HUT74622A - Pharmaceutical compositons for treatment of ovarian estrogen dependent conditions - Google Patents
Pharmaceutical compositons for treatment of ovarian estrogen dependent conditions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74622A HUT74622A HU9601969A HU9601969A HUT74622A HU T74622 A HUT74622 A HU T74622A HU 9601969 A HU9601969 A HU 9601969A HU 9601969 A HU9601969 A HU 9601969A HU T74622 A HUT74622 A HU T74622A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- releasing hormone
- antiprogestin
- gonadotropin
- estrogen
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eijárás petefészek ösztrogénfüggő állapotainak, így endometriózis, méh simaizom daganat, PMS, DUB kezelésére^-' amelynek searán gonadotropin-felszabaditó
L··v ’h < - tói c_ L^t yí -Át j hormon analógot és antiprogesztint adagolnak. A kezelés( s o- csontsűrűségeik ’ az -önmagában adagolt gonadotropin-felszabaditó hormon analóg^által kiváltott gyors csökkenését hosszú időre megállítja, illetve visszafordítja.
c ( ( A ( ·.
r « • Képviselő:
DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT.
-ELJÁRÁS PETEFÉSZEK ÖSZTROGÉNFÜGGŐ ÁLLAPOTAINAK KEZELÉSÉRE ........
- yV/γ.ρ^ >l .Uv · . .< y
THE MEDICAL COLLEGE OF HAMPTON ROADS, Norfolk, VA, US
Feltalálók:
HODGEN Gary, Norfolk, VA, US
WILLIAMS Róbert,Norfolk, VA, US
GROW Dániel, Longmeadow, MA, US
A bejelentés napja: 1995.02.02.
Elsőbbsége: 1994.02.04. (08/191 631) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/01479
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/20972
84190-5906-GI
A találmány tárgya eljárás petefészek ösztrogénfüggő állapotainak kezelésére.
Az endometriózis olyan állapot, amikor méhbelhártya típusú mirigyek és anyagok rendellenesen helyezkednek el a méhen kívül. A méhbelhártya-szövet ilyen rendellenes elhelyezkedésével gyakran együttjár olyan ciszták képződése, amelyek elöregedett vért tartalmaznak. Az ilyen állapot világszerte nők millióinak okoz gyengeséggel járó fájdalmakat, és különösen a méhbelhártya-szövet havi szaporodásával függ össze. Az endometriózis gyakran egy életen át tartó állapot.
Az endometriózis különféle gyógymódokkal kezelhető, de ezeknek egyike sem eléggé hatékony hat hónapig vagy annál tovább tartó kezelés esetén. Talán a legrégebbi, kimutatható hatással járó kezelés a progesztin injekció formájában, orális úton vagy orálisan adagolt fogamzásgátlókkal kombinálva történő adagolása. A progesztinek, különösen az androgének hosszú időn át történő adagolása azonban számos nemkívánatos mellékhatással jár, és az Amerikai Egyesült Államokban nincs szabályosan engedélyezve.
Kimutatták, hogy az etiszteron egy szintetikus származéka, nevezetesen a danazolként is ismert és Danocrine védjeggyel forgalomban levő 17-cc-pregna-2,4-dién-20-ino [2, 3-d]izoxazol-17-ol hatékony az endometriózis kezelésében és hipoösztrogén miliőt alakit ki. Sajnos ez a hatóanyag szintén számos androgén mellékhatást mutat. Az ösztrogén bomlásának • · • · · • · · · érmozgató árama mellett testtömeg-gyarapodást, a hosszú izmok görcsét, mellsorvadást, hőhullámokat, hangulatváltozásokat, bőrzsírosodást, depressziót, ödémát, aknét, fáradtságot, nagyfokú szőrösödést, a libidó megváltozását, fejfájást, bőrkiütést és hangmélyülést okoz.
Az endometriózis egyik legeredményesebb kezelési módja egy olyan gonadotropin-kibocsátó hormon agonista adagolása, amely az agyalapi mirigy gonadotropin kibocsátását elnyomja és így reverzibilis menopauzát indukál. Bár az egyéni válaszkészség változó, az endometriózis rendszerint gyorsan visszafejlődik a kezelés megkezdésétől mindössze három hónapon belül. A kezelés megszüntetése után gyakran visszatérnek a fájdalmak, és a normális menstruációs ciklusok visszaállása után néhány hónappal újra megjelenik az endometriózis. A hatóanyag a méh fibromaszerű daganatainak (leiomiomaták) kezelésére is használható. A kezelés legfőbb hátránya, hogy számos mellékhatással jár, amelyek az elnyújtott súlyos hipoösztrogén állapotból vagy az erős ösztrogénhiány által indukált pszeudomenopauzából erednek. Ilyen mellékhatások a hőhullámok, a csontveszteség és az ösztrogén által kifejtett kardiovaszkuláris védelem csökkenése. A hormonhelyettesítési kezelésnek valójában az a célja, hogy ösztrogént és/vagy progesztint biztosítson és ezáltal megakadályozza a csontveszteséget. Bár az egyéni válaszkészség ebben az esetben is változó, a leggyengébb betegek esetén a csontveszteség általában a kezelés 3. hónapjától kezd mér4 hetővé válni és mintegy 6 hónap után válik nagymértékben szignifikánssá. E mellékhatás teljes elfogadhatatlansága abból a kockázati tényezőből tűnik ki, hogy a mortalitási index mintegy 3,2 év, miután egy posztmenopauzás nő a csontritkulás következtében csípőcsonttörést szenved. E mellékhatás miatt az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszeripari Minisztériuma (US FDA) tiltja a gonadotropinfelszabaditó hormon analógok adagolását hat hónapon túl. Más szóval az FDA kívánalmainak megfelelően a hatóanyag szünet után sem adagolható újra.
A leiomiomák és az endometriózis a petefészek ösztrogénjétől függ. Az endometriózis és a méh leiomiómáinak kezelésében hatásosnak bizonyult hatóanyag az antiprogesztin, melyet néha progeszteron antagonistá-nak vagy antigesztagén-nek is neveznek [lásd pl. Chwalisz és munkatársai, Endocrinology, 129(1), 312 (1991); Kettel és munkatársai, Fertil Steril, 56(1), 402 (1991); Murphy és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 76(2), 513 (1993); Gravenis és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 60, 156 (1986); Wolf és munkatársai, Ferii Steril, 52, 1055 (1989)].
A premenstruációs szindróma (PMS) és a hibás méhbeli vérzés (DUB) szintén olyan állapotok, amelyek a petefészkek ösztrogéntermeléséből következő szokásos ciklusos hormonális körülményeken alapszanak.
Vizsgálatokat végeztünk méh leiomiomatáknak egy gonadotropin-felszabadító hormon agonista (leuprolin) és pro gesztin (metoxi-progeszteron-acetát) kombinációjával végzett kezelésében való felhasználására nézve. Megfigyeltük, hogy a progesztin megfordította az agonista által indukált hipoösztrogenizmus hatékonyságát annyiban, hogy csökkentette a nem-mioma-térfogatot, azaz a kezelés megakadályozta az agonistával végzett kezelés kedvező hatását. Amikor add-back rendszerben alkalmaztuk, a progesztin csökkentette a hőhullámokat és a kalciumveszteséget a vizeletürítés útján, és enyhe méhtérfogat-növekedést is megfigyeltünk, bár ez nem tért vissza az alapértékre [lásd Case és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 1217 (1993)].
Felismertük, hogy egy gonadotropin-felszabadító hormon analóg és egy antiprogesztin kombinációja csillapítja a petefészek által termelt ösztrogéntől függő állapotok tüneteit, így az endometriózist, méh leiomiomákat, PMS-t és DUB-ot és emellett csökkenti a csontveszteséget, ami a GnRH analóg adagolására kialakuló ösztrogén kimerülés következtében lép fel.
A találmány tehát az említett hatóanyagok megfelelő adagolásának biztosítása.
A mellékelt 1. ábrán az ösztradiol átlagos napi szérumszintjét; a 2. ábrán a különböző adagolási rendek által okozott peritoneális endometriózis grafikonját; a 3. ábrán a különböző adagolási rendek által okozott csontsűrűségek grafikonját mutatjuk be.
A találmány széles értelemben véve a petefészek által termelt ösztrogéntől függő állapotok, így az endometriózis, mióma tumorok (pl. méh leiomiomták), PMS és/vagy DUB kezelésére vonatkozik, közelebbről a petefészek által termelt ösztrogéntől függő állapotok kezelésére oly módon, hogy gonadotropin-felszabadító hormon analógot adagolunk legalább mintegy 30 napig, ami elegendő ahhoz, hogy csökkentse a keringésben levő ösztrogén szérumbeli szintjét mintegy 20 pg/ml-re vagy az alá, majd progesztint adagolunk méhbelhártya-antiproliferativ és csontkonzerváló mennyiségben .
Egy a petefészek által termelt ösztrogéntől függő állapotban, például endometriózisban, méh leiomiomatákban, PMS-ben és/vagy DUB-ban szenvedő nőt a találmány értelmében gonadotropin-felszabadító hormon analóggal és antiprogesztinnel kezelünk. Meglepő módon nem csak az endometriózis, PMS, DUB vagy miomák tünetei szűnnek, de az ösztrogén megvonásával összefüggő csontsűrűség-csökkenés is megáll, sőt néhány esetben visszafordul. Ennek eredményeképpen a kezelési rend elviselése és a kezelés hossza növelhető, és az antiprogesztin adagolásának haszna hat hónapnál hosszabb ideig biztosítható. Bár a keringésben levő ösztrogén alapszintje az antiprogesztin adagolása során magasabb, mint a GnRH terápia esetén, semmiféle betegség jele nem volt megfigyelhető, miközben ugyanakkor a csontsűrűség nem változott, illetve növekedett. Miközben semmiféle elméleti meggondoláshoz nem kívánunk ragaszkodni, feltételezzük, hogy az ösztrogén7 hatásnak differenciáló küszöbértékei vannak, így az ösztrogén kezdeti csökkenése után van egy magasabb koncentrációérték, amelynél a keringésben levő ösztrogén csökkent szintje terápiás előnnyel jár, és a beteg állapot javul, de ugyanaz a koncentráció nem okoz gyors csontcsökkenést, ennek a következtében a csonttömeg változatlan, illetve növekszik.
A gonadotropin-felszabadító hormon egy, a hypothalamus által termelt kis polipeptid, amelyet néha gonadotrop felszabadító hormonnak, luteinizáló felszabadító hormonnak, GnRH-nak vagy LHRH-nak is neveznek. Ennek a polipeptidnek bármilyen analógja, antagonistája vagy agonistája alkalmazható a találmányban.
Gonadotropin-felszabadító hormon antagonistákra mutatnak be példát többek között az US-4 409 208, US-4 547 370, US-4 565 804, US-4 569 927, US-4 619 914, US-5 198 533 és a WO-89/01944 számú dokumentumokban. Ilyen antagonista például az Antidé (a D-Ac-D-2-Nal1-DpClPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5-DNicLys6-Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10 képletű dekapeptid) , az [AcD4ClDPhe1, D4ClPhe2, DTrp3, DArg6, DAla10] -GnRH, [Ac-4ClPhe2, D3Pal3, Arg5 D2Nal6, DAla10]-GnRH, [Ac-02-Nal1, 4ClDPhe2, DTrp3, DArg6, DAla10]-GnRH, [Ac-DaNal1, 4FDPhe2, DTrp3, DArg5]-GnRH, [Ac-D2Nal·1, 4ClDPhe2, DTrp3, DhArg(Et2)6, DAla10]-GnRH és az [Ac-Nal1, DME4ClPhe3DPal3, Ser4, Tyr5, DArg6, Leu7, ILys8, Pro9, DAla10] -GnRH.
Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták például a leuprolid, nafarelin, buzerelin, [DAla6, dez-Gly-NH2 10] -GnRH, • « · · · ·· · • ·· ··· · ··· ···· ·· ·· ·· ·· [DLys6]-GnRH, [DAla6] -GnRH, [2-Me-Ala6]-GnRH, [D-cc-amino-butiril6, dez-Gly-NH2 10]-GnRH, triporelin, lutrelin, gozerelin, hisztrelin stb.
A találmány szerinti megoldásban alkalmazott gonadotropin-felszabaditó hormon analógok farmakológiailag elfogadható nemtoxikus sók vagy komplexek formájában adagolhatok. Ilyen sók a savaddiciós sók, például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, oxalátok, fumarátok, glukonátok, tannátok, maleátok, acetátok, benzoátok, szukcinátok, alginátok, malátok, aszkorbátok, tartarátok stb. A komplexek lehetnek fémekkel, például cinkkel, báriummal, kalciummal, magnéziummal, alumíniummal stb. képzett komplexek.
A találmány szerinti megoldásban a gonadotropin-felszabaditó hormon analóg alkalmazása hasonló az ilyen analógok korábbi, endometriózis és/vagy méhsimaizom-daganatok kezelésére történő alkalmazásával. így nem csak az ismert GnRH analóg, de a dózismennyiségek és az eddig alkalmazott adagolási módok is alkalmazhatók a találmány szerinti megoldásban. Az adagolási mód lehet bármely szokásos mód, ahol az analóg aktív, így például orális, intravénás, szubkután, intramuszkuláris, nyelv alatti, perkután, rektális, intranazális vagy intravaginális úton történő adagolás. Hasonlóképpen, az adagolási forma lehet tabletta, drazsé, kapszula, pilula, orr-köd, aeroszol, pellet, implantátum (vagy depó) stb.
•· · «·· • ··· •· ··*·
Ά gonadotropin-felszabadító hormon analógot - hasonlóan az eddigi alkalmazáshoz - olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a keringésben levő ösztrogént mintegy 1-6 hónap időtartam alatt mintegy 20 pg/ml értékre vagy ez alá csökkentse. Az adagolt mennyiség naponta mintegy 0,05-50 mg, előnyösen 0,5-10,0 mg. A hatásos dózis meghatározása a gyógyszerkészítésben és a klinikai gyakorlatban rutin feladat, melynek során különböző fizikai paramétereket, például a kezelendő személy testtömegét, korát stb. kell figyelembe venni. Az adagolás lehet periodikus, például havonta ismétlődő, vagy folyamatos, például naponta történő. A napi adagolás előnyösebb, mert a kezelt személyek szívesebben követik a kezelési előírást és nem felejtik el vagy nézik el a periodikus adagolási rendet. A depó formájában történő adagolás, így például a Lupron Depót néven a kereskedelemben kapható leuprolid-acetát alkalmazása szintén előnyös.
A GnRH agonistával vagy GnRH antagonistával kombinálandó antiprogesztin lehet egy progeszteron receptor antagonista vagy egy a progeszteron normális biológiai aktivitásával ellentétesen ható, farmakológiailag elfogadható szer. Előnyös antiprogesztinek a szteroid vagy nem-szteroid progeszteron receptor antagonisták, amelyek némi kapacitást képviselnek arra, hogy megszüntessék az ösztrogén-szekréciót, és sokkal fontosabb módon blokkolják a tropikus szövetek, mint például endometriózis, ektopikus vagy a méhben a simáizom-daganat szövetek által kifej tett ösztrogén stimulálást. így például az RU 486 jelű vegyület nagyon előnyösen alkalmazható a találmány szerinti megoldásban.
A találmány szerinti megoldásban alkalmazható antiprogesztinek például az RU 486 (mifepriszton Roussel Uclaf, Párizs; US-4 386 085) és az onapriszton (Schering AG, Berlin; US-4 780 461) és a következő szabadalmi leírásokban ismertetett szteroidok: US-4 609 651, különösen a lilopriszton [11β- (4-dimetil-amino-fenil) -17ú-hidroxi-17cc- (3-hidroxi-1-(Z)-enzil)-4,9(10)-ösztradién-3-on]; 06/827 050 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, különösen a 11β- (4-acetil-fenil) -175-hidroxi-17ct- (1-propinil) -4,9-ösztradién-3-on és a 11β-(4-acetil-fenil)-175-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1(2)-propenil)-4,9-ösztradién-3-on; 07/283 632 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, EP-A-04042831 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés; WO 91/04704 számon közrebocsátott nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés és más anti-progesztinek, pl. az US-4 891 368 sz. dokumentum szerinti.
Az antiprogesztint bármilyen, a farmakológiában szokásos alkalmas módon adagolhatjuk. így például egy alkalmas antiprogesztint formulálhatunk úgy, hogy orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, nyelv alá, transzdermális abszorpcióhoz tapasz formájában, inért mátrixban, amelyet implantátum formájában juttatunk a testbe, depó formájában vagy intravaginális mátrix formájában legyen adagolható, amely utóbbi lassan adja le a progesztint (ilyen implantátumot ismertet pl. az US-4 957 119 és az US-5 088 505 sz. dokumentum).
Az antiprogesztint és alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd adagolási formák, így tabletták, kapszulák, ostyakapszulák, pelletek, pilulák, porok és granulátumok; helyi adagolási formák, mint például oldatok, porok, folyékony emulziók, folyékony szuszpenziók, félszilárd készítmények, kenőcsök, paszták, krémek, gélek vagy zselék és habok; továbbá parenterális adagolási formák, így oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy száraz porok, amelyek az antiprogesztin hatékony mennyiségét tartalmazzák. Ismeretes, hogy a hatóanyag, az antiprogesztin olyan készítményekben lehet jelen, amelyek emellett még farmakológiailag elfogadható hígítószereket, töltőanyagokat, dezintegrálószereket, kötőanyagokat, síkosítószereket, felületaktív anyagokat, hidrofób vivőanyagokat, vízoldható vivőanyagokat, emulgeálószereket, puffereket, nedvesítőszereket, szolubilizálószereket, tartósítószereket és más hatásfokozószereket tartalmazhatnak. Az adagolás módja ismeretes, szakember különböző irodalmi forrásokra támaszkodhat, így például a következőkre: Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6. kiadás, MacMillan Publishing Co., New York, 1980.
Bizonyos esetekben a gonadotropin-felszabadító hormon analóg és az antiprogesztin adagolása átfedésben lehet. Ilyen esetekben a két komponenst adagolhatjuk együtt, azonos vagy különböző adagolási formákban és utakon, például ugyanabban a tablettában. A találmány szerinti komponensek, kompozíciók és módszerek alkalmazása gyógyító és/vagy farmakológiai célból szakember által ismert klinikai, gyógyító vagy farmakológiai módszerrel megvalósítható.
A gonadotropin-felszabadító hormon analógot legalább 30 napig adagoljuk, ami elegendő ahhoz, hogy a keringésben levő ösztrogén vérbeli szintjét mintegy 20 pg/ml koncentrációra vagy ez alá, előnyösen 10 pg/ml koncentrációra vagy ez alá csökkentse és ezáltal stimulálja a posztmenstuális ösztrogénszintet. Jelenleg az analóg adagolását kb. 6 hónap után leállítják, annak ellenére, hogy ezt az időszakot meg lehet hosszabbítani, ha az antiprogesztint időben elkezdik adagolni olyan mennyiségben, ami a csont tömegének megtartásához elegendő. Jelenleg a GnRH agonista adagolásának előnyös ideje durván három hónap.
Az antiprogesztin adagolását akkor kezdjük meg, amikor a keringésben levő ösztrogén szintje 20 pg/ml-re vagy ez alá, előnyösen mintegy 10 pg/ml-re vagy ez alá csökkent. Az antiprogesztin adagolásának ideje átfedésben lehet a gonadotropin-felszabadító hormon analóg adagolásának idejével vagy a gonadotropin-felszabadító hormon analóg adagolásának befejezésekor kezdhető meg vagy a két adagolási periódus között szünet tartható, mindaddig, amíg a keringésben levő ösztrogén szintje nem emelkedik 20 pg/ml fölé. Az antiprogesztint olyan mennyiségben adagoljuk, ami gátolja az ösztrogén méhbel hártyabeli elterjedését és konzerválja a csonttömeget, azaz antiproliferativ és csontkonzerváló mennyiségben. Ezzel kapcsolatban a csonttömeg-konzerválás azt jelenti, hogy a csont tömege (sűrűsége) állandó marad vagy növekszik. Az RU 486 jelű antiprogesztin esetén ez a mennyiség naponta mintegy 0,05-10,0 mg/kg, előnyösen mintegy 0,5-5,0 mg/kg. Más antiprogesztinek esetén ettől eltérő mennyiség is megfelelő lehet. Az adagolási rend, ahogyan az antiprogesztint (és a GnRH analógot) periodikusan variáljuk, szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Mialatt az antiprogesztint antiproliferativ mennyiségben adagoljuk, havonta vagy évente periodikusan kismértékű vérzés vagy pecsételő vérzés előfordulhat. Más szóval, az amenorrhoea (menstruációs vérzés hiánya) lényegében véve - de szükségszerűen egészen - teljes mértékű. Az adagolt antiprogesztin mennyiségét - a gonadotropinfelszabaditó hormon analóghoz hasonlóan - ismert módon állapíthatjuk meg, például a dózis-válasz görbe olyan alkalmas emlős modellen történő felvételével és emberre való extrapolálásával, ahol a modell-állat az emberihez hasonló menstruációs ciklussal rendelkezik; vagy alkalmas in vitro rendszerről való extrapolálással vagy a hatékonyság klinikai vizsgálatokkal történő meghatározásával. A gyakorló klinikai szakember az alkalmas adagolási mennyiség meghatározásánál számításba veszi a testtömeget, kort és más fizikai és egészségügyi paramétereket.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
A vizsgálat céljára gonadotropin-felszabadító hormon analógként leuprolid-acetátot, antiprogesztinként pedig RU 486 jelű vegyületet alkalmaztunk, és nőstény cynomolgus majmoknak adagoltuk, amelyek humán kutatáshoz nagymértékben megfelelő modellnek bizonyultak.
Harminchat felnőtt, szabályos menstruációs ciklust mutató nőstény cynomolgus majmot (Macaca facularis) egyedileg ketrecben tartottunk és kívánság szerinti táplálékkal és ivóvízzel láttunk el.
A menstruációs ciklus 3 napján érzéstelenítés (ketamin 20 mg/kg im, xylazin 1 mg/kg) alatt diagnosztikai laparoszkópiát hajtottunk végre, medencebeli letapadások vagy fennálló endometriózis kizárására. A megfigyelhető medencebeli letapadásokkal rendelkező majmokat kizártuk a vizsgálatból. A 8-14. menstruációs napokon vénapunkción keresztül (ketamin 10 mg/kg im) vért vettünk, és a szérumot RIA-val ösztradiol-17ű-ra nézve vizsgáltuk. Laparotomiát hajtottunk végre (ketamin 20 mg/kg, xylazin 1 mg/kg) a határozottan megállapított preovulációs ösztradiol-csúcs után 3-5 nappal. 2 cm-es fundális hiszterotomiát hajtottunk végre és kürettel kb. 100 mg méhbelhártyát távolítottunk el és steril, 0,9 tömeg/ térfogat%-os sóoldatban felaprítottuk. A méh-bemetszést 4-0 vicril varrattal zártuk. A felaprított méhbelhártya szövetet szubperitoneálisan injektáltuk öt helyre, éspedig a jobb és bal hólyag-méh redőbe, jobb és bal ligamentum latumba és a vakjáratba.
A következő menstruációs ciklus során laparotómiát hajtottunk végre a ciklus közepén fellépő ösztradiol hullám után 3-5 nappal. A rendellenes méhbelhártya szövet jelenlétét és a letapadás mértékét a peritoneális implantátumok gondos mérésével figyeltük meg. A sebekről fényképet készítettünk és véletlenszerű számozással láttuk el abból a célból, hogy független szakértő később határozza meg az endometriózis szövettani fokát. Jellemző sebekből biopsziás mintát vettünk és a szövetet 10 %-os formaiinban rögzítettük a hematoxilinnel és eozinnal végzett festés utáni szövettani vizsgálathoz.
Az emlősöket egyenlően elosztottuk négy kezelési csoportba (N=8) . Az első csoportnak havonta 80 pg/kg gonadotropin-felszabadító hormon agonistát adtunk i.m. a második laparotomiás ciklus 21. menstruációs napján. Ezt 28 napos intervallumokban ismételtük, összesen 3 injekciót adtunk, miközben megkezdtük az RU 486 hetente történő adagolását (eleinte 5 mg/kg im, olajban, majd 2 mg/kg/hét) . Az RU 486 adagolását 24 hétig folytattuk.
A második csoportnak hetente adtunk önmagában RU 486 jelű vegyületet (eleinte 5 mg/kg, majd 2 mg/kg/hét) az endometriózis igazolása utáni ciklus 1. menstruációs napján. Ezt 36 hétig folytattuk.
A 3. csoportnak önmagában GnRH analógot adtunk 36 hétig.
A 4. csoport volt a kontroll, 0,6 ml normál sóoldatot kaptak 36 hétig.
Miután elkezdtük a napi injekciózást, állapotmeghatározás céljából a kezelés befejezéséig 12 hetenként laparotomiát végeztünk a betegség fejlődésének vagy visszafejlődésének megállapítására.
Ketaminos érzéstelenítés mellett, minden csoportban, 28 napon át, minden második nap vért vettünk az aktív endometriózis megállapítás utáni kezdeti kezelést követően. A szérumot lefagyasztottuk a későbbi vizsgálatokhoz. Ezután hetente vettünk vért. A vérvételt addig folytattuk, míg a spontán menstruáció meg nem szűnt, illetve az injekciók következménye után két hónapig, amelyik előbb következett be. A szérumot lefagyasztottuk, megjelöltük, és későbbi radioimmun-vizsgálathoz tároltuk. Az ösztradiolt és a progeszteront RIA útján (ICN Biomedical, Los Angeles, California, USA) határoztuk meg.
Hüvely-hámot vettünk minden sebészi beavatkozás alkalmával Kevorkian-biopsziás fogóval, a hüvely felső kétharmadának laterális oldalából.
A majmokat naponta minden reggel megvizsgáltuk. A viselkedésbeli változást feljegyeztük. A bőrt vizsgáltuk a hirtelen változásokra és gyulladásos elváltozásokra nézve az injektálás helyén. A gátat vizsgáltuk a menstruáció jeleire nézve. A testtömeget havonta mértük és az étvágy változását feljegyeztük.
A vérvételkor vizeletmintát is vettünk. Az első mintát az első laparotomia végrehajtásakor vettük, a másodikat pedig az első injektáláskor, majd ettől számítva a többit négyhetente. Duális röntgen abszorpciometriát (DXA, Norland) végeztünk az ágyéki hátgerinc-csontok ásvány-sűrűségének meghatározására. Az emlősöket ketaminnal érzéstelenítettük és lefogtuk a mozgás következtében fellépő változások minimalizálására. A DXA-t az injektálás megkezdése előtt végeztük először, majd három hetente a vizsgálat befejezéséig.
Minden laparotomia idején ismételten kis hiszterotomiát is végeztünk, méhbelhártya mintavétel céljából, a szövettani vizsgálathoz.
Megfigyeltük, hogy mind az antiprogesztinnel, mind a GnRH analóggal önmagában végzett kezelés szupresszálta a peteérést. 24 hónap alatt az 1-3. csoport (progeszteron >3 ng/ml) mindegyikében csak egyetlen dokumentált peteérés következett be szemben a 4. (kontroll, azaz csak vivőanyaggal kezelt) csoportban 24 hónap alatt bekövetkezett 18 peteéréssel. Az ösztradiol átlagos szérum-szintje a csoportok között az 1. ábrán bemutatott módon változott. A GnRH analóggal kezelt csoportban egyenletesebb (24,2±17 pg/ml) szupresszió volt megfigyelhető, míg a kontroll csoportban az ösztrogénszintek a vártnál nagyobb mértékben (40,6±43 pg/ml) változtak. Érdekes módon az RU 486 jelű vegyülettel kezelt csoportnál a keringésben levő átlagos ösztradiol szintje minden csoportnál magasabb volt (57,8±34,6, Kruskall-Wallis, ρ<0,05).
A peritoneális felületen megjelenített rendellenes méhbelhártyát a 2. ábra mutatja. A kezelés előtti terület minden csoportnál hasonló (ANOVA, p>0,l). A kezelés utáni terület szignifikánsan eltért a kezelés előttitől az 1., 2. és 3. csoport esetén és a 4. csoport kezelés utáni területétől (Wilcoxon, p<0,05). Ez a megfigyelés azt mutatja, hogy mind a GnRH analóg, mind az antiprogesztin egyértelmű korlátozó hatást gyakorolt a méhbelhártya implantátumok méretére. Az 1. csoportban, ahol a GnRH analóggal végzett kezelés után három hónapig RU 486 jelű vegyületet kaptak az emlősök, a peritoneális betegség átlagos területe nem változott.
A duális röntgensugár abszorpciometriás csontsűrűség-meghatározás eredménye a következő:
| Csoport | Kezelés előtt (átlag±s.d.) | 3 hónap után | 6 hóap után |
| Analóg/antiprogesztin | 0,481+0,046 | 0,481+0,056 | 0,049+0,046 |
| Antiprogesztin | 0,501±0, 029 | 0,541+0,033* | n. a. |
| Kontroll | 0,441±0,028 | 0,446+0,047 | n. a. |
*párosított t-teszt, p=0,08 a kezelés előtti sűrűségre vonatkoztatva
n.a.: nem mértük
Három hónap után a csontsűrűség nem változott önmagában
GnRH adagolása, illetve a kontroll esetén. Ez várható volt, mivel a népességben a csontveszteség nem észlelhető 3-6 hónapon belül. Az 1. csoportban három állatnál csontsűrűségcsökkenés volt megfigyelhető az önmagában GnRH analóggal végzett kezelés három hónapja után, míg a többi változatlan volt, illetve emelkedett. A gyorsan csontot vesztő 2190 számú majom adatait a 3. ábrán ábrázoltuk. A GnRH analóggal végzett háromhavi kezelés utáni szignifikáns csontveszteség feltűnő. Az antiprogesztinnel végzett kezelés a veszteség ellen hatott, és az antiprogesztinnel végzett háromhavi kezelés után alig szignifikáns emelkedés volt megfigyelhető a csontsűrűségben (párosított t-teszt, p=0,08).
A jóllét napi megfigyelése kis változást mutatott a viselkedésben, a bőr gyulladásos állapotában és az étkezési szokásokban. A havonta mért testtömeg nem változott szignifikánsan egyik csoportban sem.
A méhbelhártya és hüvely-hám hematoxilinnel és eozinnal végzett festés utáni szövettani vizsgálat eredményeit a következőkben foglaljuk össze:
| Csoport | Méhbelhártya | Hüvely-hám és keratin | |
| menstruációs fázis | vastagság | ||
| Csak analóg | inaktív korai proliieratív | vékony | vékony |
| Analóg/antiprogeszterin | intervallum fázis, statikus | enyhén vékony | enyhén vastag |
| Kontroll | ciklusos | enyhén vastag, változó | ciklusos |
A GnRH analógnak kitett méhbelhártya egyenletesen vékony és hetente proliferatív volt. Az antiprogesztinnek kitett méhbelhártya vékonyabb volt, mint a kontroll állatok esetén, de rendszeresen intervallum fázis jelent meg, mint pl. a normál menstruációs ciklus 17. napján tipikusan. A kontroll állatoknál ciklikusan változó méhbelhártya volt megfigyelhető, amely bármely napon vastagabb volt, mint bármelyik kezelt csoportban. A hüvely-hám, a keratin réteg vastagsága és a fonadékok alapja vastagabb volt az antiprogesztinnel kezelt csoportban, mint a GnRH analóggal kezelt csoportokban. A kontroll csoportban talált értékek változóbbak voltak, de a keratin réteg vastagabb volt, mint a GnRH analóggal végzett kezelés után.
A rendellenes méhbelhártya sebek, mint az in situ méhbelhártya fokozatosan visszafejlődik a háromhónapos kezelés során, és a méhbelhártya sokkal gyorsabban változik a gonadotropin-felszabaditó hormon analóggal végzett, mint az önmagában antiprogesztinnel végzett kezelés során. A fenti eredmények azt mutatják, hogy az antiprogesztin fenn tudta tartani a peritoneális endometriózis csökkent felületét az analóggal végzett kezelés megszakítása után. A kontoll emlősökben az endometriózis spontán módon nem csökkent, hanem az endometiózisos sebek a három hónap alatt fokozódó mértékben rosszabbodtak.
A vizsgálatban három emlőst megjelöltünk, amelyek a GnRH analóg terápiával indukált hipoösztrogén állapot következtében gyorsan vesztik a csontok ásványtartalmát. Kimu tattuk, hogy csontsűrűség az antiprogesztin három hónapig történt adagolása után visszaállt az alapértékre. Általánosítva elmondható, hogy az antiprogesztinnel kezelt emlősöknél csekély mértékben szignifikáns emelkedés volt megfigyelhető a csontsűrűségben az alapértékhez képest. Hüvelysorvadás, amely a gonadotropin-felszabadító hormon analóggal végzett kezeléssel kapcsolatos probléma, nem volt megfigyelhető. A hüvely-hám és a keratinréteg vastagsága az antiprogesztinnel kezelt csoportban vastagabb volt, ez egy olyan állapot, ami rendszerint megkönnyíti az érintkezést, megszünteti a vizeletvisszatartási nehézségeket és csökkenti a vizelési zavarokat. A csontozatra és hüvely-hámra gyakorolt előnyös hatások mellett a méhbelhártya viszonylag vékony maradt a kontroll majmoknál tapasztalthoz képest, ami az anitprogesztin antiproliferativ hatásának
Az 1. ábrán bemutatott grafikon ösztradiolszintet mutatja, balról jobbra:
köszönhető.
az átlagos napi
Lupron, RU 486 és kontroll. A 2. ábrán bemutatott grafikon peritoneális endometriózis adatait mutatja, az 1., 5., 7.
és
10. oszlop a kezelés előtt, a 2. és 8. oszlop a Lupronnal,
6. oszlop az
RU 486 jelű vegyülettel végzett kezelés és
11. oszlop kontroll adata. A 3. ábra 1. oszlopa a oszlopa az analóggal és a 3. oszlop kezelés előtti, az anatagonistával végzett kezeléssel kapott adatok.
2-10. példa.
Az 1. példában ismertetett adagolási rendet ismételtük a kezelőszerek következő kombinációjával:
| Példa | Analóg | Antiprogesztin |
| 2 | nafarelin | onapriszton |
| 3 | buzerelin | lilopriszton |
| 4 | antide | 11β- (4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-(1-propinil) -4,9- -ösztradién-3-on |
| 5 | gozerelin | 11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l(2)-propenil)-4,9-ösztradién-3-on |
| 6 | hisztrelin | mifepriszton |
| 7 | lutrelin | onapriszton |
| 8 | trisztorelin | lilopriszton |
| 9 | Nal-Glu | mifepriszton |
| 10 | Azarelin B | mifepriszton |
Szabadalmi igénypontok
Claims (16)
1. Eljárás petefészek ösztrogéntől függő állapotainak kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy gonadotropin-felszabaditó hormon analógot adagolunk legalább 30 napig, a keringésben levő ösztrogén szintjének mintegy 20 pg/ml vagy ennél alacsonyabb értéke eléréséig, majd egy antiprogesztint adagolunk antiproliferatív és csonttömeg-megtartó mennyiségben .
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gonadotropin-felszabadító hormon analógot és az antiprogesztint periodikusan adagoljuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolást naponta végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gonadotropin-felszabadító hormon analóg és az antiprogesztin adagolását időben egymással átfedő módon végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gonadotropin-felszabadító hormon analóg és az antiprogesztin adagolását időben egymással át nem fedő módon végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gonadotropin-felszabadító hormon analógot hat hónapig adagoljuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gonadotropin-felszabadító hormon analógként gonadotropin-felszabadító hormon agonistát alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gonadotropin-felszabadító hormon analógként gonadotropin-f elszabadító hormon antagonistát alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gonadotropin-felszabadító hormon analóg adagolását a keringésben levő ösztrogén szintjének mintegy 10 pg/ml vagy ennél alacsonyabb értékre történő csökkenéséig végezzük.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiprogesztinként progesztin receptor antagonistát alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiprogesztinként mifeprisztont alkalmazunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antiprogesztint a havi vérzés lényegében való kimaradásának állapotát kialakító mennyiségben alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a petefészek ösztrogéntől függő állapotaként endometriózis kezelését végezzük.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a petefészek ösztrogéntől függő állapotaként méh simaizom-daganata kezelését végezzük.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a petefészek ösztrogéntől függő állapotaként PMS kezelését végezzük.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a petefészek ösztrogéntől függő állapotaként DUB kezelését végezzük.
A meghatalmazott:
P 96 01969
3/1
Napi átlagos ösztradiolszint
Ösztradiol (pg/ml) ♦Minden csoport különböző (p<0,05)
P 96 01969
3/2
CÖ
X)
Peritoneális endometriózis
CO
987ΠΗ (<7=u) uoidrn (8=u) S9pZ95fO[3
S9I9Z9N0T3
S9I9Z95]O]3 (9=u)
987ΩΗ (g=u) uoJdnq (z**wd) wpa y
Ρ 96 01969
3/3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/191,631 US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601969D0 HU9601969D0 (en) | 1996-09-30 |
| HUT74622A true HUT74622A (en) | 1997-01-28 |
Family
ID=22706258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601969A HUT74622A (en) | 1994-02-04 | 1995-02-02 | Pharmaceutical compositons for treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5681817A (hu) |
| EP (1) | EP0785792B1 (hu) |
| JP (1) | JP3130048B2 (hu) |
| KR (1) | KR970700507A (hu) |
| CN (1) | CN1144486A (hu) |
| AP (1) | AP724A (hu) |
| AT (1) | ATE179610T1 (hu) |
| AU (1) | AU689229B2 (hu) |
| BG (1) | BG62238B1 (hu) |
| BR (1) | BR9506606A (hu) |
| CA (1) | CA2182183C (hu) |
| CZ (1) | CZ291709B6 (hu) |
| DE (1) | DE69509544T2 (hu) |
| DK (1) | DK0785792T3 (hu) |
| ES (1) | ES2132645T3 (hu) |
| FI (1) | FI963036A0 (hu) |
| GR (1) | GR3030164T3 (hu) |
| HU (1) | HUT74622A (hu) |
| LT (1) | LT4182B (hu) |
| LV (1) | LV11782B (hu) |
| MD (1) | MD1432C2 (hu) |
| NZ (1) | NZ281441A (hu) |
| OA (1) | OA10777A (hu) |
| PL (1) | PL178273B1 (hu) |
| RO (1) | RO117420B1 (hu) |
| RU (1) | RU2110274C1 (hu) |
| SK (1) | SK96296A3 (hu) |
| TJ (1) | TJ242B (hu) |
| WO (1) | WO1995020972A1 (hu) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1137722C (zh) * | 1994-07-22 | 2004-02-11 | 汉普顿路医学院 | 为长期治疗方案确立基础(tonic)卵巢雌激素分泌 |
| US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
| JP4418102B2 (ja) | 1997-10-17 | 2010-02-17 | 持田製薬株式会社 | ジエノゲストを有効成分とする子宮筋腫治療剤 |
| US6703367B1 (en) | 1999-04-27 | 2004-03-09 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hot flashes and gynaecomastia |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6407101B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| ATE375160T1 (de) * | 1999-08-31 | 2007-10-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Mesoprogestine zur behandlung und vorbeugung von hormonabhängigen gutartigen gynekologischen störungen |
| US8193252B1 (en) | 1999-08-31 | 2012-06-05 | Bayer Pharma AG | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| JP2004512369A (ja) * | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユニバーシティ・オブ・チューリッヒ | 尿失禁の治療のためのｇｎｒｈアナログ |
| US6958142B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-10-25 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray formulation and method |
| US6960337B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-11-01 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating benign gynecological disorders |
| US7029657B2 (en) * | 2002-08-02 | 2006-04-18 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray steroid formulation and method |
| GB0302572D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| CA2597699C (en) * | 2005-02-17 | 2012-07-31 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Bisphosphonates for treating endometriosis |
| US20060251581A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-09 | Mcintyre Jon T | Method for treatment of uterine fibroid tumors |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| SI3263112T1 (sl) * | 2006-10-24 | 2020-10-30 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij |
| TWI455716B (zh) * | 2006-10-24 | 2014-10-11 | Repros Therapeutics Inc | 選擇性黃體激素受體調節劑用於製造治療雌激素依賴性病症之藥物的用途 |
| US20080287408A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Drugtech Corporation | Endometriosis treatment |
| DK2197415T3 (da) * | 2007-09-20 | 2014-05-26 | Lapidot Medical Imp And Marketing Ltd | Sammensætninger og midler til at behandle uterusleiomyomer, leiomyom, myom, uterusfibroid, endometriose, adenomyose og beslægtede forstyrrelser med mifepriston |
| RU2359684C1 (ru) * | 2008-01-23 | 2009-06-27 | Закрытое акционерное общество "СКАЙ ЛТД" | Способ лечения эндометриоза |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
| KR101585221B1 (ko) | 2014-02-27 | 2016-01-13 | 권희완 | 지압대 겸용 지압 베개 |
| EP3560555A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-30 | LifeArc | A composition for treating one or more estrogen related diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8231B (en) | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| US4780461A (en) | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| DE3347126A1 (de) | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ES2054784T3 (es) | 1987-08-08 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un metodo para la fabricacion de un implante. |
| DE3744054A1 (de) | 1987-12-21 | 1989-06-29 | Schering Ag | Verwendung von antigestagenen zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3921059A1 (de) | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DK0472725T3 (da) | 1990-03-16 | 1997-11-03 | Applied Research Systems | Behandling af polycystisk ovariesygdom |
| US6827050B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-12-07 | Caterpillar Inc | Fluid control valve actuating system |
| US7283632B2 (en) | 2003-09-09 | 2007-10-16 | The Boeing Company | Unauthorized access embedded software protection system |
-
1994
- 1994-02-04 US US08/191,631 patent/US5681817A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-02 ES ES95910179T patent/ES2132645T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-02 MD MD96-0323A patent/MD1432C2/ro unknown
- 1995-02-02 AU AU18386/95A patent/AU689229B2/en not_active Ceased
- 1995-02-02 SK SK962-96A patent/SK96296A3/sk unknown
- 1995-02-02 AT AT95910179T patent/ATE179610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-02 JP JP07520794A patent/JP3130048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-02 NZ NZ281441A patent/NZ281441A/en unknown
- 1995-02-02 RO RO96-01583A patent/RO117420B1/ro unknown
- 1995-02-02 KR KR1019960704226A patent/KR970700507A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-02 DE DE69509544T patent/DE69509544T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-02 CA CA002182183A patent/CA2182183C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-02 AP APAP/P/1996/000840A patent/AP724A/en active
- 1995-02-02 EP EP95910179A patent/EP0785792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-02 PL PL95315792A patent/PL178273B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-02 RU RU96118109A patent/RU2110274C1/ru active
- 1995-02-02 CN CN95192252A patent/CN1144486A/zh active Pending
- 1995-02-02 WO PCT/US1995/001479 patent/WO1995020972A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-02 BR BR9506606A patent/BR9506606A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-02 DK DK95910179T patent/DK0785792T3/da active
- 1995-02-02 HU HU9601969A patent/HUT74622A/hu unknown
- 1995-02-02 CZ CZ19962103A patent/CZ291709B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-02 TJ TJ96000402A patent/TJ242B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-29 OA OA60870A patent/OA10777A/en unknown
- 1996-08-01 FI FI963036A patent/FI963036A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 BG BG100766A patent/BG62238B1/bg unknown
- 1996-09-03 LV LVP-96-354A patent/LV11782B/en unknown
- 1996-09-04 LT LT96-133A patent/LT4182B/lt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-07 GR GR990401145T patent/GR3030164T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74622A (en) | Pharmaceutical compositons for treatment of ovarian estrogen dependent conditions | |
| US5468736A (en) | Hormone replacement therapy | |
| Felberbaum et al. | Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin releasing hormone antagonist Cetrorelix. | |
| Broekmans | GnRH agonists and uterine leiomyomas | |
| JP2000505422A (ja) | 婦人科における障害を治療するためのｌｈｒｈ類似化合物および抗エストロゲンからなる製薬的組み合わせ製剤 | |
| RU2181598C2 (ru) | Восстановление тонической секреции эстрогена из яичников для продолжительных схем лечения | |
| BG66128B1 (bg) | Фармацевтичен състав и използването му за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан | |
| BG65817B1 (bg) | Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания | |
| Balmaceda et al. | The effects of chronic administration of LH-RH agonists and antagonists on the menstrual cycle and endometrium of the rhesus monkey | |
| LT4341B (lt) | Toninės kiaušidžių estrogeno sekrecijos sureguliavimas pailgintiems terapiniams režimams | |
| AU2019258514A1 (en) | A composition for treating one or more estrogen related diseases |