO2-NH-CH-CH = CH-SOz-NH-CH-CH =CH-SOzI I 1 1
OEt iBu
CHzPh ch3 iPr ·· · • · · (XXVI)
30%-os hozammal állítottuk elő.
1H—NMR (d, CDCI3) : 0.92 (3H, d, CH3CHCH3, J=6,6 Hz) ; 0,93 (3H, d, CH3CHCH3, J=6,7 Hz); 1,25-1,35 (5H, m, CH3CH + iPrCHs) ; 1,45 (9H, s, [CH3]3C) ; 1,64 (1H, m, Me2CHCH2) ; 1,83 (1H, m, Me2CH) ; 2.72 (1H, dd, CHCHHPh, J=9 Hz, J=13,9 Hz); 3,0 (1H, dd, CHCHHPh, J=4,9 Hz, J=13,9 Hz); 3,84 (1H, m, iPrCHN); 4,04 (1H, m, MeCHN); 4,1-4,3 (2H, m, BnCHN + iBuCHN) ; 4,2 (2H, d, NCh^Ph, J=6,21 Hz) ; 5,45-5,9 (5H, m, 5 x NH) ; 6,35-6,9 (8H, m, 4 x CH=CH) ; 7,2-7,4 (10H, m, ArH).
13C~NMR (d, DEPT, CDCI3): 18,014 (CH3); 18,715 (CH3) ; 20,944 (CH3) ; 21,651 (CH3) ; 22,821 (CH3) ; 24,582 (CHCH2) ; 28,225 ([CH3]3C) ; 32,535 (CH[CH3]2) ; 40,264 (CH2Ph) ; 43,077 (CHCH2) ; 46,925 (NCH2Ph) ; 49,060 (NCH) ; 49,559 (NCH) ; 55,208 (NCH) ; 59,363 (NCH) ; 126,815 ; 127,269 ; 127,870 ; 127,975 ; 128,684 ; 128,836 ; 129,705 ; 129,901 ; 130,267 ; 130,656 ; 142,020 (CH=) ; 143,490 (CH=) ; 143,767 (CH=) ; 146,483 (CH=).
9. példa
Összhangban a jelen találmánnyal, az előző példákban bemutatott szintézisutakat követve, az alábbi (XXVIII) képletű vegyületet állítottuk elő :
N CH = CH—SO2—NH CH2 — COOCH3 (XXVIII)
SO2 ~CH =CH CH NH —BOC iPr
N CH = CH S02 NH— CH2 — COOCH3 (XXVII)
BOC
200 mg (0,67 mmól) (XX) képletű vegyületet 6,7 ml diklór-metánban a már korábban leírt módszerek segítségével a megfelelő szuifonilklorid-származékká alakítottunk. Ez utóbbihoz nitrogénatmoszférában 169,8 mg (1,35 mmól) glicin-metilészterhidroklorid, 205,8 mg = 201,4 μΙ (1,35 mmól) DBU és16,5 mg (0,135 mmól) DMAP ml diklór-metánnal készített oldatát adtuk hozzá. 30 perc elteltével további DBU-mennyiséget (0,5 ekv., 50,3 μΙ, 0,34 mmól) adtunk az elegyhez. Újabb 30 perc múlva még 100 mg (0,5 ekv., 0,33 mmól) szulfonil-klorid és 0,5 ekvivalens (50,3 μΙ, 0,34 mmól) DBU hozzáadása következett. 1 óra eltelte után 10 ml foszfátpuffert öntöttünk az iménti reakcióelegybe. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk, az összegyűjtött szerves fázisokat Na2SO4 segítségével víztelenítettük és az oldószert vákuumban elpárologtattuk. Az így kapott nyers keveréket gyorskromatográfia segítségével, az elúcióhoz n-pentán / AcOEt 4 : 6 arányú keverékét használva tisztítottuk. Ily módon 285 mg (XXVII) képletű vegyületet nyertünk, 80%-os kitermelés mellett.
1H--NMR (d, CDCI3): 1,44 (9H, s, [CH3]3C) ; 1,75 (3H, m, NCHCHHChL) ; 2,15 (1H, m , NCHCHHCH2) ; 3,4 (2H, széles, NCHCH2 CH2CH2) ; 3,75 (3H, s , OCH3) ; 3,8 (2H, d CHbCOOCHa, J=4,35 Hz) ; 4,4 (1H (1H, széles, NCH) ;
···· ····
4,95 (1Η, t, NHCH2COOMe, J=4,3 Hz) ; 6,2 (1H, dd CH=CHSO2, J=15,0 Hz, J=1,0 Hz) ; 6,6 (1H, dd, CH=CHSO2, J=15,0 Hz, J=6,5 Hz).
13C-NMR (d, DEPT, CDCI3) : 22,701 (CH2, 55 %), 23,536 (CH2, 45 %) ; 28,220 ([CH3]3) ; 30,369 (CH2, 45 %) ; 31,487 (CH2, 55%) ; 43,733 (CH2CO); 46,168 (CH2, 55 %) ; 46,542 (CH2, 45 %) ; 52,478 (OCH3) ; 56,821 (CH) ; 127,032 (CH=, 55%) ; 127,478 (CH, 45%) ; 145,203 (CH=, 55%) ; 145,631 (CH=, 45%).
133 mg (0,447 mmól) a megfelelő szulfonilklorid-származékká átalakított (VI) képletű vegyületnek 4,47 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 84,85 mg (0,298 mmól) olyan (XXVII) képletű vegyületet adtunk, amelyet előzőleg megszabadítottunk a BOC védőcsoporttól és a megfelelő sósavas sóvá alakítottunk, továbbá 90,6 mg (88,6 μΙ, 0,596 mmól) DBU-t és 7,28 mg (0,0596 mmól) DMAP-t 2 ml diklór-metánban feloldva. 1 órával később 5 ml foszfátpuffer adtunk az elegyhez; a vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk, az összegyűjtött szerves fázisrészleteket egyesítettük és Na2SO4 segítségével víztelenítettük. Az oldószert elpárologtattuk és a kapott nyers keveréket gyorskromatográfia segítségével megtisztítottuk, eluensként n-hexán / etil-acetát 40 : 60 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon a (XXVII) képletű terméket 41 %-os hozammal kaptuk meg.
1H—NMR (d, CDCI3): 0,96 (6H, dd, (CH3)2CH, J=1,2 Hz, J=6,7 Hz);
1,44 (9H, s, [CH3C]; 1,83-1,95 (4H, m, NCHCHHChh + (CH3)2CH);
2.,02-2,15 (1H, m, NCHCHH); 3,3-3,4 (2H, m, NCHCH2CH2CH2);
• · · · · ·
5,76 (3Η, s, OCH3); 5,87 (2H, d, NHChhCO, J=5,5 Hz); 4,08-4,18 (1H, m, (CH3)2CHCH); 4,26-4,30 (1H, m, NCH); 4,75 (1H, d, BOCNH,
J=8,2 Hz); 5,44 (1H, t, NHCH2CO, J=5,1 Hz); 6,27 (1H, CH=CHSO2,
J=15,1 Hz) ; 6,46 (1H, d, CH=CHSO2, J=14,97 Hz) ; 6,66 (2H, dd, 2x CH=CHSO2, J=5,5 Hz, J=14,7 Hz).
13C-NMR (d, CDCI3) : 18,176 (CH3); 18,769 (CH3); 23,927 (CH2);
28,173 ([CH3]3); 31,549 (CH); 31,858 (CH2); 43,835 (CH2); 48,712 (CH2); 52,579 (OCH3) ; 56,695 (CH); 59,157 (CH); 124,999 (CH=);
128,911 (CH=); 144,349 (CH=); 145,616 (CH=).
Hasonlóképpen az alábbi (XXIX) képletű vegyületet is előállítottuk :
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2- NH - CH - CH = CH - SO2 - NHCH2COOCH3 iPr CH2OH (XXIX) 1H—NMR (d, CDCU) : 0,97 (3H, d, CH3CH, J=6,7 Hz); 0,97 (3H, d, CH3CH, J=6,9 Hz); 1,46 (9H, s, [CH3]3C); 1,85 (1H, m, Me2CH);
3,52 (1H, dd, CHHOH, J=6,7 Hz, J=11,7 Hz); 3,78 (3H, s, OCH3);
3,84 (1H, dd, CHHOH, J=3,8 Hz, J=11,7 Hz); 3,91 (2H, d, CÜCOO,
J=5,87 Hz); 3,9-4,1 (2H, m, 2xCHN); 4,88 (1H, d, NH, J=7,5 Hz);
5,42 (1H, d, NH, J=6,9 Hz); 5,78 (1H, t, NHCH2, J=5,8 Hz); 6,39 (1H, d, CH=CHSO2, J=15 Hz); 6,57 (1H, dd, CH=CHSO2, J=6,6 Hz,
J=15 Hz); 6,65 (2H, s, CH=CHSO2).
13C~NMR (d, DEPT, CDCU): 18,367 (CH3); 18,650 (CH3);
28,220 ([CH3]); 31,446 (Me2CH); 43,937 (CH2COO); 52,681 (OCH3);
···· ···· • ···· · · · • · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · ··
55,863 (CHN); 57,177 (CHN); 63,418 (CH2OH); 129,494 (CH=);
131,063 (CH=); 140,513 (CH=); 143,942 (CH=).
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2- NHCH2COOCH3
CH2CH2CONHCPh3 (XXX) 1H-NMR (d, CDCI3): 1,45 (9H, s, [CH3]3C); 1,5-2,0 (2H, m,
CHsCHsCO); 2,45 (2H, t, CHsChhCO, J=7,8 Hz); 3,75 (3H, s, OCH3);
3,9 (2H, t, NHChhCOO, J=3,48 Hz); 4,4 (1H, széles, NHCH) ; 5,2 (1H, széles, BOCNH); 6.3 (1H, d, CH=CHSO2, J=15,2 Hz); 6,65 (1H, dd,
CH=CHSO2, J=15,2 Hz, J=5,2 Hz) ; 6,85 (1H, s, NHCPh3); 7,15-7,4 (15H, m, ArH).
10. példa
Továbbmenőleg az alábbi metánszulfonil-származékokat állítottuk elő a megfelelő amin-hidrokloridoknak metán-szulfonil-kloriddal való reakciója révén:
CH3SO2 - NH - CH - CH = CH-SO2- NHCH2Ph
CH3 (XXXI)
A (XXXI) képletű vegyületet 70%-os hozammal nyertük.
1H~NMR (d, CDCI3): 1,34 (3H, d, CH3CH, J=7,1 Hz); 2,96 (3H, s,
CH3SO2); 4,23 (3H, d, NCHhPh + NHCH, J=6,1 Hz); 4,74 (1H, d,
MeS02NH, J=8,3 Hz) ; 5,01 (1H, t, SO2NHBn, J=6,1 Hz) ; 6,38 (1H, dd, CH=CHSO2, J=1,6 Hz, J=15,1 Hz); 6,66 (1H, dd, CH=CHSO2, J=5 Hz,
J=15,1 Hz); 7,35 (5H, m, ArH).
• · · «·«· ·« • · · · * · • · · · · · · · • ·· ·· ·· ·· · ·· · · ·· · ··
A (XXXII) képletű vegyületet 83%-os kitermeléssel állítottuk elő.
CH3SO2 - NH - CH - CH = CH-SO2- NH - CH - CH = CH - S02 HCH2Ph
CH3 iPr (XXXII) 1H--NMR (d, CDCI3): 0,897 (3H, d, CH3, J=3,2 Hz); 0,98 (3H, d,
CH3, J=3,2 Hz); 1,35 (3H, d, CH3, J=6,5 Hz); 1,85 (1H, m, CH(CH3)2);
2,95 (3H, s, CH3SO2); 3,85 (1H, m, CHCH(CH3)2); 4,15 (3H, m,
CHCH3 + CHb); 5,5 (3H, m, 3 x NH) ; 6,4 (1H, d, CH(iPr)CH=CHSO2,
J=15 Hz); 6,45 (1H, d, CH(CH3)CH=CHSO2, J=14,2 Hz); 6,55 (1H, d, CH(iPr)CH=CHSO2, J=15 Hz); 6,65 (1H, dd, CH(CH3)CH=CHSO2,
J=4,48 Hz, J=14,2 Hz)
Claims (28)
1.(1) általános képletű aminoszulfonsav-származékok
Y-N CH — CH= CH— SO2X
H R (I) ahol a képletben :
R jelentése hidrogénatom, természetes aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport;
Y jelentése hidrogénatom, beleértve ebben az esetben a megfelelő amin lehetséges savaddíciós sóformáit is, vagy az aminocsoport védelmére szokásosan használt bármely védőcsoport;
X jelentése Cl, OH, 0CH2CH3, OCH3, ONBu4, NHCH2Ph, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y a PhCH2CO vagy a (CH3)3C-OCO- csoportok valamelyike és X jelentése OCH2CH3 vagy ONBu4 csoport, vagy ha Y jelentése PhOCH2CO csoport és X jelentése OCH2CH3 csoport, vagy ha Y a megfelelő amin sóformáját jelenti és X jelentése OH csoport, akkor R jelentése CH3 csoporttól különböző.
··· · • 4 4 J · · • ν ·«« ·· 4 • · · · · · 4 ·· · ·· ·· · · ··
2. Az 1. igénypont szerinti aminoszulfonsav-származék, azzal jellemezve, hogy R jelentése metilcsoport,
Y jelentése t-butoxi-karbonil-(=BOC) védőcsoport, és X jelentése klóratom.
3. Az 1. igénypont szerinti aminoszulfonsav-származék, azzal jellemezve, hogy
Y jelentése hidrogénatom és az ennek megfelelő amin a hidroklorid sója formájában van jelen,
R jelentése metilcsoport és X jelentése etoxicsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű aminoszulfonsav-származékok, azzal jellemezve, hogy
R jelentése fehérjealkotó aminosav oldallánca,
Y jelentése t-butoxi-karbonil-(=BOC) védőcsoport,
X jelentése ORi általános képletű csoport, ahol Rí jelentése metil- vagy etilcsoport,
O (H3C)3O C N CH CH CH SO2ORí (II)
H azzal a kikötéssel, hogy ha Rí jelentése etilcsoport, akkor R jelentése metilcsoporttól különböző.
5. A 4. igénypont szerinti aminoszulfonsav-származék, azzal jellemezve, hogy
R jelentése izopropilcsoport, és Rí jelentése etilcsoport.
···· · · · ·
5 · · · • · * • · · · · • · · ·
6. A 4. igénypont szerinti aminoszulfonsav-származék, azzal jellemezve, hogy R jelentése metilcsoport, és
Rí jelentése metilcsoport.
7. (I) általános képletű aminoszulfonsav-származékok, azzal jellemezve, hogy
Y-N-CH—CH= CH— SO2X (I)
H R az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, természetes aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport;
Y jelentése hidrogénatom, beleértve ebben az esetben a megfelelő amin lehetséges savaddíciós sóformáit is, vagy az aminocsoport védelmére szokásosan használt bármely védőcsoport;
X jelentése Cl, OH, OCH2CH3, OCH3, ONBu4, NHCH2Ph, és amely aminoszulfonsav-származékok a kettős kötésre funkcionalizáltak, az a,β-helyzetben egy ciklopropáncsoport beillesztése révén.
8. (I) általános képletű aminoszulfonsav-származékok, azzal jellemezve, hogy
Y-N CH— CH CH— SO2X (I) • · · · « · az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, természetes aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport;
Y jelentése hidrogénatom, beleértve ebben az esetben a megfelelő amin lehetséges savaddiciós sóformáit is, vagy az aminocsoport védelmére szokásosan használt bármely védőcsoport;
X jelentése Cl, OH, OCH2CH3, OCH3, ONBu4, NHCH2Ph, azzal a kikötéssel, hogy ha Y jelentése a PhCH2CO vagy (CH3)3COCO csoportok valamelyike és X jelentése ONBu4 csoport, vagy ha Y a megfelelő amin sóformáját jelenti és X jelentése OH csoport, akkor R jelentése metilcsoporttól különböző, és amely aminoszulfonsav-származékok a kettős kötésre funkcionalizáltak, az a,β-helyzetben egy epoxicsoport beillesztése révén.
9. (I) általános képletű aminoszulfonsav-származékok
Y N CH CH CH— SO2X (I)
H R ahol a képletben ···· ···· ·· ·· · · · · • ···· · · · • ·· ·· ·· · · · ·· · · ·· · ··
R jelentése hidrogénatom, természetes aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport;
Y jelentése hidrogénatom, beleértve ebben az esetben a megfelelő amin lehetséges savaddíciós sóformáit is, vagy az aminocsoport védelmére szokásosan használt bármely védőcsoport;
X jelentése Cl, OH, OCH2CH3, OCH3, ONBu4, NHCH2Ph, felhasználása szintonokként pszeudopeptidek szintézisében.
10. A 9. igénypont szerinti szintonok felhasználása révén kapott pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy a molekulájukban legalább egy, kettős kötéssel konjugált, szulfonamid típusú kötés található.
11. A 10. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy az alábbi (XIII) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben:
Y— N — CH— CH = CH — SO2 — N — CH — CH = CH — SO2X (XIII)
H R H R2
R2 jelentése hidrogénatom, természetes aminosavak oldallánca, egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, szubsztituált vagy helyettesítetlen alkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaromás csoport, s azonos R jelentésével vagy attól különböző.
12. A 11. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése t-butoxi-karbonil-(=BOC) védőcsoport, ···· ····
R jelentése - azonosan R2 jelentésével - metilcsoport, és
X jelentése benzil-amino-csoport.
13. A 11. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy
Y jelentése t-butoxi-karbonil-(=BOC) védőcsoport,
R jelentése - azonosan R2 jelentésével - metilcsoport, és X jelentése etoxicsoport.
14. A 11. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy
Y jelentése t-butoxi-karbonil-(=BOC) védőcsoport,
R jelentése metilcsoport, R2 jelentése izopropilcsoport, és X jelentése etoxicsoport.
15. A 10. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a szulfonamidcsoporthoz képest α,β-helyzetű kettős kötésükre funkcionalizáltak, ott egy epoxi- vagy egy ciklopropáncsoportot képezve.
16. Eljárás az 1. igénypont szerinti aminoszulfonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az a következő reakciólépéseket foglalja magában :
- valamely természetes alfa-aminosav alfa-aminoaldehiddé történő átalakítása,
- a kapott alfa-aminoaldehid átalakítása Wittig-Horner reakció útján a megfelelő aminoszulfonsav-származékká.
17. Eljárás a 16. igénypont szerinti aminoszulfonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alfa-aminosav valamely fehérjeképző aminosav (L) vagy (D) formája.
18. Eljárás a 10. igénypont szerinti pszeudopeptidek előállítására, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában :
···· ···· • ·
- valamely (I) általános képletű vegyületből származó y-amino-a^-telítetlen szulfonsavésztert a megfelelő szulfonátsóvá átalakítunk,
- a szóbanforgó szulfonátsót aktiváljuk, s a megfelelő aktivált szulfonátsót előállítjuk,
- az aktivált szulfonátsót és valamely (I) képletű, az aminocsoportján alkalmas módon aktivált aminoszulfonsav-származékot egymással összekapcsolunk, eképpen szulfonamidkötés(eke)t tartalmazó pszeudopeptidet állítva elő.
19. Eljárás pszeudopeptidek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypont szerinti pszeudopeptidet olyan kezelésnek vetjük alá, amely felváltva az aminovagy a szulfonsavcsoportját aktiválja, illetve szabadítja fel a kötésből és a molekulát továbbá összekapcsolja vagy egy természetes aminosavval vagy egy megfelelőképpen aktivált (I) képletű vegyülettel, megvalósítva ezáltal a legalább egy szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidek előállításának egy iteratív típusú módszerét.
20. Eljárás a 10. igénypont szerinti pszeudopeptidek előállítására, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában :
- valamely (I) általános képletű vegyületből származó y-amino-a,p-telítetlen szulfonsavésztert a megfelelő szulfonátsóvá átalakítunk,
- a szóbanforgó szulfonátsót aktiváljuk, ezáltal a megfelelő aktivált szulfonátsót előállítjuk,
- az aktivált szulfonátsót egy megfelelőképpen aktivált természetes aminosavval összekapcsoljuk, eképpen olyan szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidet állítva elő, amely legalább egy szabad, védett, karboxilátsóvá alakított vagy aktivált karboxilcsoporttal rendelkezik.
···· ····
21. Eljárás pszeudopeptidek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 20. igénypont szerinti pszeudopeptidet olyan kezelésnek vetjük alá, amely felváltva az aminovagy a karboxiIcsoportját aktiválja, illetve szabadítja fel a kötésből és a molekulát továbbá összekapcsolja vagy egy természetes aminosavval vagy egy megfelelőképpen aktivált (I) képletű vegyülettel, megvalósítva ezáltal a legalább egy szulfonamidkötést tartalmazó pszeudopeptidek szintézisének egy iteratív típusú módszerét.
22. Az alábbi (XXI) és (XXII) képleteknek megfelelő aminoszulfonsav-származékok:
BOC NH CH —CH =CH —SO2 —OCH2 —CH3 (XXI)
CH2OSitBuPh2
BOC NH —CH —CH =CH —SO2 —OCH2 —CH3 (XXII)
CH2CH2CONHCPh3
23. Az alábbi (XXXI) és (XXXII) képletnek megfelelő aminoszulfonsav-származékok:
CH3SO2 - NH - CH - CH = CH-SO2- NHCH2Ph
CH3 (XXXI) ···· ···· • ·· · * ·· ·· · ·· ·· ·· · · ·
CH3SO2 - NH - CH - CH = CH-SO2- NH - CH - CH = CH - SO2 HCH2Ph
CH3 iPr (XXXII)
24. Legalább egy kettős kötéssel konjugált, szulfonamid típusú kötést tartalmazó, a
10. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy az alábbi képleteknek felelnek meg :
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2- NH - CH - CH = CH - SO2 - NH - CH - CH = CH - SO2 - OEt
CH2Ph NHj iPR (XXIII)
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2 - NH - CH - CH = CH - SO2 - NH - CH - CH = CH - SO2
NHCHZPH iPR
CH3
CH2Ph (XXIV)
25. Legalább egy, kettős kötéssel konjugált, szulfonamid típusú kötést tartalmazó, a 10. igénypont szerinti pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy az alábbi képleteknek felelnek meg :
BOC-NH-CH-CH = CH-SO2- NH-CH-CH = CH-SO2-NH-CH-CH = CH-SO2-NH-CH-CH = CH-SOj í [ I I
OEt iBu
CH2Ph CH3 iPr (XXVI)
BOC-NH-CH-CH = CH-SO2- NH-CH - CH = CH-SOz-NH-CH - CH = CH-SO2-NH-CH-CH = CH-SO2
Ilii
OEt
CH2CHMe2 CH2Ph CH3 iPr (XXV)
26. Legalább egy, kettős kötéssel konjugált, szulfonamid típusú kötést tartalmazó, a 20. igénypont szerinti eljárással nyerhető pszeudopeptidek, azzal jellemezve, hogy az alábbi képleteknek felelnek meg :
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2- NHCH2COOCH3
CH2CH2CONHCPh3 (XXX)
BOC - NH - CH - CH = CH-SO2- NH - CH - CH = CH - SO2 - NHCH2COOCH3 iPr CH2OH (XXIX) • ·*·
27. Az alábbi (XX) képletnek megfelelő aminoszulfonsav-származékok:
N CH CH SO2 OCH3
BOC (XX)
28. Legalább egy, kettős kötéssel konjugált, szulfonamid-típusú kötést tartalmazó pszeudopeptidek, amelyeknek képlete a következő :
N CH = CH — SO2—NH — CH2 — COOCH3 (XXVII)
N CH = CH SO2 NH — CH2 — COOCH3 (XXVIII)
SO2-CH =CH — CH NH BOC
A meghatalmazott:
’advopatent szabadalmi írod.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940989A IT1269511B (it) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603128D0 HU9603128D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76483A true HUT76483A (en) | 1997-09-29 |
Family
ID=11368917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603128A HUT76483A (en) | 1994-05-17 | 1995-05-11 | Derivatives of gamma-amino-alfa,beta-alkenyl sulfonic acids, utilization of the same in the synthesis of pseudopeptides and process for their preparation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5869725A (hu) |
| EP (1) | EP0759902B1 (hu) |
| JP (1) | JP4023554B2 (hu) |
| KR (1) | KR970703307A (hu) |
| CN (1) | CN1148847A (hu) |
| AT (1) | ATE174329T1 (hu) |
| AU (1) | AU691292B2 (hu) |
| CA (1) | CA2189896A1 (hu) |
| DE (1) | DE69506540T2 (hu) |
| ES (1) | ES2125617T3 (hu) |
| FI (1) | FI964582A (hu) |
| HU (1) | HUT76483A (hu) |
| IT (1) | IT1269511B (hu) |
| NO (1) | NO964861L (hu) |
| NZ (1) | NZ285763A (hu) |
| PL (1) | PL317258A1 (hu) |
| WO (1) | WO1995031433A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214799B1 (en) | 1996-05-14 | 2001-04-10 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation |
| US6020371A (en) * | 1997-03-28 | 2000-02-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use |
| US6331554B1 (en) | 1997-03-28 | 2001-12-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use |
| US5962487A (en) * | 1997-12-16 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation |
| ATE248186T1 (de) | 1998-04-30 | 2003-09-15 | Agouron Pharma | Antipicornavirale verbindungen, deren herstellung und verwendung |
| WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US6358928B1 (en) | 1999-11-22 | 2002-03-19 | Enzyme Systems Products | Peptidyl sulfonyl imidazolides as selective inhibitors of serine proteases |
| PA8507801A1 (es) | 1999-12-03 | 2002-08-26 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| PE20011277A1 (es) | 2000-04-14 | 2002-01-07 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| EP1355878A2 (en) | 2000-06-14 | 2003-10-29 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis |
| JPWO2002074299A1 (ja) * | 2000-12-27 | 2004-07-08 | 味の素株式会社 | ＴＮＦα産生抑制剤 |
-
1994
- 1994-05-17 IT ITMI940989A patent/IT1269511B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-05-11 AT AT95919441T patent/ATE174329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-11 US US08/737,379 patent/US5869725A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-11 HU HU9603128A patent/HUT76483A/hu unknown
- 1995-05-11 KR KR1019960706501A patent/KR970703307A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-11 CN CN95193138A patent/CN1148847A/zh active Pending
- 1995-05-11 JP JP52934895A patent/JP4023554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-11 DE DE69506540T patent/DE69506540T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-11 CA CA002189896A patent/CA2189896A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-11 ES ES95919441T patent/ES2125617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-11 WO PCT/EP1995/001788 patent/WO1995031433A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-11 AU AU25268/95A patent/AU691292B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-11 PL PL95317258A patent/PL317258A1/xx unknown
- 1995-05-11 NZ NZ285763A patent/NZ285763A/en unknown
- 1995-05-11 EP EP95919441A patent/EP0759902B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-15 NO NO964861A patent/NO964861L/no unknown
- 1996-11-15 FI FI964582A patent/FI964582A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU691292B2 (en) | 1998-05-14 |
| ATE174329T1 (de) | 1998-12-15 |
| FI964582A0 (fi) | 1996-11-15 |
| MX9605426A (es) | 1998-05-31 |
| JP4023554B2 (ja) | 2007-12-19 |
| EP0759902B1 (en) | 1998-12-09 |
| ITMI940989A0 (it) | 1994-05-17 |
| ITMI940989A1 (it) | 1995-11-17 |
| ES2125617T3 (es) | 1999-03-01 |
| HU9603128D0 (en) | 1997-01-28 |
| EP0759902A1 (en) | 1997-03-05 |
| KR970703307A (ko) | 1997-07-03 |
| WO1995031433A1 (en) | 1995-11-23 |
| AU2526895A (en) | 1995-12-05 |
| NO964861L (no) | 1997-01-16 |
| US5869725A (en) | 1999-02-09 |
| NO964861D0 (no) | 1996-11-15 |
| FI964582A (fi) | 1996-11-15 |
| JPH10500123A (ja) | 1998-01-06 |
| CN1148847A (zh) | 1997-04-30 |
| PL317258A1 (en) | 1997-04-01 |
| DE69506540T2 (de) | 1999-06-02 |
| NZ285763A (en) | 1997-10-24 |
| CA2189896A1 (en) | 1995-11-23 |
| IT1269511B (it) | 1997-04-01 |
| DE69506540D1 (de) | 1999-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4513009A (en) | Aminoacid derivatives and their therapeutic applications | |
| FI115770B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PT91926B (pt) | Processo para a preparacao de novos inibidores de peptidase | |
| US7482429B2 (en) | Kahalalide F and related compounds | |
| FR2609289A1 (fr) | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| CZ282730B6 (cs) | Způsob výroby nových derivátů glycinu | |
| PT95264A (pt) | Processo para a preparacao de novos inibidores de peptidases e isomerases e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS61263998A (ja) | 新規なｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコ−ル化合物 | |
| HUT76483A (en) | Derivatives of gamma-amino-alfa,beta-alkenyl sulfonic acids, utilization of the same in the synthesis of pseudopeptides and process for their preparation | |
| PT98227A (pt) | Processo de preparacao de 1,4-diamino-2-3-di-hidroxi-butanos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP3480848B2 (ja) | 環状ペプチドの合成方法 | |
| PT688314E (pt) | Derivados pro-droga de inibidores enzimaticos com grupos hidroxilo processo para a sua preparacao e sua utilizacao | |
| EP1806141B1 (en) | Par-2 antagonists | |
| US9212202B2 (en) | Methods of peptide modification | |
| PT91604A (pt) | Process for preparing novel peptidase inhibitors of enzymes | |
| US6376649B1 (en) | Methods for the synthesis of α- hydroxy-β-amino acid and amide derivatives | |
| HU208427B (en) | Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| KR890000769B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 | |
| US6686445B1 (en) | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same | |
| GB1587809A (en) | Synthesis of peptides | |
| EP1049481B1 (en) | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same | |
| JPH06298797A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| JPH02209865A (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| MXPA96005426A (en) | Derivatives of aminosulphonic acids, use of them in the synthesis of pseudopeptides and procedure for preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |