LT4182B - Remedy for treatment of ovarian estrogen dependent conditions - Google Patents

Remedy for treatment of ovarian estrogen dependent conditions Download PDF

Info

Publication number
LT4182B
LT4182B LT96-133A LT96133A LT4182B LT 4182 B LT4182 B LT 4182B LT 96133 A LT96133 A LT 96133A LT 4182 B LT4182 B LT 4182B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
antiprogestin
gonadrotropin
releasing hormone
treatment
endometriosis
Prior art date
Application number
LT96-133A
Other languages
English (en)
Other versions
LT96133A (en
Inventor
Gary D Hodgen
Robert F Williams
Daniel Grow
Original Assignee
Hampton Roads Medical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hampton Roads Medical College filed Critical Hampton Roads Medical College
Publication of LT96133A publication Critical patent/LT96133A/xx
Publication of LT4182B publication Critical patent/LT4182B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Endometriozė yra endometrinio tipo liaukų ir stromos ektopinis buvimas ne gimdoje. Toks ektopinis endometrinio audinio atsiradimas dažniausiai suformuoja cistas, kuriose yra pakitęs kraujas. Milijonams moterų visame pasaulyje ši būsena pasireiškia silpnumą sukeliančiu skausmu, ir šis skausmas ypatingai atsiranda kartu su endometrinio audinio mėnesine proliferacija. Endometriozė dažniausiai yra visą gyvenimą trunkanti būsena.
\
Endometriozę galima gydyti įvairiais terapiniais būdais, bet nei vienas iš jų nėra pakankamai efektyvus gydant ilgą laiką (6 mėnesius ir daugiau). Galbūt seniausia terapija, kuri duoda aiškų efektą, yra progestino skyrimas injekcijomis, peroraliniu būdu arba kombinacijoje su peroralinėmis kontraceptinėmis priemonėmis. Tačiau ilgas progestinų, ypač androgeninių, vartojimas sukelia daug nepageidautinų pašalinių efektų, ir JAV tokiam vartojimui nepritariama.
Buvo parodyta, kad sintetinis steroidas (etisterono darinys), būtent 17-apregna-2,4-dien-20-ino[2,3-d]-izoksazol-17-olis, žinomas taip pat kaip danzolis (prekybinis pavadinimas - danokrinas), yra efektyvus vaistas, gydant endometriozę, duodančią hipoestrogeninę terpę. Deja, šis vaistas taip pat duoda daug androgeninių pašalinių efektų. Šalia vazomotorinio estrogeno sumažėjimo skatinimo, jis sukelia svorio augimą, ilgųjų raumenų spazmas, krūtų atrofiją, karščio priepuolius, nuotaikos svyravimus, odos riebaluotumą, depresiją, edemą, aknę, nuovargį, plaukuotumą, lytinio potraukio svyravimus, galvos skausmą, išbėrimus ir balso pažemėjimą.
Vienas iš efektyviausių endometriozės gydymo būdų yra gonadrotropiną išlaisvinančio hormono agonisto, kuris mažina hipofizio gonadrotropino sekreciją ir todėl indukuoja grįžtamos pseudomenopauzės būseną, skyrimas. Nors individualus atsakas yra kintamas, paprastai endometriozė greitai regresuoja trijų mėnesių laikotarpyje, skaičiuojant nuo gydymo pradžios. Nutraukus gydymą, dažniausiai vėl prasideda skausmai ir praėjus keliems mėnesiams po menstruacinio ciklo sunormalėjimo, vėl prasideda endometriozė. Šį vaistą taip pat galima vartoti gimdos fibroidinių auglių (lejomiomos) gydymui. Pagrindinis šios terapijos trūkumas yra eilė šalutinių efektų, atsirandančių dėl uždelsto didelio hipoestrogenizmo arba pseudomenopauzės būsenos, kurią sukelia didelis estrogeno netekimas, būtent karščio priepuoliai, kaulų audinio nykimas ir estrogeno veikiamos kardiovaskuliarinės apsaugos praradimas. Iš tikrųjų, hormonų pakeitimo terapijos tikslas yra aprūpinti estrogenu ir/arba progestinu, ir tokiu būdu apsaugoti nuo kaulų audinio nykimo. Nors individualus atsakas ir yra nevienodas, paprastai kaulų audinio nykimas pasidaro pastebimas maždaug po 3 mėnesių gydymo, o labiausiai imliems pacientams maždaug po 6 mėnesių gydymo jis pasidaro labai stipriai išreikštas. Bendras šio pašalinio efekto nepriimtinumas rizikos-naudos požiūriu aiškėja iš to fakto, kad mirtingumo rodiklis yra maždaug praėjus 3,2 metų po to, kai postmenopauzinė moteris patiria šlaunies kaulo lūžį dėl osteoporozės. Dėl šio pašalinio efekto JAV Maisto ir Vaistų Administracija (FDA) draudžia vėl skirti gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogą, jei jis jau buvo naudotas iš viso 6 mėnesius. Kitaip sakant, pagal FDA pažymėjimų reikalavimus, šis vaistas, praėjus vaisto nevartojimo periodui, negali būti vėl skiriamas.
Ir lejomioma, ir endometriozė yra susijusios su kiaušidžių estrogenu. Buvo pažymėta, kad vaistas, kuris yra efektyvus gydant endometriozę ir gimdos lejomiomą, yra antiprogestinas (kartais vadinami “progesterono antagonistais” arba “antigestagenais”). Žr., pavyzdžiui, Chwalisz et ak, Endocrinology, 129(1):312, 1991; Kettel et ak, Fertil Steril, 56(3):402, 1991; Murphy et ak, J. Clin. Endocrinol. Metab., 76(2):513, 1993. Žr. taip pat Gravanis et ak, J. Clin. Endocrinol. Metab., 60:156, 1986 ir Wolf et ak, Fertil Steril, 52:1055, 1989.
Priešmenstruacinis sindromas (PMS) ir disfunkcinis gimdos kraujavimas (DUB) taip pat yra būsenos, kurioms būdingas bendras ciklinis hormonų poreikis, atsirandantis dėl estrogeno gaminimosi kiaušidėse.
Buvo tirtas gonadrotropiną išlaisvinančio hormono agonisto (leuprolido) ir progestino (metoksiprogesterono acetato) kombinacijos panaudojimas gimdos lejomiomos gydymui. Naudojant gydymą kombinacija, buvo pastebėta, kad progestinas panaikina agonisto indukuotą hipoestrogenizmą, mažindamas nemiominį tūrį, t.y. toks gydymas apsaugo agonisto naudingus efektus. Naudojant didinimo-mažinimo režimą, progestinas mažina karščio priepuolius ir kalcio praradimą su šlapimu, ir šiek tiek padidėja bendras gimdos tūris, nors ir nepasiekia bazinės linijos tūrių. Žr. Case et ai, 7. Clin. Endocrmol. Metab., 76:1217, 1993.
Dabar buvo atrasta, kad gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo ir antiprogestino kombinacija veikia taip, kad yra palengvinamos priklausančios nuo kiaušidžių estrogeno būsenos, tokios kaip endometriozė, gimdos lejomioma, PMS ir DUB, o taip pat dar ir pašalinami kaulų audinio praradimo efektai, kuriuos sukelia estrogeno kiekio sumažėjimas, sukeltas gonadrotropiną išlaisvinančio hormono (GnRH) analogo vartojimo. Iš to seka išradimo tikslas - sukurti priemonę gydyti būsenoms, priklausančioms nuo kiaušidžių estrogeno. Sis ir kiti išradimo tikslai taps aiškūs šios srities specialistams iš toliau duodamo smulkaus išradimo aprašymo.
Trumpas figūrų aprašymas
Fig. 1 yra vidutinio estradiolio kiekio per dieną serume grafikas.
Fig.2 yra peritonealinės endometriozės, atsirandančios taikant įvairius gydymo režimus, grafikas.
Fig.3 yra kaulų mineralinių medžiagų tankio, priklausomai nuo įvairių gydymo režimų, grafikas.
Šis išradimas daugiausia susijęs su būsenų, priklausančių nuo kiaušidžių estrogeno, tokių kaip endometriozė, miominiai augliai (pvz., gimdos lejomioma), priešmenstruacinis sindromas (PMS) ir/arba disfunkcinis gimdos kraujavimas (DUB), gydymu. Tiksliau, šis išradimas yra susijęs su tokių būsenų gydymui skirta priemone, kurioje yra gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo tam tikras kiekis, kuris yra pakankamas, kad cirkuliuojančio serume estrogeno kiekis būtų sumažintas iki apytikriai 20 pg/ml arba mažiau, naudojant jį tam tikrą laiko tarpą (mažiausiai 30 dienų); be to, į šią priemonę taip pat įeina toks antiprogestino kiekis, kurio pakanka gimdos gleivinės antiproliferacijai ir kaulų audinio išlaikymui.
Pagal šį išradimą, moterys, sergančios ligomis, susijusiomis su kiaušidžių estrogenu, tokiomis kaip endometriozė, gimdos lejomioma, PMS ir/arba DUB, gydomos ir su gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogu ir su antiprogestinu. Netikėtai buvo rasta, kad pagerėjo ne tik endometriozės, PMS, DUB arba miominių auglių sukelti simptomai, bet taip pat neutralizuojamas ir kaulų audinio tankio sumažėjimas, susijęs su estrogeno trūkumu, o kai kuriais atvejais šis sumažėjimas ir visai panaikinamas. Iš to seka, kad galima padidinti toleranciją gydymui ir gydymo trukmę, bei galima skirti antiprogestiną ir ilgiau nei 6 mėnesius. Nors bazinis cirkuliuojančio estrogeno kiekis yra didesnis antiprogestino vartojimo metu, negu naudojant terapiją prieš GnRH, nepastebėta aiškesnio ligos stovio atsiradimo, ir tuo pačiu metu kaulų audinio tankis išsilaiko arba netgi padidėja. Kadangi teorija to neriboja, manoma, kad yra atskiri estrogeno efekto slenksčiai, tokie, kad po pradinio estrogeno sumažinimo yra didesnės koncentracijos langas, kuriame sumažintas cirkuliuojančio estrogeno kiekis duoda terapinę naudą, ir pagerinama liguista būsena, bet ta pati koncentracija nesukelia greito kaulo audinio nykimo, o kaulo masė išlaikoma arba net padidinama.
Gonadrotropiną išlaisvinantis hormonas yra mažas polipeptidas, kurį gamina hipofizis, ir jis kartais vadinamas gonadrotropiniu išlaisvinančiu hormonu, lutenizuojantį hormoną išlaisvinančiu hormonu, GnRH arba LHRH. Bet koks šio polipeptido analogas, tiek antagonistas, tiek ir agonistas, gali būti naudojamas šiame išradime.
Gonadrotropiną išlaisvinančio hormono antagonistų pavyzdžius galima rasti, tarp kitko, JAV patentuose 4409208, 4547370, 4565804, 4569927 ir 4619914, 5198533 bei WO 89/01944, kurių aprašymai pridedami kaip literatūros šaltiniai. Tokių antagonistų pavyzdžiu yra antidas (dekapeptidas, kurio formulė D-Ac-D-2-Nal1DpClPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5-D-NicLys6-Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10), [AcD4ClDPhe1, D4ClDPhe2, DTrp3, DArg6, DAla10]GnRH, [Ac-4ClDPhe2, D3Pal3, Arg5, D2Nal6, DAla*°]GnRH, [Ac-DzNal1, 4FDPhe2, DTrp3, DArg6]GnRH, [Ac-DžNal1, 4ClDPhe2, DTrp3, DhArg(Et2)6, DAla10]GnRH ir [Ac-Nal1, DME4ClPhe2, DPal3, Ser4, Tyr5, DArg6, Leu7, ILys8, Pro9, DAla10]GnRH.
Gonadrotropiną išlaisvinančio hormono agonistų pavyzdžiais yra leuprolidas, nafarelinas, buzerelinas, [DAla6, de-Gly-NII210]GnRLI, [DLys6]GnRII, [DAla6]GnRH, [2-Me-Ala6]GnRII, [D-a-aminobutiroil6, de-GlyNH210]GnRH, triporelinas, Iutrelinas, gozerelinas, histrelinas ir pan.
Šiame išradime naudojami gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogai gali būti vartojami farmaciškai tinkamų netoksiškų druskų arba kompleksų formoje. Druskomis gali būti adityvinės rūgščių druskos, tokios kaip, pavyzdžiui, hidrochloridas, hidrobromidas, sulfatas, fosfatas, nitratas, oksalatas, fumaratas, gliukonatas, tanatas, maleatas, acetatas, benzoatas, sukcinatas, alginatas, malatas, askorbatas, tatratas ir pan. Komplekai gali būti su metalais, tokiais kaip, pavyzdžiui, cinkas, baris, kalcis, magnis, aliuminis ir panašūs.
Gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo panaudojimas šiame išradime yra panašus į ankstesnį tokių analogų panaudojimą endometriozės ir/arba gimdos lejomiomos gydymui. Taigi, gali būti naudojamas ne tik bet koks žinomas GnRH analogas, bet šio išradimo praktikoje gali būti pritaikytos taip pat ir anksčiau naudotos dozės bei vartojimo būdas. Vadinasi, vartojimo būdas gali būti bet koks įprastas vartojimo būdas, kuriame analogas yra aktyvus, pavyzdžiui, peroralinis, intraveninis, subkutaninis, intramuskulinis, subligvalinis, perkutaninis, rektalinis, intranazalinis arba intravaginalinis. Panašiai, vartojamo vaisto forma gali būti tabletė, dražė, kapsulė, piliulė, purškalas į nosį, aerozolis, plokštelė, implantatas (arba kitoks “sandėlys”) ir pan.
Gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo skiriamas kiekis yra toks kiekis, kurio pakanka sumažinti cirkuliuojančio estrogeno kiekiui iki apie 20 pg/ml arba mažiau, praėjus nuo gydymo pradžios 1-6 mėnesiams, ir yra panašus į kiekį, naudojamą iki šiol medicininėje praktikoje. Dažniausiai šis kiekis gali būti maždaug 0,05-50 mg ribose, geriausia nuo 0,5 iki 10,0 mg per dieną. Efektyvios dozės nustatymas yra įprastas dalykas farmacijoje, priimant dėmesin įvairius fizikinius parametrus, tokius kaip svorį, amžių ir pan., ir jį geriausiai atlieka gydantysis klinicistas. Vaisto vartojimas gali būti periodinis, pavyzdžiui, kas mėnesį, arba nepertraukiamas, pavyzdžiui, kasdien. Kasdieninis vartojimas yra tinkamesnis, nes labiau tikėtina, kad pacientai vykdys gydymo režimą ir nepamirš vartoti vaisto, kas atsitinka, kai yra periodinio vartojimo grafikas. Gali būti patogus ir vaisto “šaltinio” vartojimo būdas, toks kaip leuprolido acetato, kuris parduodamas su prekės ženklu Lupron Depot, vartojimas.
Antiprogestinas, kurį reikia kombinuoti su GnRH agonistu arba GnRH antagonistu, gali būti progesterono receptoriaus antagonistas arba farmaciškai tinkamas agentas, kuris neutralizuoja normalų progesterono biologinį aktyvumą. Tinkamiausias antiprogestinas yra progesterono receptoriaus antagonistas (tiek steroidinis, tiek ir nesteroidinis), kuris pasižymi tam tikru sugebėjimu sumažinti estrogeno sekreciją, bet, kas dar svarbiau, blokuoja tropinių audinių, tokių kaip endometriozės (ektopinės arba gimdoje), arba lejomiomos audinio stimuliavimą. Pavyzdžiui, šio išradimo praktikoje ypatingai tinkamas yra RU 486.
Antiprogestinų, kurie gali būti panaudoti šiame išradime, pavyzdžiais yra RU 486 (“mifepristonas”, Roussel Uclaf, Paris; JAV patentas 4386085) ir “onapristonas” (Schering Ag, Berlin; JAV patentas 4780461) ir steroidai, aprašyti šiuose patentuose ir paraiškose patentams: JAV patentas 4609651, ypatingai junginys lilopristonas (11 β-(4dimetilaminofenil)-170-hidroksi-17a-(3-hidroksi-prop-l-(Z)-enil-4,9(lO)-estradien-3onas); JAV paraiška ser. Nr. 06/827050, ypatingai junginiai 113-(4-acetilfenil)-173hidroksi-17cc-(l-propinil)-4,9-estradien-3-onas ir lip-(4-acetilfenil)-173-hidroksi-17a(3-hidroksi-l(2)-propenil)-4,9-estradien-3-onas; JAV paraiška ser. Nr. 07/283632; publikuota Europos patento paraiška EP-A 04042831; publikuota PCT paraiška WO 91/14704; ir kiti antiprogestinai, pvz., JAV patentas 4891368.
Antiprogestinas gali būti vartojamas bet kokiu žinomu būdu, priimtu farmacijos praktikoje. Pavyzdžiui, tinkamo antiprogestino vaistinė forma gali būti tokia, kad jį būtų galima vartoti peroraliniu, subkutaniniu, intramuskuliniu, bukaliniu būdu, per odą, naudojant užklijuotus pleistrus, skirtus transderminei absorbcijai; antiprogestinas gali būti laikomas inertinėje matricoje, kuri implantuojama kūne, arba “sandėlyje”, arba vartojamas intravagininiu būdu matricoje, kuri lėtai išskiria antiprogestiną (apie tokį implantatą rašoma JAV patentuose Nr. 4957119 ir 5088505 ir pan.).
Farmacinės kompozicijos, turinčios antiprogestiną ir tinkamą nešiklį, gali būti kietos dozuotos formos, tokios kaip tabletės, kapsulės, žirneliai, rutuliukai, piliulės, milteliai arba granulės; vietinio vartojimo dozuotos formos, tokios kaip tirpalai, milteliai, skystos emulsijos, skystos suspensijos, pusiau kietos formos, tepalai, pastos, kremai, geliai arba želė bei putos; ir parenteralinės dozuotos formos, tokios kaip tirpalai, suspensijos, emulsijos arba sausi milteliai, turinčios efektyvų antiprogestino kiekį, siūlomą šiame išradime. Žinoma, kad aktyvusis ingredientas - antiprogestinas tokiose kompozicijose gali būti kartu su farmaciškai tinkamais skiedikliais, užpildais, dezintegrantais, rišikliais, tepikliais, paviršiaus aktyviomis medžiagomis, hidrofobiniais tirpikliais, vandenyje tirpiais tirpikliais, emulgikliais, buferiais, drėkikliais, tirpimą skatinančiomis medžiagomis, konservantais ir kitokiomis medicininės paskirties medžiagomis. Vaisto vartojimo priemonės ir būdai yra žinomi, ir specialistas gali juos rasti įvairiuose farmakologijos literatūros šaltiniuose. Apie juos, pavyzdžiui, galima pasiskaityti “Modern Pharmaceutics”, Banker & Rhodes, Marcei Dekker, Ine. 1979; Goodman & Gilman’s “The Pharmaceutical Basis of Therapeutics” 6th Edition, McMillan Publishing Co., New York, 1980.
Kai kuriais atvejais gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo ir antiprogestino skyrimas gali persidengti. Tokiu atveju abu komponentai gali būti vartojami kartu, naudojant tą pačią arba skirtingas dozuotas formas arba priemones, pavyzdžiui, jie gali būti toje pačioje tabletėje. Šio išradimo komponentų, kompozicijų ir metodų pritaikymas medicininiam ir/arba farmaciniam panaudojimui, kurie aprašyti šiame tekste, gali būti įgyvendintas bet kokiais klinikiniais, medicininiais arba farmaciniais metodais arba metodikomis, kurios yra žinomos šios srities specialistams dabar, arba bus žinomos ateityje.
Gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogas yra skiriamas vartoti mažiausiai 30 dienų, ir tokio laiko pakanka, kad cirkuliuojančio kraujyje estrogeno kiekis būtų sumažintas iki maždaug 20 pg/ml arba mažiau, o geriausia sumažinti cirkuliuojančio estrogeno kiekį bent iki maždaug 10 pg/ml arba mažiau, tokiu būdu imituojant postmenopauzės estrogeno kiekius. Dabartiniu metu, analogo vartojimas nutraukiamas maždaug po 6 mėnesių, nors yra galimybė, kad jis gali būti pailgintas, jeigu laiku pradedamas kaulų audinį išlaikančio antiprogestino vartojimas. Tinkamiausia dabartinė GnRH agonisto vartojimo trukmė yra apytikriai trys mėnesiai.
Antiprogestino vartojimas pradedamas tada, kai cirkuliuojančio estrogeno kiekis nukrenta iki 20 pg/ml arba mažiau, geriausia iki 10 pg/ml arba mažiau. Antiprogestino vartojimo laikas gali persidengti su gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo vartojimo laiku, gali prasidėti tuoj pat po to, kai nutraukiamas GnRII analogo vartojimas arba gali būti tarpas tarp vartojimo intervalų, tol kol cirkuliuojančio estrogeno kiekis neviršija maždaug 20 pg/ml. Antiprogestino kiekis turi būti toks, kad jis turi inhibuoti estrogeninę gimdos gleivinės proliferaciją, t.y.
antiproliferatyvinis efektyvus kiekis, ir turi būti efektyvus kiekis kaulų audinių išlaikymo atžvilgiu. Šiame kontekste kaulų audinių išlaikymas reiškia tai, kad kaulo masė (tankis) yra arba išlaikomas, arba padidėja. Antiprogestino RU 486 atveju efektyvus kiekis yra paprastai apie 0,05-10,0 mg/kg, geriausia 0,5-5,0 mg/kg per dieną. Kitokių antiprogestinų atveju gali būti charakteringi kitokie miligramų kiekiai. Taigi, kai vartojamas antiproliferatyviškai efektyvus antiprogestino kiekis, gal būti labai nedidelis periodinis kraujavimas arba dėmių pasirodymas mėnesio bėgyje arba metuose. Kitaip sakant, amenorėjos būsena (menstruacinio tipo kraujavimo nebuvimas), nustatyta šiame išradime, yra iš esmės pilna, tačiau nebūtinai absoliuti. Naudojamo antiprogestino, taip pat kaip ir gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo, kiekis gali būti nustatytas, naudojant žinomus šioje srityje metodus, tokius kaip, pavyzdžiui, dozė-atsakas kreivių nustatymas, pasinaudojant primatų modeliais, kurie turi charakteringą gimdos menstruacinį ciklą, panašų į moters, ir ekstrapoliuojant juos žmonėms, ekstrapoliuojant tinkamus in vitro sistemų duomenis, arba nustatant efektyvumą klinikiniuose bandymuose. Nustatant tinkamą dozę, gydantysis klinicistas turi atsižvelgti į svorį, amžių ir kitus fizinius ir medicininius parametrus.
Geresniam išradimo pailiustravimui toliau duodama keletas specifinių pavyzdžių. Tačiau reikia turėti omenyje, kad šie pavyzdžiai yra skirti tik iliustracijai ir jie neapriboja išradimo apimties.
pavyzdys
Šio tyrimo tikslams gonadrotropiną išlaisvinančio hormono agonistu pasirinktas leuprolido acetatas, antiprogestinų pasirinktas RU 486, ir šie preparatai buvo skiriami šunbeždžionių patelėms, kurios, kaip yra pripažinta, yra labai pageidautinas modelis, tyrinėjant žmogų.
Trisdešimt šešios suaugusios šunbeždžionių patelės (Macaca facularis), turinčios reguliarius menstruacinius ciklus, apgyvendintos atskiruose garduose, ir jos gavo maistą ir vandenį ad librium.
Panaudojant anesteziją (ketaminas 20 mg/kg im, ksilazinas 1 mg/kg) trečią menstruacinio ciklo dieną, padaryta diagnostinė laparoskopija, kad būtų galima išskirti dubens adhezinę ligą arba dar išlikusią endometriozę. Beždžionės, turinčios pastebimas dubens adhezijas, buvo atmestos. Buvo paimamas kraujas 8-14 menstruacijos dienomis, panaudojant venipunktūrą (ketaminas 10 mg/kg im), ir nustatinėjamas estradiolio- 17β kiekis serume RIA būdu. Praėjus 3-5 dienoms po aiškiai išreikšto preovuliacinio estradiolio piko, vykdoma laparotomija (ketaminas 20 mg/kg, ksilazinas 1 mg/kg). Padarytas 2 cm gimdos dugno prapjovimas, ir apytikriai 100 mg gimdos gleivinės išpjauta ir susmulkinta steriliame 0,9 % fiziologiniame tirpale. Gimdos pjūvis užsiuvamas 4-0 vikrilo siūlais. Susmulkintas endometrinis audinys suleidžiamas subperitonealiniu būdu į penkias vietas, būtent j kairiąją ir dešiniąją vezikuterines raukšles, dešinįjį ir kairįjį plačiuosius raiščius ir į aklą maišą.
Sekančio menstruacinio ciklo metu, praėjus 3-5 dienoms po estradiolio priplūdimo ciklo vidurio, atliekama laparotomija. Atžymimas ektopinio endometrinio audinio buvimas ir adhezijų laipsnis ir kruopščiai išmatuojamas peritonealiniais implantantais. Nufotografuojamos visos žaizdos, ir nepriklausomas stebėtojas pažymi jas atsitiktiniais skaičiais tolimesniems histologiniaims tyrimams. Iš charakteringų žaizdų paimamos biopsijos, ir audiniai fiksuojami 10 % formaline histologiniams tyrimams, nuspalvinus hematoksilinu ir eozinu.
Primatai padalinami į keturias lygias bandomąsias grupes (N=8). Pirmai grupei kas mėnesį daromos gonadrotropiną išlaisvinančio hormono agonisto, kurio kiekis yra 80 Įtg/kg, im injekcijos antrojo laparotominio ciklo 21 menstruacinę dieną. Iš viso padaromos 3 injekcijos kas 28 dienos, tada pradedamos antiprogestino RU 486 injekcijos kartą per savaitą (iš pradžių 5 mg/kg im, aliejuje, po to 2 mg/kg/per savaitę). RU 486 leidžiamas 24 savaites.
Antrai grupei kas savaitę daromos vien tik RU 486 im injekcijos (iš pradžių 5 mg/kg, po to 2 mg/kg/kas savaitę), pradedant nuo 1-os ciklo menstruacinės dienos, po to kai patvirtinama endometriozė. Injekcijos tęsiamos 36 tyrimų savaites. Trečiai grupei duodamos vien tik GnRH analogo dozės 36 savaites. Ketvirtoji grupė buvo kontrolinė ir gavo tirpiklį - 0,5 ml normalaus fiziologinio tirpalo im kas savaitę (iš viso 36 savaites).
Pradėjus kasdienines injekcijas, kas 12 savaičių atliekama laparotomija iki gydymo pabaigos, norin įvertinti ligos progresavimą arba regresiją.
Panaudojus ketamino anesteziją, iš visų grupių kas antrą dieną (iš viso 28 dienas, skaičiuojant nuo gydymo pradžios, kai buvo patvirtinta aktyvi endometriozė), paimamas kraujas. Serumas užšaldomas vėlesnei analizei. Po to, kraujas imamas kas savaitė. Kraujas imamas tol, kol atsinaujina savaiminės menstruacijos, arba du mėnesius po injekcijų pabaigos, priklausomai nuo to, kas yra pirmiau. Serumas užšaldomas, pažymimas ir laikomas vėlesnei radioimuninei analizei. Naudojant RIA, nustatomas estradiolis ir progesteronas (ICN Biomedical, Los Angeles, CA).
Vagininis epitelis gaunamas kiekvienos operacijos metu, Kevorkiano biopsijos replėmis paimant iš makšties viršutinių dviejų trečdalių šoninės pusės.
Beždžionės tiriamos rytinių apžiūrėjimų metu. Stebimi elgesio pokyčiai. Apžiūrima oda, ieškant išbėrimų arba uždegiminių pokyčių ženklų injekcijos vietoje. Apžiūrima tarpvietė, ieškant menstruacijų požymių. Kas mėnuo nustatomas kūno svoris, ir stebimi apetito pokyčiai.
Tuo metu kai imami kraujo mėginiai, renkamas ir šlapimas. Pirmasis mėginys paimamas pirmosios laparatomijos metu, antrasis mėginys paimamas pirmosios injekcijos metu, o sekantys mėginiai imami kas keturios savaitės, skaičiuojant nuo antrojo šlapimo mėginio paėmimo. Stuburo juosmens dalies kaulo mineralų tankiui matuoti panaudota dviguba Rentgeno spindulių absorbciometrija (DXA, Norland). Primatai anestezuojami ketaminu ir lokalizuojami, kad būtų sumažintas judėjimo artifaktas. DXA atliekama prieš pradedant injekcijas ir kas trys mėnesiai iki eksperimento pabaigos.
Kiekvienos laparotomijos metu atliekamas nedidelis histerotomijos pakartojimas, kad būtų galima paimti gimdos gleivinės mėginius histologiniams tyrimams.
Buvo pastebėta, kad tiek antiprogestinas, tiek ir GnRH analogas, atskirai paimti, duoda ovuliacijos sumažinimą. Per 24 mėnesius buvo užregistruota tik viena ovuliacija (progesteronas > 3 ng/ml) kiekvienoje iš 1-3 grupių, lyginant su 18 pastebimų ovuliacijų per 24 mėnesius 4-je kontrolinėje grupėje (tik tirpiklis). Vidutiniai toniniai serumo estradiolio kiekiai buvo skirtingi atskirose grupėse, kas parodyta fig.1. GnRII analogu paveiktoje grupėje nuslopinimas daug vienodesnis (24,2±17 pg/ml), tuo tarpu kai kontrolinės grupės estrogeno kiekiai keitėsi daug platesnėse ribose (40,6±43 pg/ml), ko ir buvo galima tikėtis. Įdomu tai, kad RU 486 paveiktoje grupėje cirkuliacijoje buvo didesnis vidutinis estradiolio kiekis, negu bet kurioje kitoje grupėje (57,8±34,6, Kruskall-Wallis, p < 0,05).
Ektopinės gimdos gleivinės plotas, matomas ant peritonealinių paviršių, parodytas fig.2. Plotai prieš apdorojimą buvo panašūs visose grupėse (ANOVA, p>0,l). Plotas po apdorojimo labai skyrėsi nuo plotų prieš apdorojimą 1, 2 ir 3 grupėje ir nuo ploto po apdorojimo kontrolinėje 4-je grupėje (Wilcoxon, p<0,05). Šie duomenys rodo, kad ir GnRH analogas, ir antiprogestinas turi neabejotinai ribojančią įtaką į endometrinių implantatų dydį. Pirmojoje grupėje, kurioje primatams buvo leidžiamas RU 486 tris mėnesius po to kai buvo baigtas GnRH kursas, vidutinis peritonealinės ligos plotas išliko nepakitęs.
Kaulų tankio nustatymo dvigubos Rentgeno spindulių absorbciometrijos metodu rezultatai yra:
Grupė Prieš apdorojimą (vidurkis ± SN) po 3 mėn. po 6 mėn.
analogas/antiprogestinas 0,481 ±0,046 0,481 ±0,056 0,049±0,046
antiprogestinas 0,501 ±0,029 0,541 ±0,033* NA
kontrolė 0,441 ±0,028 0,446 ±0,047 NA
♦Suporuotas t-testas, p = 0,08, lyginant su tankiu prieš apdorojimą.
Po trijų mėnesių tik GnRH arba tirpiklio (kontrolė) vartojimo kaulų tankio pokyčių nebuvo. To buvo galima laukti, kadangi statistiškai kaulų audinio nykimas populiacijoje pasidaro pastebimas kartais tik tarp 3 ir 6 mėnesių. Trijų gyvuliukų kaulų audinio nykimas 1-je grupėje pastebėtas po 3 mėnesių gydymo GnRH analogu, o kitų gyvuliukų kaulų tankis buvo nepakitęs arba padidėjęs. Greito beždžionės-2190 kaulų audinio nykimo pavyzdys ir duomenys šio atvejo atžvilgiu parodyti fig.3. Didelis kaulų audinio nykimo laipsnis po trijų mėnesių gydymo GnRH analogu yra aiškiai pastebimas. Gydymas antiprogestinu neutralizavo šį nykimą, ir po 3 mėnesių gydymo antiprogestinu buvo aiškus kaulų tankio padidėjimas (suporuotas t-testas, p - 0,08).
Kasdieniniai gyvuliukų būsenos stebėjimai parodė mažus elgesnos pokyčius, uždegiminius odos pokyčius bei dietos įpročių pakitimus. Gyvuliukų svoriai, nustatomi kartą per mėnesį, beveik nekito nei vienoje grupėje.
Gimdos gleivinės ir makšties epitelio tyrimai, panaudojant hematoksiliną ir nuspalvinimą eozinu, parodyti lentelėje:
Grupė Gimdos gleivinė Makšies epitelis ir keratinas
Menstruacinė fazė Storis
Tik analogas neaktyvi, anksti prolifreruojanti plona plona
Analogas/antiprogestinas fazė su tarpais, statinė vid. storio vid. storio
Kontrolė ciklinė vid.storio, kintama ciklinis
GnRH analogu paveikta gimdos gleivinė buvo vienodai plona ir silpnai proliferuojanti. Antiprogestinu paveikta gimdos gleivinė buvo plonesnė negu kontrolinių beždžionių, tačiau pastoviai pasirodė su tarpais esanti fazė, būtent 17-tą tipiško normalaus menstruacinio ciklo dieną. Kontroliniai primatai turėjo cikliškai kintančią gimdos gleivinę, storesnę visomis biopsijos dienomis negu bet kurios iš kitų bandomųjų grupių. Makšies epitelio storiai, keratino sluoksnis ir storis prie tinklo pririšimo pagrindo buvo didesni antiprogestinu gydomojoje grupėje, negu GnRH analogo grupėse. Kontrolinės grupės duomenys buvo kintami, bet keratino sluoksnis buvo storesnis už sluoksnį po gydymo GnRH analogu.
Ektopinės endometrinės žaizdos, panašiai kaip ir in šilu gimdos gleivinės, laipsniškai regresavo trijų mėnesių terapijos eigoje, ir endometriniai pokyčiai atsirasdavo greičiau, gydant gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogu negu vien tik antiprogestinu. Šie rezultatai rodo, kad antiprogestinas gali sustiprinti peritonealinės endometriozės sumažintą paviršių, nutraukus gydymą analogu. Kontrolinių primatų endometriozė nepagerėja savaime, ir, iš tikrųjų, endometrinės žaizdos trijų mėnesių laikotarpyje palaipsniui blogėja.
Buvo identifikuoti trys iš tyrimuose naudotų primatų, kurių kaulų mineralinės medžiagos nyksta greitai, kai sukeliamas hipoestrogenizmas, panaudojus gydymą GnRH analogu. Buvo parodyta, kad kaulų tankis sugrįžta iki bazinės linijos, panaudojus antiprogestiną tris mėnesius. Bendrai imant, antiprogestinu gydyti primatai turi geroką kaulų tankio padidėjimą, lyginant su bazinės linijos matavimais. Makšties atrofijos, kuri yra gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogų problema, nepastebėta. Makšties epitelis ir keratino sluoksnis buvo storesnis antiprogestinu gydytoje grupėje - būsena, kuri paprastai pasireiškia sumažintu šlapimo nesuvaldymu ir sumažinta disurija. Apart šių poveikio į kaulus ir makšties epitelį privalumų, gimdos gleivinė išlieka palyginus plona, lyginant su negydytomis ciklinės funkcijos kontrolinėmis beždžionėmis, ir šis efektas priskiriamas antiprogestino proliferaciniam poveikiui.
-10 pavyzdžiai
Pirmame pavyzdyje aprašytas gydymo režimas pakartotas, esant tokioms agentų kombinacijoms:
Pavyzdys Analogas Antiprogestinas
2 nafarelinas onapristonas
3 buzerelinas lilopristonas
4 antidas 113-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(l-propinil)- 4,9-estradien-3-onas
5 gozerelinas llp-(4-acetilfenil)-l73-hidroksi-17ct-3-hidroksi-l(2)- propenil)-4,9-estradien-3-onas
6 histrelinas mifepristonas
7 lutrelinas onapristonas
8 tristorelinas lilopristonas
9 Nal-Glu mifepristonas
10 azalinas B mifepristonas
Šiame išradime gali būti padaryti įvairūs pakeitimai ir modifikacijos, nenukrypstant nuo jo prasmės ir objekto. įvairūs realizavimo variantai, kurie čia aprašyti ir pailiustruoti, yra skirti tik iliustracijai ir neriboja jo apimties.

Claims (11)

  1. APIBRĖŽTIS
    1. Priemonė būsenų, priklausančių nuo kiaušidžių estrogenų, gydymui, besiskirianti tuo, kad ją sudaro gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo kombinacija su antiprogestinu, kurioje gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogo kiekis yra toks, kad jo pakanka kraujyje cirkuliuojančių estrogenų kiekiui sumažinti iki apytikriai 20 pg/ml arba mažiau, o antiprogestino kiekis yra antiproliferacinis ir išlaikantis kaulų audinį.
  2. 2. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad analogas yra gonadrotropiną . išlaisvinančio hormono agonistas.
  3. 3. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad analogas yra gonadrotropiną išlaisvinančio hormono antagonistas.
  4. 4. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad gonadrotropiną išlaisvinančio hormono analogas naudojamas sumažinti cirkuliuojančių kraujyje estrogenų kiekiui iki apytikriai 10 pg/ml arba mažiau.
  5. 5. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad antiprogestinas yra progestino receptorių antagonistas.
  6. 6. Priemonė pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad antiprogestinas yra mifepristonas.
  7. 7. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad antiprogestino kiekis yra toks, kad jo pakanka gauti pastoviai amenorėjai.
  8. 8. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad būsena, priklausanti nuo kiaušidžių estrogenų, yra endometriozė.
  9. 9. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad būsena, priklausanti nuo kiaušidžių estrogenų, yra gimdos lejomioma.
  10. 10. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad būsena, priklausanti nuo kiaušidžių estrogenų, yra priešmenstruacinis sindromas.
  11. 11. Priemonė pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad būsena, priklausanti nuo kiaušidžių estrogenų, yra disfunkcinis gimdos kraujavimas.
LT96-133A 1994-02-04 1996-09-04 Remedy for treatment of ovarian estrogen dependent conditions LT4182B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/191,631 US5681817A (en) 1994-02-04 1994-02-04 Treatment of ovarian estrogen dependent conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT96133A LT96133A (en) 1997-01-27
LT4182B true LT4182B (en) 1997-06-25

Family

ID=22706258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT96-133A LT4182B (en) 1994-02-04 1996-09-04 Remedy for treatment of ovarian estrogen dependent conditions

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5681817A (lt)
EP (1) EP0785792B1 (lt)
JP (1) JP3130048B2 (lt)
KR (1) KR970700507A (lt)
CN (1) CN1144486A (lt)
AP (1) AP724A (lt)
AT (1) ATE179610T1 (lt)
AU (1) AU689229B2 (lt)
BG (1) BG62238B1 (lt)
BR (1) BR9506606A (lt)
CA (1) CA2182183C (lt)
CZ (1) CZ291709B6 (lt)
DE (1) DE69509544T2 (lt)
DK (1) DK0785792T3 (lt)
ES (1) ES2132645T3 (lt)
FI (1) FI963036A7 (lt)
GR (1) GR3030164T3 (lt)
HU (1) HUT74622A (lt)
LT (1) LT4182B (lt)
LV (1) LV11782B (lt)
MD (1) MD1432C2 (lt)
NZ (1) NZ281441A (lt)
OA (1) OA10777A (lt)
PL (1) PL178273B1 (lt)
RO (1) RO117420B1 (lt)
RU (1) RU2110274C1 (lt)
SK (1) SK96296A3 (lt)
TJ (1) TJ242B (lt)
WO (1) WO1995020972A1 (lt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE03515B1 (et) * 1994-07-22 2001-10-15 The Medical College Of Hampton Roads GnRH antagonist kasutamiseks gonadaalsteroid-sõltuva seisundi ravis
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
EP1029868A4 (en) 1997-10-17 2003-10-22 Mochida Pharm Co Ltd AGENT AGAINST HYSTEROMYOMAS CONTAINS DIENOGEST AS AN ACTIVE SUBSTANCE
US6703367B1 (en) 1999-04-27 2004-03-09 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hot flashes and gynaecomastia
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
DE60036723T2 (de) * 1999-08-31 2008-07-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogestine zur behandlung und vorbeugung von hormonabhängigen gutartigen gynekologischen störungen
US8193252B1 (en) 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
AU2001295359A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-15 University Of Zurich GnRH analogues for treatment of urinary incontinence
US6958142B2 (en) * 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
US7029657B2 (en) * 2002-08-02 2006-04-18 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray steroid formulation and method
US6960337B2 (en) * 2002-08-02 2005-11-01 Balance Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating benign gynecological disorders
GB0302572D0 (en) 2003-02-05 2003-03-12 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2006087722A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Bisphosphonates for treating endometriosis
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
TWI455716B (zh) * 2006-10-24 2014-10-11 Repros Therapeutics Inc 選擇性黃體激素受體調節劑用於製造治療雌激素依賴性病症之藥物的用途
WO2008067086A2 (en) 2006-10-24 2008-06-05 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
US20080287408A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Drugtech Corporation Endometriosis treatment
US20110208118A1 (en) * 2007-09-20 2011-08-25 Bio-Pro Medical Ltd. Compositions and means for treating uterine leiomyomata, leiomyoma, myoma, uterine fibroids, endometriosis, adenomyosis and related disorders by mifepristone
RU2359684C1 (ru) * 2008-01-23 2009-06-27 Закрытое акционерное общество "СКАЙ ЛТД" Способ лечения эндометриоза
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
EP3560555A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-30 LifeArc A composition for treating one or more estrogen related diseases

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386085A (en) 1981-01-09 1983-05-31 Roussell Uclaf Novel steroids
US4609651A (en) 1983-12-22 1986-09-02 Schering Aktiengesellschaft 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4780461A (en) 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4891368A (en) 1987-12-21 1990-01-02 Schering Aktiengesellschaft Use of antigestagens for softening the nonpregnant cervix
US4957119A (en) 1987-08-08 1990-09-18 Akzo N.V. Contraceptive implant
EP0404283A2 (de) 1989-06-23 1990-12-27 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO1991014704A2 (en) 1990-03-16 1991-10-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of polycystic ovarian disease
US6827050B2 (en) 2001-12-21 2004-12-07 Caterpillar Inc Fluid control valve actuating system
US7283632B2 (en) 2003-09-09 2007-10-16 The Boeing Company Unauthorized access embedded software protection system

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386085A (en) 1981-01-09 1983-05-31 Roussell Uclaf Novel steroids
US4780461A (en) 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4609651A (en) 1983-12-22 1986-09-02 Schering Aktiengesellschaft 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4957119A (en) 1987-08-08 1990-09-18 Akzo N.V. Contraceptive implant
US5088505A (en) 1987-08-08 1992-02-18 Akzo N.V. Contraceptive implant
US4891368A (en) 1987-12-21 1990-01-02 Schering Aktiengesellschaft Use of antigestagens for softening the nonpregnant cervix
EP0404283A2 (de) 1989-06-23 1990-12-27 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO1991014704A2 (en) 1990-03-16 1991-10-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of polycystic ovarian disease
US6827050B2 (en) 2001-12-21 2004-12-07 Caterpillar Inc Fluid control valve actuating system
US7283632B2 (en) 2003-09-09 2007-10-16 The Boeing Company Unauthorized access embedded software protection system

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARR BR ET AL.: "An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial.", J CLIN ENDOCRINOL METAB., 1993, pages 1217 - 1223
CHWALISZ, K. ET AL.: "Inhibition of the estradiol mediated endometrial gland formation by the anti-gestagen onapristone in rabbits: Relationship to uterine estrogen receptors", ENDOCRINOLOGY, 1991, pages 312 - 322
GOODMAN AND GILMAN: "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics"

Also Published As

Publication number Publication date
MD1432C2 (ro) 2000-09-30
DK0785792T3 (da) 1999-10-18
GR3030164T3 (en) 1999-08-31
BR9506606A (pt) 1997-09-09
DE69509544T2 (de) 1999-09-02
HUT74622A (en) 1997-01-28
EP0785792A4 (lt) 1997-07-30
DE69509544D1 (de) 1999-06-10
FI963036L (fi) 1996-08-01
RO117420B1 (ro) 2002-03-29
AU1838695A (en) 1995-08-21
RU2110274C1 (ru) 1998-05-10
AU689229B2 (en) 1998-03-26
KR970700507A (ko) 1997-02-12
JP3130048B2 (ja) 2001-01-31
LV11782B (en) 1997-12-20
SK96296A3 (en) 1997-07-09
CN1144486A (zh) 1997-03-05
US5681817A (en) 1997-10-28
HU9601969D0 (en) 1996-09-30
ATE179610T1 (de) 1999-05-15
CZ210396A3 (en) 1997-05-14
CA2182183C (en) 2003-09-16
BG100766A (bg) 1997-06-30
LT96133A (en) 1997-01-27
PL315792A1 (en) 1996-12-09
EP0785792A1 (en) 1997-07-30
BG62238B1 (bg) 1999-06-30
ES2132645T3 (es) 1999-08-16
EP0785792B1 (en) 1999-05-06
CA2182183A1 (en) 1995-08-10
NZ281441A (en) 1999-09-29
AP9600840A0 (en) 1996-07-31
TJ242B (en) 1999-11-24
PL178273B1 (pl) 2000-03-31
LV11782A (lv) 1997-06-20
FI963036A0 (fi) 1996-08-01
FI963036A7 (fi) 1996-08-01
AP724A (en) 1999-01-18
JPH09508418A (ja) 1997-08-26
MD1432B2 (en) 2000-03-31
CZ291709B6 (cs) 2003-05-14
WO1995020972A1 (en) 1995-08-10
OA10777A (en) 2002-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4182B (en) Remedy for treatment of ovarian estrogen dependent conditions
Baerwald et al. Ovarian follicular development is initiated during the hormone-free interval of oral contraceptive use
KR100385663B1 (ko) 여성피임용으로함께사용될수있는프로게스테론길항작용및항에스트로겐작용이있는화합물
JP3937240B2 (ja) 黄体ホルモン関連の破綻出血の最小化
EP2079461A1 (en) Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
JPH01502265A (ja) 避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモン組成物の連続放出
Jeppsson et al. Short‐term effects of danazol on endometrial histology
RU2181598C2 (ru) Восстановление тонической секреции эстрогена из яичников для продолжительных схем лечения
BG106442A (bg) Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания
LT4341B (lt) Toninės kiaušidžių estrogeno sekrecijos sureguliavimas pailgintiems terapiniams režimams
US11376263B2 (en) Cyproterone acetate compositions and uses thereof
MXPA97004742A (es) Compuestos con propiedades antagonistas de progesterona y anti-estrogeno para su uso combinado en la anticoncepcion femenina
AU2011203526A1 (en) Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20010202