HUT74609A - Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT74609A
HUT74609A HU9600729A HU9600729A HUT74609A HU T74609 A HUT74609 A HU T74609A HU 9600729 A HU9600729 A HU 9600729A HU 9600729 A HU9600729 A HU 9600729A HU T74609 A HUT74609 A HU T74609A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aza
formula
choh
hydrogen
indolyl
Prior art date
Application number
HU9600729A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600729D0 (en
Inventor
Dario Ballinari
Gabriella Maria Brasca
Franco Buzzetti
Antonio Longo
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU9600729D0 publication Critical patent/HU9600729D0/hu
Publication of HUT74609A publication Critical patent/HUT74609A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

bejelentés száma: PCT/EP95/02043
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/00226
KIVONAT
A találmány tirozin-kináz inhibitorokként felhasználható új vegyületekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletében
(I)
X1, X2, X3 és X4 egyike N, a többi CH;
R (a), (b), (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport
CN I CN 1
1 -ch=c-conh2 1 -ch=c-csnh2
(a) (b)
-CH
CN /Zűr ^7
1 oZ 1
-CH=C-CN Η
(c) (d)
R1^ fV* H, -NH2, -COOH, , -CN, -so3r4, -so2nhr5,
• · » í<7
\
-SOn-N z
\_ -/,
r~ Λ
-CO-N z
\ -/.
-NHC(NH2) =NH,
-nhso2r7, -OCH
-COOR6, -CONH(CH2)oPh, -CONHCH2(CHOH)nCH2OH,
-N(CH2CH2OH)2, -NHCH2(CHOH)nCH2OH, -NHCONH2, / \
-NHCO (CH2)p-N Z
-NHCO(CHOH)nCH2OH, ‘ K ,
2(CHOH)nCH2OH, -OOC(CHOH)nCH2OH, -OPO(OH)2,
-OCH2SO2NH2, -CH2NH2, -C(NH2)=NH, -CH2NHC(NH2)=NH, / \ -CHo-N z \ / λ, -CH2OH, -CH2OOC(CHOH)nCH2OH, -CH2OPO(OH)2 vagy -PO (OH) 2
-ch2-n
-CH2CH2CONH2, -SO2CH3 vagy -COCH2SO2NH2; hidrogénatom, -CH2 (CHOH) nCH2OH vagy aljtíícsöpört ; hidrogénatom, alkilcsoport, -CH2CCÉOH)nCH2OH vagy
-(CH2)XN (CH3) 2;
alkilcsojóort, adott esetben szubsztituált fenilcsop<j)rt vagy -CH2(CHOH)nCH2OH;
metilcsoport vagy metil-fenil-csoport;
..1 metiléncsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy—NCH^CH2OH;
vagy 1;
o_ érté
vagy 3;
értéke
0, 1, 2 vagy 3; és
1, 2 vagy 3;
azzal a megkötéssel, hogy ha R (a), (b) vagy (c) képletü csoport, akkor R1 hidrogénatomtól eltérő, valamint ha R (d) általános
3 kepletű csoport, akkor R és R közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
^6
S.B.G. & Κ
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
62.007/DE
JT Λ'ΤΤ'ΤΤϊΤΟΤ’Ί^Γ^^γ
Phaui/An *
SZUBSZTITUÁLT AZA-INDOLILIDÉN-VEGYÜLETEK^ ELJÁRÁS
ELŐÁLLÍTÁSUKRA ét 4>
^γ© bs j't'X-L V-t Ét-*—
PHARMACIA S.P.A.,
Milánó, IT
Feltalálók:
BUZZETTI, Franco, Monza, IT
BRASCA, Gabriella, Maria, Cusago, IT
LONGO, Antonio, Milánó, IT
BALLINARI, Dario, San Donato Milanese, IT
A bejelentés napja: 1995. 05. 30.
Az elsőbbség napja: 1994. 06. 24.
(9412719.8 GB)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02043
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/00226 • ·
A találmány új, szubsztituált aza-indolilidén-vegyületekre, előállítási eljárásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyszerként történő felhasználására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek körébe az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik tartoznak,
ahol a képletben
3 4
X , X , X és X egyikének jelentése nitrogénatom és a többi jelentése metincsoport;
R jelentése (a), (b), (c) képletü csoport vagy (d) általános képletü csoport,
CN
I
-ch=c-conh2 (a)
CN
I
-CH=C-CN (c)
CN
-ch=c-csnh2 (b)
(d) • · ·
R1 es R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, karboxi-, cianocsoport, -SO3R4, -SO2NHR5, / \
-so2-n z \/ , -COOR6, -CONH(CH2)oPh, -CONHCH2(CHOH)nCH2OH, / \
-CO-N Z \ / általános képletü csoport, -N(CH2CH2OH)2 képletű csoport, -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csőport, -NHCONH2, -NHC(NH2)=NH képletü csoport, / \
-NHCO (CH2)p-N Z
-NHCO(CHOH)nCH2OH, \---/ , -NHSO2R7,
-OCH2(CHOH)nCH2OH, -00C(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -OPO(OH)2, -OCH2SO2NH2, -CH2NH2, -C(NH2)=NH, / \
-CHg-N Z
-CHoNHC (NH?) =NH képletü csoport, általános képletü csoport, -CH2OH képletü csoport,
-CH2OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -CH2OPO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;
R jelentese hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, -CH2OH, -CH2CH2CONH2, -SO2CH3 vagy -COCH2SO2NH2 képletü csoport;
R jelentese hidrogénatom, -CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2(CHOH)nCH2OH vagy -(CH2)mN(CH3)2 általános képletü csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy -CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport;
R jelentése metilcsoport vagy metil-fenil-csoport;
Z jelentése metiléncsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy
-NCH2CH2OH képletü csoport;
n értéke 0 vagy 1;
m értéke 2 vagy 3;
o értéke 0, 1, 2 vagy
P értéke 1, 2 vagy 3;
azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint ha R jelentése (d) általános képletü csoport, akkor R1 és R közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány szerinti vegyületekben az R és R1 szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül jelen lehet a biciklusos aza-indol-gyűrű piridin- vagy pirrolgyűrűjén.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános kép letű vegyületek valamennyi lehetséges izomere, sztereoizomere, különös tekintettel a Z- és ^-izomerekre, illetve az előbbiek keverékei, továbbá az (I) általános képletü vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai vagy bio-prekurzorai (más néven pro-drogjai).
Az R szubsztituens előnyösen az aza-indol-gyűrű 2-es vagy
3-as helyzetéhez kapcsolódik, különösen előnyösen a 3-as hely zethez .
Az R1 szubsztituens előnyösen a piridingyűrűn helyezkedik el.
3
Előnyösen az R és R szubsztituensek egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A (d) általános képletben szereplő R szubsztituens elő nyösen az oxindolgyűrű 5-ös helyzetében van.
Az alkilcsoportok és az alkanoilcsoportokban lévő alkilrészek egyenes vagy elágazó alkilláncok lehetnek.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, különösen előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.
A 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok előnyösen 2-3 szénatomos alkanoilcsoportok, különösen előnyösen acetilcsoport vagy propionilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal, például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval, valamint a szerves savakkal, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, propionsavval, tej savval, oxálsavval, maIonsavval, almasavval, glikolsavval, maleinsavval, fahéj savval, mandulasavval és szalicilsavval képzett savaddiciós sókat, to vábbá a szervetlen bázisokkal, például az alkálifémbázisokkal, különösen a nátrium- és káliumbázisokkal, illetve az alkáli földfém-bázisokkal, különösen a kalcium- és magnéziumbázisok kal, továbbá a szerves bázisokkal, például aciklusos és ciklusos aminokkal, előnyösen a trietil-aminnal és a piperidinnel képzett sókat.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületek gyógysze részeti szempontból elfogadható prekurzorai (más néven pro-drogjai), azaz az olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képlettől eltérő általános képlettel rendelkeznek, azonban egy humán szervezetbe történő beadásukat követően közvetlenül vagy közvetett úton in vivő egy (I) általános képletü vegyületté alakulnak át.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek képletében
X1, X2, X3 és X4 jelentése a fentiekben meghatározott;
R jelentése a fentiekben meghatározott és az aza-indol-gyűrű
2-es vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódik;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, karboxi-, cianocsoport, -SO3H, -SO2NH2,
NH
-CO-N nch2ch2oh
-N(CH2CH2OH)2, -nhch2chohch2oh, -nhconh2, -nhc(NH2)=nh,
, -NHSO2CH3,
-och2chohch2oh, -ooc-ch2oh, -OOCCHOHCH2OH, -OPO(OH)2,
-CH2PO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint ha R jelentése (d) általános képletü csoport, akkor R1 és • ·
R közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek képletében 12 3 4
X , X , X és X jelentése a fentiekben meghatározott;
R jelentése a fentiekben meghatározott és az aza-indol-gyűrű
3-as helyzetéhez kapcsolódik;
R jelentése hidrogénatom;
3
R es R mindegyikenek jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, karboxi-, cianocsoport, -SO3H, -3Ο2ΝΗ2, / \
-so2-n nh , -N(CH2CH2OH)2, -nhconh2, -NHC(NH2)=nh,
, -nhso2ch3, -och2chohch2oh, -ch2nh2,
-C(NH2)=NH, -CH2OH vagy -PO(OH)2 képletü csoport; és
R előnyösen az oxindolgyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik;
azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (a), (b) vagy (c) kép letű csoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vala mint ha R jelentése (d) általános képletü csoport, akkor R1 és
R közül az egyik jelentese hidrogénatomtól eltero.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartoznak a következő vegyületek, amelyek — amennyiben mód van rá — Z- vagy E-diasztereomerek vagy a diasztereomerek Z,E-keverékei lehetnek:
2-ciano-3-(4-szulfo-7-aza-3-indolil)-akrilsavamid-nátrium
-só;
2-ciano-3-[(N, N-piperazinil-4-szulfamoil)-7-aza-3
-indolil]-akrilsavamid;
• · · · · · • · · · · · · • · · · · · • ····· · · «· * ···· ·♦·
2-ciano-3-(4-ureido-7-aza-3-indolil)-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(gliceroil-amido)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(3-piperidino-propionil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(mezil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(amino-metil)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-(4-amidino-7-aza-3-indolil)-akrilsavamid;
2-ciano-3-(4-szulfo-7-aza-3-indolil)-tioakrilsavamid-nátrium-só;
2-ciano-3-[(N, N-piperazinil-4-szulfamoil)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-(4-ureido-7-aza-3-indolil)-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(gliceroil-amido)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(3-piperidino-propionil-amino)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(mezil-amino)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(amino-metil)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-(4-amidino-7-aza-3-indolil)-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-(4-szulfo-7-aza-3-indolil)-akrilnitril9 • · · · · · * •« · · · · ♦ ·*··· · · «· * ···· ···
-nátrium-só;
2-ciano-3-[(N,N-piperazinil-4-szulfamoil)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-(4-ureido-7-aza-3-indolil)-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(gliceroil-amido)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(3-piperidino-propionil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(mezil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(amino-metil)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2- ciano-3-(4-amidino-7-aza-3-indolil)-akrilnitril;
3- [(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-szulfonsav-
-nátrium-só;
5-szulfamoil-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(N, W-piperazinil-szulfamoil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[N,N- [4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfamoil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(dietanol-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-ureido-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-guanidino-3-[(7-aza-indol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-(gliceroil-amido)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2]-oxindol;
5-(3-piperidino-propionil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)• ·
-metilén]-2-oxindol—dihidroklorid;
5-(mezil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(gliceroil-oxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-il-foszfát;
5-(amino-metil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amidino-3-[(7-aza~3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(2,3-dihidroxi-propil-amin)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(metoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil-metil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[N,N-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-karbamoil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(glikoloil-oxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —di(trifluor-acetát);
5-karboxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —piperidinium-só;
5-ciano-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(etoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(benzil-oxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[(fenil-etil)-oxi-karbonil]-3-[(7-aza-3-indolil)-
-metilén]-2-oxindol;
5-(fenil-karbamoil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(benzil-karbamoil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
valamint a fentiekben felsorolt sóformában lévő vegyületeknek a szabad vegyületei és a fentiekben felsorolt szabad vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A fentiekben definiált (I) általános képletü találmány szerinti vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit egy olyan eljárás segítségével állíthatjuk elő, amelynek során
a) egy (II) általános képletü aldehidet
(II)
2 3 4 1 2 — amelynek kepleteben X , X , X , X , R es R jelentése a fentiekben meghatározott — egy (a'), (b'), (c’) képletü vagy egy (d’) általános képletü vegyülettel nc-ch2-conh2 nc-ch2-csnh2 (a') (b1) ·· ·
- 12 nc-ch2-cn (c')
(d1)
R3 — ahol az általános képletben R jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. A (II) általános képletben lévő R1 szubsztituens és -CHO csoport egymástól függetlenül jelen lehet a piridin- vagy a pirrolgyűrűn; vagy
b) egy (III) általános képletü vegyületet
3 — amelynek képletében R és R mindegyikének jelentése
3 aminocsoport, vagy R és R egyikenek jelentése aminocsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R3 jelen van, valamint X1, X2, X3, X4, R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — N-alkilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képle1 3 teben R és R mindegyikenek jelentése -N(CH2CH2OH)2 képletű csoport vagy -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü
3 csoport, vagy R es R egyikenek jelentése -N(CH2CH2OH)2 képletü csoport vagy -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy
R3 jelen van, valamint X1, X2, X3, X4, R és R2 jelentése, továbbá n értéke a fentiekben meghatározott; vagy
c) egy (III) általános képletü vegyületet - amelynek képleté-
1 ben R és R mindegyikenek jelentese aminocsoport, vagy R □
és R egyikének jelentése aminocsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, valamint
2 3 4 2
X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott — N-acilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü
3 vegyületet nyerünk, amelynek képleteben R es R mindegyi-
kének jelentése -NHCO(CHOH)nCH2OH vagy \'
3 általános képletü csoport, vagy R és R egyikenek jelen-
tése -NHCO(CHOH)nCH2OH vagy általános képletü csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, fel- . 1 2 3 4 z téve, hogy R jelen van, valamint Z, X , X , X , X , R es
R jelentése, továbbá n és p értéke a fentiekben meghatározott; vagy
d) egy (III) általános képletü vegyületet — amelynek képleté- . 1 ben R és R mindegyikének jelentese aminocsoport, vagy R és R egyikének jelentése aminocsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, valamint
X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott — N-szulfonilezünk, és így egy olyan (I) általános
3 képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R és R mindegyikének jelentése -NHSO2R általános képletü cső13 7 port, vagy R és R egyikének jelentése -NHSO2R általános képletü csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, fel3 7 1 2 3 4 téve, hogy R jelen van, valamint R, X, X, X, X, Rés
R jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
e) egy (III) általános képletü vegyületet — amelynek képleté-
1 ben R és R mindegyikenek jelentése aminocsoport, vagy R és R egyikének jelentese aminocsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, valamint 1 2 3 4 2
X , X , X , X , R es R jelentése a fentiekben meghatározott — N-aminidezünk, és így egy olyan (I) általános kép1 3 letű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R és R mindegyikének jelentése -NHC(NH2)=NH képletü csoport, vagy R és R egyikének jelentese -NHC(NH2)=NH képletü csoport, míg a másik jelentese hidrogénatom, felteve, hogy R jelen
2 3 4 2 van, valamint X , X , X , X , R és R jelentese a fentiekben meghatározott; vagy
f) egy (III) általános képletü vegyületet — amelynek képleté-
1 ben R és R mindegyikenek jelentése aminocsoport, vagy R és R egyikének jelentése aminocsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, felteve, hogy R jelen van, valamint 1 2 3 4 2
X , X , X , X , R es R jelentése a fentiekben meghatározott — N-karbamoilezünk, és így egy olyan (I) általános
3 kepletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R és R mindegyikének jelentése -NHCONH2 képletü csoport, vagy R1 es R egyikenek jelentese -NHCONH2 képletü csoport, míg a másik jelentese hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, valamint X1, X2, X3, X4, R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
V · ♦
g) egy (III) általános képletü vegyületet — amelynek képleté-
3 ben R és R mindegyikének jelentése hidroxicsoport, vagy R és R egyikének jelentese hidroxicsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, vala1 2 3 4 2 mint X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott — O-alkilezünk, és így egy olyan (I) általános
3 képletü vegyületet nyerünk, amelynek kepleteben R es R mindegyikének jelentése -OCH2(CHOH)nCH2OH általános képletű csoport vagy -OCH2SO2NH2 képletü csoport, vagy R1 és
R3 egyikének jelentése -OCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport vagy -OCH2SO2NH2 képletü csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, felteve, hogy R jelen van, valamint 1 2 3 4 2
X , X , X , X , R és R jelentése, továbbá n értéke a fentiekben meghatározott; vagy
h) egy (III) általános képletü vegyületet — amelynek képleté- ’ 13 ben R és R mindegyikenek jelentese hidroxicsoport, vagy R és R egyikének jelentése hidroxicsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, vala1 2 3 42 mint X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott — O-acilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek kepleteben R es R mindegyikének jelentése -00C(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, vagy R és R egyikenek jelentése -OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, vala1 2 3 4 2 mint X , X , X , X , R es R jelentése, továbbá n értéké a fentiekben meghatározott; vagy • ·
i) egy (III) általános képletű vegyületet — amelynek képleté-
3 ben R és R mindegyikenek jelentése hidroxicsoport, vagy
R és R egyikének jelentése hidroxicsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, felteve, hogy R jelen van, vala1 2 3 4 2 mint X , X , X , X , R es R jelentese a fentiekben meghatározott — O-foszforilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 és
R mindegyikének jelentese -OPO(OH)2 kepletu csoport, vagy
R és R egyikének jelentese -OPO(OH)2 kepletu csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen
2 3 42 van, valamint X , X , X , X , R és R jelentese a fentiekben meghatározott; vagy
k) egy (III) általános képletű vegyületet — amelynek képleté13 ben R és R mindegyikenek jelentese karboxicsoport, vagy
R és R egyikének jelentése karboxicsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, felteve, hogy R jelen van, vala1 2 3 42 mint X , X , X , X , R es R jelentése a fentiekben meghatározott — észteresitünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek kepleteben R és R mindegyikének jelentése -COOR általános képletű csoport,
136 vagy R és R egyikének jelentése -COOR általános képletű csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy
R3 jelen van, valamint R6, X1, X2, X3, X4, R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
l) egy (III) általános képletű vegyülethez — amelynek képle-
3 tében R és R mindegyikenek jelentése cianocsoport, vagy
3
R es R egyikének jelentese cianocsoport, míg a másik je• · · lentése hidrogénatom, felteve, hogy R jelen van, valamint
2 3 4 2
X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott — ammóniát adunk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R és R mindegyikének jelentése -C(NH2)=NH képletü csoport, vagy
R és R egyikének jelentese -C(NH2)=NH képletü csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen
2 3 42 van, valamint X , X , X , X , R es R jelentese a fentiekben meghatározott; vagy
m) egy (III) általános képletü vegyületet — amelynek képleté13 ben R es R mindegyikenek jelentese klor-metil-csoport, vagy R es R egyikenek jelentése klor-metil-csoport, míg a másik jelentese hidrogénatom, felteve, hogy R jelen
2 3 42 van, valamint X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott — aminálunk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 / \
-CHo-NZ \/ es R mindegyikének jelentése '---' altalános kép13 letu csoport, vagy R es R egyikenek jelentése / \
-CHo-NZ \ / λ' általános kepletű csoport, míg a másik je3 lentése hidrogénatom, feltéve, hogy R jelen van, valamint
2 3 4 x2·
Z, X , X , X , X , R es R jelentése a fentiekben meghatározott;
és/vagy egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletü vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk a vegyületnek egy sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy megfelelő (I) általános képletü szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
Egy (II) általános képletü vegyületnek és egy (a'), (b'), (c') képletü vagy (d’) általános képletü vegyületnek az a) lépésben ismertetett eljárás szerinti reakcióját az alábbiakban részletezett ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre; a reakciót előnyösen egy bázikus katalizátor, például piridin, piperidin, dimetil-amin, illetve egy alkalmas alkálifém-hidroxid vagy -alkoxid jelenlétében végezzük.
Például egy (II) általános képletü vegyületnek és egy (a'), (b’), (c') képletü vagy (d’) általános képletü vegyületnek a reakcióját végrehajthatjuk a Knoevenagel-reakció körülményei között; a Knoevenagel-reakció részletes ismertetése megtalálható például a következő szakirodalmi helyen: G. Jones, Organic Reactions, 15, 204 (1967). Katalizátorokként szerves bázisokat, például piridint, piperidint vagy dietil-amint alkalmazhatunk.
A kondenzációs reakciót inért, szerves oldószerben, például piridinben, etanolban, metanolban, benzolban vagy dioxánban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Előnyösen a reakciót piperidinkatalizátor jelenlétében és meleg etanolos oldatban végezzük.
A b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-alkilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Vol.
ΧΙ/Ι, ρ. 311 (1957)]. Ennek megfelelően az aromás amint vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatban vagy szuszpenzióban, például 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk etilén-oxiddal. Előnyösen a reakciót vizes-alkoholos szuszpenzióban, körülbelül 70-80 °C hőmérsékleten, etilén-oxid-gáz bevezetésével végezzük. Az olyan (I) általános képletü veΊ gyületek előállítása érdekében, amelyek képletében R és/vagy R3 jelentése -NHCH2(CHOH)nCH2OH képletü csoport, a b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-alkilezést reduktív aminálás útján is elvégezhetjük, azaz az amint redukálószer jelenlétében egy CH2OH(CHOH)nCHO általános képletü aldehiddel kondenzáljuk, annak megfelelően, ahogyan az például a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Tietze and Eiche, Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory, p. 77 (1988). Például az aromás amin és az aldehid alkoholos oldatához 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten részletekben nátrium- [ciano-trihidrido-borát] (1—)-et adunk.
A c) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-acilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. E5, part II, p. 960 (1985)]. Az aromás amint egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlété/ \
HOOC-(CH2) p-N ben a megfelelő HOOC (CHOH)nCH2OH vagy általános képletü karbonsavval — amelyek képletében Z jelentése, valamint n és p értéke a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk. Előnyösen körülbelül 0-50 °C hőmérsékleten végezzük a reakciót, amelynek során inért oldószerben, például tetrahidrofu ránban vagy benzolban ekvimoláris mennyiségű amint, karbonsavat és diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk.
A d) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-szulfonilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. IX, p. 609 (1955)]. Az aromás amin és egy R -SO2-C1 általános képletü szulfo-klorid ekvimoláris mennyiségeit piridines oldatban, körülbelül -10 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk..
Az e) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-amidinezést például a következő szakirodalmi helyen leírt módszer szerint végezhetjük el: P. D. Davis et al., J. Med. Chem., 35, 994 (1992). Ennek megfelelően az aromás amint refluxáló etanolban, körülbelül 1 mólekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében körülbelül 1,5 mólekvivalens 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidinnel reagáltatjuk.
Az f) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-karbamoilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. E4, p. 362 (1983)]. Ennek megfelelően az aromás amin sóját, előnyösen hidrokloridsóját vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, körülbelül 50 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy alkálifém-cianáttal, előnyösen nátrium-cianáttal vagy kálium-cianáttal reagáltatjuk.
A g) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő O-alkilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. VI/3, p. 54 (1965)]. Ennek megfelelően a fenolt először egy alkálifém-alkoholáttal vagy -hidroxiddal vagy -amiddal reagáltatjuk, és így egy alkálifém-feno • · látta alakítjuk át. Az alkálifém-fenolátot ezt követően inért oldószerben, például benzolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban egy XCH2(CHOH)nCH2OH vagy XCH2SO2NH2 általános képletü halogéneddel — ahol a képletekben X jelentése klóratom vagy brómatom — reagáltatjuk. A reakciót előnyösen b'enzolos oldatban végezzük, amelynek során a fenolt először szobahőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-amiddal, majd refluxhőmérsékleten a halogenid feleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk.
A h) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő O-acilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. VIII, p. 543 (1952) j. Ennek megfelelően a fenolt egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk egy C1CO(CHOH)nCH2OH általános képletü savhalogeniddel. A fenolt alternatív módon — egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében — a megfelelő HOOC(CHOH)nCH2OH általános képletü savval is reagáltathatjuk. Az utóbbi esetben a fenolt és diciklohexil-karbodiimidet előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy benzolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
Az i) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő O-foszforilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. XII/2, p. 143 (1964)]. Ennek megfe lelően a fenolt vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban foszforsavval vagy egy foszforsavszármazékkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen polifoszforsavban (azaz foszforsav és foszfor (V) -oxid keverékében), körülbelül 50 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük; a polifoszforsav ebben az esetben egyaránt betölti a reagens és az oldószer szerepét is.
A k) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő észteresitést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. VIII, p. 508 (1952)]. Ennek megfelelően a sav és az alkohol keverékének inért oldószerrel, például benzollal vagy kloroformmal készített oldatát ásványi sav, például kénsav vagy hidrogén-klorid jelenlétében refluxhőmérsékletre melegítjük. Előnyösen a képződött vizet — egy Dean-Stark-csapda alkalmazása mellett — azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk.
Az 1) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő nitril-transzformálást ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. 8, p. 697 és 702 (1952)]. Ennek megfelelően a nitril éteres vagy kloroformos oldatához ekvimoláris mennyiségű etanolt adunk, majd az így nyert oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítjük. Ezt követően a kapott imino-éter—hidrokloridot abszolút etanolban, szobahőmérsékleten ammóniával reagáltatva amidinné alakítjuk át.
Az m) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő aminálást ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például:
Houben-Weyl, Vol. II/I, p. 24 (1957)]. Ennek megfelelően a klór-metil- és a piperazinvegyület keverékét a reakció teljessé válásáig körülbelül 50 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten melegítjük.
Egy (I) általános képletű vegyületnek az adott esetben végrehajtandó sóképzését, egy sónak a megfelelő szabad vegyületté történő átalakítását, egy izomerkeveréknek az egyedi izomerekre történő szétválasztását, valamint egy (I) általános képletű vegyületnek egy másik (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását ismert módszerek szerint végezhetjük.
Például egy olyan (I) általános képletű vegyület amidálását, amelynek képletében R és/vagy R jelentése -SO3H képletű csoport, és így egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítását, amelynek képletében R1 és/vagy R3 jelentése -SO2NHR5
ben leírt ismert eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
Egy olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelynek képlétében R és/vagy R jelentése ~SO3H képletű csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását, amelynek képleteben R és/vagy R jelentése -SO3R altalános képletű csoport, például a fenti k) lépésben leírt ismert észteresítési eljárások alkalmazásával végezhetjük el.
Egy olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelynek képlétében R és/vagy R jelentése -CH2NH2 képletű csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületté történő átalakítását, amelynek képletében R1 és/vagy R3 jelentése -CH2NHC(NH2)=NH képletü csoport, például a fenti e) lépésben leírt ismert amidinezési eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
Annak érdekében, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet állítsunk elő, amelynek képletében R és/vagy R jelentése -CH2OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R1 és/vagy R jelentése -CH2OH képletü csoport, például a fenti k) lépésben leírt ismert eljárás alkalmazásával észteresítünk.
Egy olyan (I) általános képletü vegyületnek, amelynek képlétében R és/vagy R jelentése -CH2OH képletü csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületté történő átalakítását, amelynek képletében R és/vagy R jelentése -CH2OPO(OH)2 képletű csoport, például a fenti i) lépésben ismertetett eljárás alkalmazásával hajthatjuk végre.
Egy olyan (I) általános képletü vegyületnek, amelynek képlétében R és/vagy R jelentése -COOR általános képletü csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületté történő átalakítását, amelynek képletében R és/vagy R jelentése / \
-CO-N Z \___/ általános képletü csoport, például a következő szakirodalmi helyen ismertetett aminolízis útján hajthatjuk végre: Houben-Weyl, Vol. E2, p. 983 (1985). Előnyösen a metoxi/ \
HN 2
-karbonil-vegyület és a általános képletü amin keverékét visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a képződött metanolt desztilláció útján folyamatosan eltávolítjuk.
Egy (I) általános képletü vegyületnek az adott esetben • « végrehajtandó sóképzését, egy sónak a megfelelő szabad vegyületté történő átalakítását, valamint egy izomerkeveréknek az egyedi izomerekre történő szétválasztását szokásos eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre. Például a geometriai izomerek, azaz a cisz- és a transz-izomerek keverékének a szétválasztását egy alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosítással, illetve kromatográfiás úton, például oszlopkromatográfiával vagy nyagynyomású folyadékkromatográfiával végezhetjük el.
A (II) általános képletü vegyületeket ismert eljárások szerint (IV) általános képletü vegyületekből
(IV) — amelyek képletében X1, X2, X3, X4, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletü 3-formil-aza-indol-származékot például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletü vegyületet a jól ismert Vilsmeyer-Haack-eljárás szerint W-metil-formaniliddel vagy N, N-dimetil-formamiddal és foszforil(V)-kloriddal formilezünk [a Vilsmeyer-Haack-reakció áttekintő ismertetését lásd például: W. G. Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., 103, 533 (1981)]. A 2-formil-aza-indol-származékokat akkor állíthatjuk elő, ha a 3-as helyzet védett.
A (IV) általános képletü vegyületek ismertek, illetve is26 mert eljárások alkalmazásával ismert vegyületekből előállíthatok. Például Lorenz módszere szerint [R. R. Lorenz et al., J. Org. Chem., 30, 2531 (1965)] a (IVa) általános képletü alap aza-indolokat az alábbiakban látható háromlépéses eljárás alapján állíthatjuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az (V) általános képletü, megfelelő amino-metil-piridint alkalmazzuk, majd a végterméket a (VI) általános képletü formimidátokon, valamint a (VII) általános képletü formamidineken keresztül nyerjük .
(V) (VI)
(Vla)
Az olyan (IVa) általános képletü 7-aza-indolt, amelynek
12 3 kepleteben X jelentése nitrogénatom, valamint X , X és X jelentése metincsoport, tehát az olyan (V) általános képletü 2• · • · · · « · • ····· « 4 •· ♦ ···« e·«
- 27 -amino-3-metil-piridinből állíthatjuk elő, amelynek képletében X4 jelentése nitrogénatom, valamint X1, X2 és X3 jelentése metincsoport, míg az olyan (IVa) általános képletü 5-aza-indolt,
13 amelynek képletében X jelentese nitrogén-atom, valamint X , X és X4 jelentése metincsoport, az olyan (V) általános képletü 4-amino-3-metil-piridinből állíthatjuk elő, amelynek képletében X2 jelentése nitrogénatom, valamint X1, X3 és X4 jelentése metincsoport. Az olyan (IVa) általános képletü 4-aza-indolt,
2 3 amelynek képletében X jelentése nitrogenatom, valamint X , X és X4 jelentése metincsoport, viszont az olyan (V) általános képletü 3-amino-2-metil-piridinből állíthatjuk elő, amelynek képletében X1 jelentése nitrogénatom, valamint X2, X3 és X4 jelentése metincsoport.
Az olyan (III) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R és R mindegyikének jelentese amino-, hidroxi-, karboxi-, ciano-, klór-metil- vagy szulfonsav-csoport, vagy R1 és R egyikének jelentése amino-, hidroxi-, karboxi-, ciano-, klór-metil- vagy szulfonsav-csoport, míg a másik jelentése hidrogenatom, felteve, hogy R jelen van, valamint X , X , X , X , R és R jelentése a fentiekben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxi-, karboxi-,
2 ciano-, klór-metil- vagy szulfonsav-csoport, valamint X , X , X , X és R jelentése a fentiekben meghatározott, egy (a’), (b’), (c’) képletü vagy (d*) általános képletü vegyülettel kon3 denzálunk, ahol az utóbbi esetben R jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxi-, karboxi-, ciano-, klór-metil- vagy szulfon♦ *> ♦ · · · · •4 · · · · • · · · ·· · *
- 28 sav-csoport.
Az (a'), (b’), (c') képletü és a (d’) általános képletü vegyületek ismertek, illetve ismert eljárások alkalmazásával ismert vegyületekből előállíthatok.
Amennyiben a jelen találmány szerinti új vegyületekben és az ezek előállítása céljából alkalmazott intermedier termékekben olyan csoportok vannak, amelyeket a fentiekben ismertetett reakciók végrehajtása előtt védeni szükséges, az adott reakció végrehajtása előtt az ilyen csoportokat a szerves kémiában jól ismert módszerek segítségével megfelelő védőcsoportokkal látjuk el, majd a reakció végén a védőcsoportokat ugyancsak jól ismert módszerek alkalmazásával eltávolítjuk.
FARMAKOLÓGIA
A találmány szerinti vegyületek specifikus tirozin-kináz-gátló aktivitással rendelkeznek. Általános vélemény szerint a tirozin-kináz inhibitoroknak nagy jelentőségük lehet a kontrollálatlan celluláris reprodukció, így a celluláris reprodukciós rendellenességek szabályozásában. A találmány szerinti vegyületek ezért jól alkalmazhatók az emlősökben, köztük a humán szervezetekben előforduló patológiás proliferációs rendellenességek kezelésében. Az ilyen rendellenességek jellegzetes példái közé tartoznak a tumorok, köztük a leukémia, valamint a psoriasis. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá az atheromás plakk kifejlődésének gátlására, az angiogenesis szabályozására, valamint antimetasztatikus szerekként is.
A neoplasztikus transzformáció molekuláris alapjait kutató ·· · legújabb vizsgálatok segítségével olyan, onkogén jellegű géncsaládot, sziója tumorgenezist okoz. Például onkogén szekvenciával rendelkeznek, sikerült azonosítani egy amelynek aberráns expreszaz RNS tumorvírusok olyan amelynek expressziója az infektált sejtek neoplasztikus konverzióját determinálja. Ezek onkogénkódolt proteinjei közül több, amilyen például a pp60v arc, a P70gag yes, a pi30gag fps és a p70gag-fgr protein tirozin-kináz aktivitást mutat, azaz katalizálja az adenozintrifoszfátból (ATP) származó γ-foszfátnak a protein szubsztrátban lévő tirozincsoportba történő transzferálását. A normális sejtekben számos növekedési faktor receptor, például a PDGF, az EGF, az cc-TGF és az inzulin számára szolgáló receptor tirozinkináz aktivitást mutat.
A növekedési faktor (growth factor; GF) kötődése aktiválja a receptor tirozin-kináz autofoszforilációját, valamint a tirozinon lévő, közvetlenül szomszédos helyzetű molekulák foszforilációj át.
Úgy véljük, hogy ezeknek a tirozin-kináz receptoroknak a foszforilációja fontos szerepet játszik a szignál transzdukcióban, továbbá véleményünk szerint a normális sejtekben lévő tirozin-kináz aktivitás alapvető funkciója az, hogy megfelelőképpen szabályozza a sejtnövekedést. Ennek az aktivitásnak az onkogén tirozin-kinázok általi perturbációja — amely a szubsztrát specifitás túltermelésével és/vagy megváltozásával jár — növekedésikontroll-vesztést és/vagy neoplasztikus transzformációt okozhat. Ezzel összhangban, egy specifikus tirozin-kináz inhibitor jól alkalmazható a carcinogenesis, a sejtproliferáció • ♦
- 30 és a sejtdifferenciálódás mechanizmusának vizsgálata során, továbbá az ilyen specifikus tirozin-kináz inhibitor hatékonyan felhasználható a rák és más patológiás proliferációs állapotok, például a fentiekben említett állapotok megelőzésében és kemoterápiájában.
A találmány szerinti vegyületeknek a specifikus tirozinkináz aktivitását mutatja például az a tény, hogy a vegyületek aktívak az alábbiakban ismertetendő in vitro és in vivő tesztek során.
In vitro vizsgálat
A p45 v-abl kináz tisztítása
A kísérleteink során alkalmazott enzim a p45 v-abl tirozin-kináz volt, amely az Abelson tirozin-kináz katalitikus doménjét reprezentálja (Abelson murin leukémia vírusból izolálva) . A p45 v-abl tirozin-kináz előállítását és izolálását a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint végeztük: Wang et al., J. Bioi. Chem., 260, 64 (1985); Ferguson et al., J. Bioi. Chem., 260, 3652 (1985); valamint Ferguson et al., Biochem. J., 257, 321 (1989).
A p45 v-abl kináz vizsgálata
A (Val5)-Angiotensin II foszforilálását úgy végeztük, hogy a (Val5)-Angiotensin ΙΙ-t Tris-HCl-t (25 mM, pH 8,0), MgCl2-ot (10 mM) és ditiotreitet (0,1 mM) tartalmazó puffer (kináz-puffer) 50 ml-ében tisztított abl-kináz 40 ng-jával és (γ-32Ρ)-ATP-vel inkubáltuk. A reakciókeveréket megadott ideig 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a reakció leállítása érdekében ·· · ·« · • · · · · · · ·· · · · · ♦ ♦····· · ·* · · · · · ··« %-os triklór-ecetsav-oldat 50 ml-ét adtuk hozzá.
Jégen végzett rövid inkubációt követően a csöveket lecentrifugáltuk. A felülúszókat foszfocellulóz papírnégyzetekre (Whatman P-81) cseppentettük és ecetsavval intenzíven mostuk. A megszárított foszfocellulóz papírnégyzetekhez kötött radioaktivitást egy folyadékszcintillációs számlálóban mértük. Az IC50 értékeket az egyes kísérleti pontok háromszoros meghatározása alapján számítottuk. Valamennyi inhibitort 0 és 400 mg közötti koncentrációtartományban, peptid (2 mM) és ATP (50 mM) rögzített koncentrációjának jelenlétében teszteltük.
In vivő vizsgálat
A K562 sejt növekedési gátlásának vizsgálata
Szuszpenzióban tenyésztett K562 sejtek 1 ml-ét 66 órán keresztül 1 mCi [ H]-timidin jelenlétében, adott esetben 10 % magzati borjúszérummal inkubáltuk. A sejteket összegyűjtöttük, hideg PBS-sel háromszor mostuk, 5 percen keresztül jégen 5 % triklór-ecetsavval kezeltük. Ezt követően 2:1 térfogatarányú etanol/dietil-éter oldószereleggyel mosást végeztünk, majd a DNS-t 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 0,5 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az extraktumot folyadékszcintillációs számláló alkalmazásával megszámláltuk.
A találmány szerinti vegyületek egy reprezentatív csoportjának a fentiekben ismertetett in vitro p45 v-abl kináz vizsgálat során és az in vivő humán krónikus myeloid leukémia K 562 sejtnövekedés-gátlási vizsgálat során nyert inhibitor aktivitási adatait az alábbi 1. Táblázatban foglaljuk össze.
1. Táblázat: A p45 v-abl kináz és a K562 sejtnövekedés gátlása
IC50(MM)
v-abl K562
5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)metilén]-2-oxindol—di(trifluor-acetát) 0, 09 8,8
5-ciano-3-[(7-aza-3-indolil)metilén]-2-oxindol 0, 98 2, 52
A nagy aktivitás és az alacsony toxicitás ismeretében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban.
Például egerek esetén a vegyületek növekvő dózisokban történő egyszeri beadása és a beadást követő 7. napon történő mérés alapján meghatározott akut toxicitás (LD50) értéke elhanyagolható volt.
A találmány szerinti vegyületek beadását különféle dózisformák felhasználásával végezhetjük el: például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok és szuszpenziók formájában; rektálisan, kúpok formájában; parenterálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán, injekció vagy infúzió formájában; vagy topikálisan (helyileg).
A dózis nagysága egyebek mellett függ a beteg életkorától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól; például egy felnőtt humán szervezet esetében az orális beadáshoz • · » · · · « « · » · · * • · · · · · • ···♦·· « •· * ·«·· «·· igazított dózis napi egy-öt esetben felhasznált adagok esetében az egyes adagokra vonatkoztatva a körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedő tartományban van. Magától értetődően a dozírozásra vonatkozó előírásokat úgy kell meghatározni, hogy az adott konkrét esetben az optimális terápiás hatást érhessük el.
A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak vagy ennek a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal együttesen (amely utóbbi lehet egy hordozóanyag vagy egy hígítószer).
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában a következőkben említendő, szokásos módszerekkel állítjuk elő, s a készítmények beadását egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő formában végezzük el.
Például a szilárd, orális badásra szánt formák a hatóanyag mellett a következő komponenseket tartalmazhatják: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsok (kenőanyagok), például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek (dezaggregáló ágensek), például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például ♦ ·
- 34 lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általában a gyógyszerészeti készítményekben szokásosan alkalmazott további nemtoxikus és gyógyszerészeti szempontból inaktív anyagok. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő, például keverés, granulálás, tablettázás, cukorbevonó vagy drazsírozó (filmbevonó) eljárások útján.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók formájában lehetnek.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például egy természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metilcellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók számára szolgáló szuszpenziók és oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségben lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekciók és infúziók számára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen steril, vizes, izototóniás sóoldat formájában vannak.
A kúpok a hatóanyaggal együttesen egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazhatnak, például • ♦ • · a « « « • «>*·«<> j* ·· « ···· ·»»
- 35 kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsirsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A helyileg alkalmazható (topikális) készítményeket, például krémeket, folyadékokat (lotion) vagy pasztákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy hagyományos, olaj tartalmú vagy emulgeáló töltőanyaggal.
A találmány további tárgya kombinált eljárás emlősökben, köztük humán szervezetekben előforduló rák kezelésére, illetve ráktól szenvedő emlősök, köztük humán szervezetek állapotának enyhítésére, amely eljárás magában foglalja
1) egy (I) általános képletü vegyületnek vagy a találmány szerinti vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, és
2) egy további, tumorellenes ágensnek a beadását, olyan mennyiségben és időben egymáshoz olyan közel, ami elegendő egy terápiás szempontból hasznos effektus kiváltásához .
A találmány kiterjed az olyan termékre is, amely egy (I) általános képletü vegyületet vagy a találmány szerinti vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes ágenst tartalmaz, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók a rákellenes terápia során.
A tumorellenes ágens kifejezés a klinikai gyakorlatnak megfelelően magában foglalja az egyedi tumorellenes hatóanyagot, továbbá a koktélokat is, azaz az ilyen hatóanyagok keve36 rékét.
A találmány szerinti vegyületekkel együttesen formálható, illetve alternatív módon egy kombinált kezelési eljárás során alkalmazható tumorellenes ágensek közé tartozik például a doxorubicin, a daunomycin, az epirubicin, az idarubicin, az etoposide, a fluor-uracil, a mephalan, a cyclophosphamide, a bleomycin, a vinblastin és a mitomycin, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.
A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók a rákos állapot enyhítésére szolgáló kezelések során. A találmány szerinti vegyületeket az olyan rákban szenvedő betegeknek, amely rák egy tumorellenes ágenssel, például egy antraciklinglikoziddal, így doxorubicinnel, daunomycinnel, epirubicinnel vagy idarubicinnel kezelhető, beadhatjuk a tumorellenes ágenssel együtt.
A találmány szerinti vegyületek és a tumorellenes ágensek, például antraciklin-glikozidok beadhatók az olyan betegek állapotának javítása céljából, amely betegek például valamilyen leukémiában, így myeloblastos leukémiában, lymphomában, sarcoméban, neuroblastomában, Wilms-féle tumorban vagy a húgyhólyag, a mell, a tüdő vagy a pajzsmirigy rosszindulatú neoplazmájában szenvednek.
A következő példák a találmány illusztrálását hivatottak szolgálni, anélkül, hogy azok a találmány oltalmi körét bármilyen szempontból korlátoznák.
1. Példa
5-Szulfamoil-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 3 12 = metincsoport, R = 5-SONH2, R = R = hidrogénatom]
1,46 g (10 mmol) 3-formil-7-aza-indol, 2,122 g (10 mmol) 5-szulfamoil-2-oxindol és 0,255 g (3 mmol) piperidin 50 ml abszolút etanollal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot jéghideg etanollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ily módon a csaknem teljesen tiszta címvegyületet 70 %-os kitermeléssel nyertük.
Etanolból végzett kristályosítás után nagyobb tisztaságú vegyületet állítottunk elő.
Elementáranalízis C1gH11N4O3S összegképletre:
számított (%): C 56,63; H 3,27; N 16,51; S 9,45;
talált (%) : C 56, 55; H 3,15; N 16,35; S 9,35.
MS m/z 339.
IR cm-1: 3600-3100 (NH), 1655 (CO), 1610, 1550, 1540.
Az előbbiekben ismertetett eljárás szerint és a megfelelő (II) általános képletü vegyületekből, valamint a megfelelő (a*), (b*), (c’) képletü, illetve (d*) általános képletü vegyületekből· kiindulva állíthatjuk elő egyedi E- vagy Z-izomerek, illetve Ε,Ζ-izomerkeverékek formájában a következő vegyületeket :
2-ciano-3-(4-szulfo-7-aza-3-indolil)-akrilsavamid-nátrium38 ·· *·· a • · * · · ·· ·· w « «· * * «··· · · «V · ····«··
-só;
2-ciano-3-[(N, N-piperazinil-4-szulfamoil)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-(4-ureido-7-aza-3-indolil)-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(gliceroil-amido)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(3-piperidino-propionil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(mezil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(amino-metil)-7-aza-3-indolil]-akrilsavamid;
2-ciano-3-(4-amidino-7-aza-3-indolil)-akrilsavamid;
2-ciano-3-(4-szulfo-7-aza-3-indolil)-tioakrilsavamid-nátrium-só;
2-ciano-3-[(N, N-piperazinil-4-szulfamoil)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-(4-ureido-7-aza-3-indolil)-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(gliceroil-amido)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(3-piperidino-propionil-amino)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(mezil-amino)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-7-aza-3-indolil]-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-[4-(amino-metil)-7-aza-3-indolil]* 9
9 99 • · 99999 ·· V «·4<«·«
- 39 -tioakrilsavamid;
2-ciano-3-(4-amidino-7-aza-3-indolil)-tioakrilsavamid;
2-ciano-3-(4-szulfo-7-aza-3-indolil)-akrilnitril-nátrium-só;
2-ciano-3-[(N, N-piperazinil-4-szulfamoil)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-(4-ureido-7-aza-3-indolil)-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(gliceroil-amido)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(3-piperidino-propionil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(mezil-amino)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2-ciano-3-[4-(amino-metil)-7-aza-3-indolil]-akrilnitril;
2- ciano-3-(4-amidino-7-aza-3-indolil)-akrilnitril;
3- [(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-szulfonsav-
-nátrium-só;
5-szulfamoil-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(N, N-piperazinil-szulfamoil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[N,N-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfamoil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(dietanol-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-ureido-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-guanidino-3-[(7-aza-indol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
♦· J *♦ * • · · · » ·· ·· η · « v • * ···· « « ·· · ··«· ·««
- 40 5- (gliceroil-amido) -3- [ (7-aza-3-indol.il) -metilén] -2-oxindol;
5-(3-piperidino-propionil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol—dihidroklorid;
5-(mezil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5- (gliceroil-oxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-il-foszfát;
5-(amino-metil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amidino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(2,3-dihidroxi-propil-amin)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(metoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil-metil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[N, N-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-karbamoil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(glikoloil-oxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —di(trifluor-acetát);
5-karboxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —piperidinium-só;
5-ciano-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
Elementáranalízis C17H1qN4O összegképletre:
számított (%) : C 71,32; H 3,52; N 19,54;
talált (%) : C 71,25; H 3, 60; N 19,21.
MS m/z 286.
NMR δ ppm: 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 4,8 Hz és J
= 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 8,1 Hz és J = 1,7 Hz, 1H)
8,30 (m, 3H) , 8,55 (dd, J = 8,0 Hz és J = 1,6 Hz, 1H)
9, 42 (s, 1H) , 10,9 széles s, 1H), 12, 5 széles s, 1H) .
5-(etoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
Elementáranalizis C19H15N3O3 összegképletre:
számított (%): C 68,46; H 4,54; N 12,61;
talált (%) : C 68,35; H 4,46; N 12,53.
MS m/z 333.
NMR δ ppm (DMSO): 1,35 (t, J = 7, 2 Hz, 3H), 4,33 (q, , J = 7,2
Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,8 Hz és
8,2 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 7,9 Hz és J = 1,7 Hz, 1H) ,
8,34 (dd, J = 4,8 Hz és 1,4 Hz, 1H), 8 ,36 (s, 1H) , 6, 52
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 8,2 Hz és 1,4 Hz, 1H),
9,59 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,5 (széles s, 1H).
5-(benzil-oxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
Elementáranalizis C24H17N3O3 összegképletre:
számított (%): C 72,90; H 4,33; N 10,63;
talált (%): C 72,85; H 4,21; N 10,45.
MS m/z 395.
' ppm (DMSO): 5,22 (s, 2H) , 5,37 (s, 2H) , 6,94 (d, J = 8,6
Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8, , 6 Hz, 1H) , 7,1-7, 6 (m, 6 Hz, 6
He), 7,8-8,0 (m, 3 He, 1 Hz) , 8 ,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
8,2-8,4 (m, 2 He, 2 Hz) , 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,74
(dd, J = 1,5 Hz és J = 7,9 Hz, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 12,6 (széles s, 1 He + 1 Hz).
5-[(fenil-etil)-oxi-karbonil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol.
2. Példa
3-[(7-Aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-szulfonsav [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metmcsoport, R = (d) általános képlet, R = 5-SO3H,
2
R = R = hidrogénatom]
1,46 g (0,010 mól) 3-formil-7-aza-indol és 2,559 g (0,012 mól) 2-oxindol-5-szulfonsav 10 ml abszolút etanollal készített oldatát egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket jeges vízzel lehűtöttük, a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot jéghideg etanollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. A csaknem tiszta címvegyületet 2,389 g menynyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük.
Elementáranalízis C1gH11N3O4S összegképletre:
számított (%): C 56, 30; H 3,25; N 12, 31; S 9,39;
talált (%): C 56,25; H 3,19; N 12, 35; S 9, 31.
MS m/z 341.
IR cm-1: 3600-3000 (NH), 1650 (CO), 1600, 1580, 1530 (C=C).
3. Példa
5-(2,3-Dihidroxi-propil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -NHCH2CHOHCH2OH]
2,773 g (10 mmol) 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 30 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,60 g (10 mmol) vízmentes metil-ammónium-kloridot. Ezt követően a keverékhez részletekben hozzáadtunk 0,378 g (6 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-et. Végül 30 perc alatt részletekben 0,901 g (10 mmol) glicerinaldehidet adagoltunk az előbbiek keverékéhez. Az oldatot 50 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A gázfejlődés (hidrogén-cianid) befejeződéséig jéghideg 6 M sósavoldatot adtunk a reakciókeverékhez és így az oldat pH-ja 2-es értékre állt be. A metanolt vákuum alatt lepároltuk, majd a visszamaradó vizes oldatot kloroformmal mostuk. A pH értékét szilárd kálium-hidroxid hozzáadásával 12-re állítottuk be. Szilárd nátrium-kloriddal telítettük az oldatot, majd kloroformmal kétszer extraháltuk. A kloroformos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis CigH^gN^jC^ összegképletre:
számított (%): C 65,13; H 5,18; N 15,99;
talált (%) : C 65,05; H 5,05; N 15,85.
MS m/z 350.
4. Példa
5-(Gliceroil-amido)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X4 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -NHCOCHOHCH2OH]
2,773 g (10 mmol) 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol és 1,061 g (10 mmol) glicerinsav 200 ml benzollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 2,063 g (10 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az így nyert szuszpenziót előbb egy órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten, majd 3 napon át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az N, N'-diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis összegképletre:
számított (%): C 62,63; H 4,43; N 15,38;
talált (%): C 62,55; H 4,35; N 15,40.
MS m/z 364.
IR cm-1: 3600-2500 (NH, OH), 1680 (CO), 1650 (CO), 1620 (amid), 1600, 1580, 1550.
5. Példa
5-(Mezil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 - nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -NHSO2CH3]
2,773 g (10 mmol) 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 10 ml piridinnel készített oldatához 0-5 °C hőmérsékletű hűtés mellett, keverés közben részletekben hozzáadtunk 1,146 g (10 mmol) mezil-kloridot. A reakciókeveréket előbb körülbelül 5 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettük.
A reakciókeveréket jég/víz keverékre öntöttük, a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot vízzel alaposan mostuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 70 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C17H14N4O3S összegképletre:
számított (%): C 57, 62; H 3,98; N 15,81; S 9,05;
talált (%): C 57, 55; H 3,85; N 15,75; S 9, 01.
MS m/z 354.
IR cm-1: 3600-3000 (NH) , 1650 (CO), 1600, 1580 (C=C).
6. Példa
5-Guanidino-3-[(7-aza-indol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = metincsoport, R = (d) általános képlet,
R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -NH-C(NH2)=NH]
2,773 g (10 mmol) 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol, 0,168 g (2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 100 ml etanol és 3,018 g (15 mmol) 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidin-nitrát keverékét 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A lehűtött oldatból eltávolitottuk az oldószert, és a maradékot gradiens elúcióval szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 —> 5:95 térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 50 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C17H14N6O összegképletre:
számított talált (%) : (%) : C 64,14; C 64,10; H 4,43; N 26,40; N 26, 30.
H 4,35;
MS m/z 318.
IR cm-1: 3600- •3100 (NH) , 1680 (C=NH) f 1655 (CONH), 1620, 1600
1580 (C=C).
7. Példa
5-Ureido-3-[(7-aza-indol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -NHCONH2]
2,773 g (10 mmol) 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol és 20 ml jeges víz keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 2 ml (10 mmol) 5 M sósavoldatot. Ezt követően a keveréket 70-80 °C hőmérsékletre melegítettük, majd részletekben 0,715 g • ·
- 47 (11 mmol) nátrium-cianátot adtunk hozzá. A reakciókeveréket ezt követően további 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Lehűtés után a nyersterméket kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mostuk, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként körülbelül 50 %-os kitermeléssel állítottuk elő a tiszta címvegyületet.
Elementáranalízis C^H^NsC^ összegképletre:
számított (%) : C 63,95; H 4, 10; N 21,93;
talált (%) : C 63,88; H 3,95; N 21,85.
MS m/ z 319.
IR cm-1: 3600- •3100 (NH), 1660 (CO) f 1650 (CONH) , 1620, 1590
(C=C).
8. Példa
5-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3-[(7-aza-indol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -OCH2CHOHCH2OH]
2,773 g (10 mmol) 5-hidroxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 100 ml toluollal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt részletekben hozzáadtunk 0,300 g (10 mmol) 80 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. Miután a sóképzés
teljesen lezajlott, a keverékhez hozzáadtunk 1,547 g (14 mmol) 3-klór-l,2-propándiolt, majd a reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
Lehűtés után vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd a szerves fázist mostuk és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografáltuk (flash chromatography), amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 70 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C1gH17N3O4 összegképletre:
számított talált (%) : (%) : C 64,95; H 4,88; C 64,88; H 4,75; N 11,96;
N 11,89.
MS m/ z 351.
IR cm-1: 3600- •2600 (NH, OH) , 1660 (CO), 1610, 1590, 1550
(C=C).
9. Példa
5-(Glikoloil-oxi)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R - (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 - -OCOCH2OH]
2,773 g (10 mmol) 5-hidroxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 10 ml piridinnel készített oldatához 0-5 °C hőmérsékletű hűtés mellett, keverés közben részletekben hozzáadtunk 0,945 g (10 mmol) glikoloil-kloridot. A reakciókeveréket előbb körülbelül 4 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettük.
A reakciókeveréket jég/víz keverékre öntöttük, a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot vízzel alaposan mostuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis Cish13n3Ó4 összegképletre:
számított (%) : C 64,48; H 3,91; N 12,53;
talált (%) : C 64,35; H 3,85; N 12,45.
MS m/z 335.
IR cm 1: 3600- 2600 (NH, OH) , 1740 (CO) , 1660 (CO), 1610, 1580.
10. Példa
3-[(7-Aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-il-foszfát [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet,
R1 = R2 - hidrogénatom, R3 = -OPO(OH)2]
2,773 g (10 mmol) 5-hidroxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol, 13 g 85 %-os foszforsav és 10 g foszfor(V)-oxid keverékét 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. A szokásos feldolgozást követően a címvegyületet körülbelül 50 %os kitermeléssel nyertük.
Elementáranalízis C1gH12N3PO5 összegképletre:
számított (%): C 53,79; H 3,39; N 11,76; P 8,67;
talált (%): C 53,65; H 3,35; N 11,69; P 8,55.
MS m/z 357.
• · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· · ···· ··«
11. Példa
5-(Metoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 - X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = 5-COOCH3]
3,053 g (10 mmol) 5-karboxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol, 3,2 g (0,1 mmol) metanol és 1 g 95 %-os kénsav keverékének 100 ml benzollal készített oldatát Soxhlet-feltét alkalmazása mellett 10 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A folyamatosan képződő desztillátum szárítása érdekében a Soxhlet-feltétben vízmentes magnézium-szulfátot helyeztünk el. Lehűtés után vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd vákuum alatt bepároltuk. A csaknem teljesen tiszta címvegyületet körülbelül 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő. Elementáranalízis ΰΐ8Η!3Ν3θ3 összegképletre:
számított talált (%): C 67,71; H 4,10; N 13,16;
(%) : C 67,65; H 4,05; N 13,01.
MS m/ z 319.
IR cm-1: 3600- 3200 (NH), 1720 (COOCH3) , 1660 (CO), 1620, 1600
1580.
5-(etoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(benzil-oxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-[(fenil-etil)-oxi-karbonil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol.
12. Példa
5-Amidino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = -C(NH2)=NH]
2,863 g (10 mmol) 5-ciano-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 100 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához sztöchiometrikus mennyiségű (0,460 g, 10 mmol) etanolt adtunk, majd az oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítettük. Az imino-éter—hidroklorid-só precipitálása érdekében az oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben tartottuk.
A kicsapódott imino-éter—hidrokloridot feloldottuk 50 ml olyan etanolban, amelyhez előzőleg vízmentes etanollal készített ammóniaoldatot adtunk. Az oldatot több napon keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd a kicsapódott, kis mennyiségű ammónium-kloridot kiszűrtük. Az oldatot vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeként a csaknem tiszta címvegyületet nyertük.
Elementáranalízis Cj.7H23N5O.HCl összegképletre:
számított (%): C 60,09; H 4,15; N 20,61; Cl 10,43;
talált (%): C 59,95; H 4,05; N 20,55; Cl 10,33.
MS m/z 339.
13. Példa
5-[4-(2-Hidroxi-etil)-1-piperazinil-metil]-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol—hidroklorid
3,098 g (10 mmol) 5-(klór-metil)-3-[(7-aza-3-indolil)-me52 tilén]-2-oxindol, 2,604 g (20 mmol) 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin és 20 ml (20 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldat keverékét 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A lehűtött reakciókeveréket dietil-éterrel extraháltuk, majd a dietil-éteres extraktumot híg sósavoldattal rázattuk. A savas vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. A megszárított dietil-éteres extraktumhoz hidrogén-kloridot adva kicsaptuk a nyers hidrokloridsót, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályositottunk. Elementáranalízis C23H25CIN5O2 összegképletre:
számított (%): C 62,79; H 5,96; N 15,92; Cl 8,06; talált (%): C 62,71; H 5,91; N 15,85; Cl 8,01.
MS m/z 439.
14. Példa
5-[N,N- [4-(2-Hidroxi-etil)-piperazinil-karbamoil]-3-[(7-aza-3
-indolil)-metilén]-2-oxindol = metincsoport, R = (d) általános képlet, / \
-CO-N NCH2CH2OH
R1 = R2 = hidrogénatom, R3 - ]
3,193 g (10 mmol) 5-(metoxi-karbonil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol, 1,302 g (10 mmol) 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin, 0,540 g (10 mmol) nátrium-metanolát és 50 ml benzol keverékét 10 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után óvatosan vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd a szerves fázist vízzel alaposan mostuk, ezt követően pedig vá53
kuum alatt bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő. Elementáranalízis C23H23N5O3 összegképletre:
számított (%): C 66,17; H 5,55; N 16,77;
talált (%): C 66,09; H 5,47; N 16,58.
MS m/z 417.
NMR δ ppm: 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,7 Hz és J = 8,1 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,1 Hz és J = 1,5 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,33 (dd, J = 4,7 Hz és J = 1,5 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 8,1 Hz és J = 1,5 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 12,4 (széles s, 1H) .
5-(fenil-karbamoil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-(benzil-karbamoil)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol;
Elementáranalízis C24H19N4O2 összegképletre: számított (%): C 73,08; H 9,60; N 14,20; talált (%): C 72,95; H 4,51; N 14,05.
MS m/z 394.
NMR δ ppm: 4,51 (d, J = 5,7 Hz,
7,1-7,4 (m, 6H) , 7,74 (dd,
8,20 (s, 1H) , 8,34 (dd, J
1H) , 6,89 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) ,
J = 7,9 Hz és J - 1,7 Hz, 1H) ,
= 4,8 Hz és J = 1,4 Hz, 1H) ,
8,40 (d, J
1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,2 Hz és J = 1,4
Hz, 1H) , 8,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 9,5 (s, 1H) , 10,83 (s,
1H), 12,4 (széles s, 1H) .
15. Példa
3- [ (7-Aza-3-indolil) -inetilén] -2-oxindol-5-szulfonsav-nátrium-só [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = 5-SO3Na]
3,414 g (10 mmol) 3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-szulfonsav 10 ml (10 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatéhoz 30 ml izopropil-alkoholt adtunk, majd a keveréket keverés közben 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük. A kicsapódott nátriumsót kiszűrtük, jéghideg izopropil-alkohollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk.
Elementáranalízis C16H10N3°4SNa összegképletre:
számított (%): C 52,89; H 2,77; N 11,57; S 8,82; Na 6,33; talált (%): C 52,85; H 2,65; N 11,45; S 8,75; Na 6,25.
MS m/z 363.
16. Példa
5-(3-Piperidino-propionil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol—dihidroklorid [(I) általános képlet: X4 - nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet,
3
R = R = hidrogénatom, R =
♦ · ♦ · · · • · · · · «« ·· · · · « • ·····? · ♦ · · ···· >«.·
- 55 0,416 g (1 mmol) 5-(3-piperidino-propionil-amino)-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 10 ml etanollal készített oldatához 2 ml (2 mmol) 1 M sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket vákuum alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet 100 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C24H27N5O2CI2 összegképletre:
számított (%): C 59,02; H 5,57; N 14,34; Cl 14,52;
talált (%): C 58,95; H 5,45; N 14,27; Cl 14,60.
MS m/z 488.
NMR δ ppm (DMSO): 1,3-1,9 (m, 6H), 2, 9 (m, 4H) , 3,33 (m, 2H) ,
3, 42 (m, 2H), 6,80 (d, J = = 8,1 H: z, 1H) , 7,26 (dd, J = 1,8
Hz és J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,8 Hz és J = 7,7 Hz,
1H) , 7,98 (m, 2H), 8, 37 (dd, J - 1,1 Hz és J - 4,8 Hz,
1H) , 8,56 (dd , J = 1,1 Hz és J = 7,7 Hz, 1H), 9,52 (d, J =
2, 6 H z, 1H), 10,17 (s, 1H) , 10,2 (széles s, 1H), 1 0, 56 (s,
1H), 12,6 (széles s, 1H).
17. Példa
5-Amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —di(trifluor-acetát) [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, R1 = R2 = hidrogénatom, R3 = 5-NH2]
0,276 g (1 mmol) 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,228 g (2 mmol) trifluor-ecetsavat, majd az oldatot vákuum alatt kis «· ·
térfogatra betöményítettük. A só kicsapása érdekében dietil-étert adtunk a maradékhoz, a keveréket jégfürdőben hűtöttük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, hideg dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként a csaknem teljesen tiszta címvegyületet körülbelül 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C20H14N4F5O5 összegképletre:
számított (%): C 47,63; H 2,80; N 11,11; F 22,60; talált (%): C 47,55; H 2,75; N 11,05; F 22,62.
MS m/z 504.
18. Példa
5-Karboxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —piperidinium-só [(I) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = (d) általános képlet, r! = R2 = hidrogénatom, R3 = 5-COOH]
0,305 g (1 mmol) 5-karboxi-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,085 g (1 mmol) piperidint, majd az oldatot vákuum alatt kis térfogatra betöményítettük. A keveréket jégfürdőben lehűtöttük, majd dietil-étert adtunk hozzá, a csapadékot kiszűrtük, jéghideg dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként a csaknem teljesen tiszta címvegyületet körülbelül 80 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C22H22N4°3 összegképletre:
számított (%): C 67,68; H 5,68; N 14,35;
·· · • « « ··
- 57 talált (%): C 67,61; H 5,55; N 14,20.
MS m/z 390.
NMR δ ppm (DMSO) : 1,52 (m, 6H) , 2,89 (m, 4H) , 6,82 (d, J = 7,9
Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 7,9 Hz és J = 4,6 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,9 Hz és J = 1,5 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,32 (dd, J - 4,6 Hz és J = 1,5 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,71 (dd, J = 7,9 Hz és J = 1,5 Hz, 1H) , 9,52 (s, 1H), 10,7 (széles s, 1H).
19. Példa
7-Aza-indol-3-karboxaldehid [(II) általános képlet: X4 = nitrogénatom, X1 = X2 = X3 = = metincsoport, R = R = hidrogénatom]
23,6 g (0,20 mól) 7-aza-indolt és 42 g (0,30 mól) hexametilén-tetramint feloldottunk 84 g (1,4 mól) jégecet és 168 ml víz összekeverésével nyert 33 %-os ecetsavoldatban, majd az oldatot 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az így nyert tiszta, sárga oldatot meghígítottuk vízzel, majd a terméket egy éjszakán át hűtőszekrényben hagytuk kikristályosodni. A nyersterméket vízből átkristályosítottuk Ennek eredményeként a csaknem teljesen tiszta címvegyületet 14,9 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 216-218 °C.
Elementáranalizis CgH6N2O összegképletre:
számított (%): C 65,74; H 4,13; N 19,17;
talált (%) : C 65,65; H 4,05; N 19,05.
MS m/z 146.
• · ♦ · · « • · · · ·· · ·«·« ···
Az izomer 4-, 5- vagy 6-aza-indol-3-karboxaldehideket az előbbiekben ismertetett eljárás segítségével, a megfelelő 4-, 5- vagy 6-aza-indolokból kiindulva állíthatjuk elő.
20. Példa
Egyenként 0,150 g tömegű és a hatóanyag 25 mg-nyi mennyiségét tartalmazó tablettákat a következők szerint állíthatunk elő:
Összetétel (10 000 tablettára):
5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —dí(trifluor-acetát) 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkumpor 30 g magnézium-sztearát 5 g
Az 5-amino-3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol— —dí(trifluor-acetát)-ot, a laktózt és a kukoricakeményítő menynyiségének felét összekeverjük. A keveréket átszitáljuk egy 0,5 mm méretű szitán.
A kukoricakeményítő 10 grammos részletét meleg vízben (90 ml) szuszpendáljuk, s az így kapott pasztát alkalmazzuk a por granulálására. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm méretű szitán átrostáljuk, és hozzáadjuk a kukoricakeményítő maradék mennyiségét, a talkumport és a magnézium-sztearátot. Az anyagot óvatosan összekeverjük és feldolgozzuk a kívánt tablettákká.
21. Példa
Egyenként 0,200 g készítményt és a hatóanyag 20 mg-nyi mennyiségét tartalmazó kapszulákat állítunk elő:
Összetétel (500 kapszulára):
3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-2-oxindol-5-szulfonsav-nátrium-só 10 g laktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g
A készítményt kétrészes kemény zselatin kapszulákba zárjuk, minden egyes kapszulába a készítmény 0,200 grammnyi menynyiségét mérve.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletü vegyület (I) — ahol a képletben
    X1, X2, X3 és X4 * egyikének jelentése nitrogénatom és a többi jelentése metincsoport;
    R jelentése (a), (b), (c) képletü csoport vagy (d) általános képletü csoport,
    CN
    I
    -ch=c-conh2 (a)
    -ch=c-csnh2 (b)
    CN
    I -CH=C-CN (c)
    Ί 3
    R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidro
    4 5 génatom, amino-, karboxi-, cianocsoport, -SO3R f -SO2NHR r / \
    -SOn-NZ
    A / \
    -CO-NZ \/
    -COOR6, -CONH(CH2)oPh, -CONHCH2(CHOH)nCH2OH, általános képletü csoport, -N(CH2CH2OH) 2 kép61 letű csoport, -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -NHCONH2, -NHC(NH2)=NH képletü csoport, / \
    -NHCO (CH2)p-N Z
    -NHCO(CHOH)nCH2OH, \, -NHSO2R7,
    -OCH2(CHOH)nCH2OH, -OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -OPO(OH)2, -OCH2SO2NH2, -CH2NH2, -C(NH2)=NH, / \
    -CHo-N Z
    -CH2NHC(NH2)=NH képletü csoport, λ' általános képletü csoport, -CH2OH képletü csoport,
    -CH2OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -CH2OPO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, -CH2OH, -CH2CH2CONH2, -SO2CH3 vagy -COCH2SO2NH2 képletü csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, -CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2(CHOH)nCH2OH vagy - (CH2)mN(CH3)2 általános képletü csoport;
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy -CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport;
    R jelentése metilcsoport vagy metil-fenil-csoport;
    Z jelentése metiléncsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy
    -NCH2CH2OH képletü csoport;
    n értéke 0 vagy 1;
    m értéke 2 vagy 3;
    értéke 0, 1, 2 vagy 3; és p értéke 1, 2 vagy 3;
    azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint ha R jelentése (d) általános képletü csoport, akkor R1 és
    R közül az egyik jelentese hidrogenatomtol eltero —, és a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyü- let, amelynek képletében jelentése dol-gyűrű az 1. igénypontban meghatározott és az aza-in2-es vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódik;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R1 és R mindegyikének jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, karboxi-, cianocsoport, -SO3H, -SO2NH2, / \
    -CO-N NCH0CH9OH \ / λ/ , -COOCH3,
    -SOq-N nh 2 \___/ f
    -N(CH2CH2OH)2,
    -NHCOCHOHCH2OH,
    -nhch2chohch2oh, -nhconh2, -NHC(NH2)=NH, / \
    -nhcoch2ch2n >
    ' , -nhso2ch3,
    -och2chohch2oh, -ooc-ch2oh, -OOCCHOHCH2OH, -OPO(OH)2, /
    -CH2-N \
    NCHoCHnOH \ / Δ λ, -ch2oh,
    -CH2PO(OH)2 vagy -PO(OH)2 azzal a megkötéssel, hogy ha R letű csoport, akkor
    R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vala mint ha R jelentése
    R közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, • · és a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  3. 3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, amelynek képletében
    R jelentése a fentiekben meghatározott és az aza-indol-gyűrű
    3-as helyzetéhez kapcsolódik;
    R jelentese hidrogénatom;
    1 3
    R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, karboxi-, cianocsoport, -SO3H, -SO2NH2, / \
    NH
    ---f , -N(CH2CH2OH)2, -NHCONH2, -NHC(NH2)=NH, /, -nhso2ch3, -och2chohch2oh, -ch2nh2,
    -C(NH2)=NH, -CH2OH vagy -PO(OH)2 képletü csoport; és
    R előnyösen az oxindolgyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik;
    azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint ha R jelentése (d) általános képletü csoport, akkor R1 és R közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltero, és a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói.
HU9600729A 1994-06-24 1995-05-30 Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same HUT74609A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9412719A GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-06-24 Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600729D0 HU9600729D0 (en) 1996-05-28
HUT74609A true HUT74609A (en) 1997-01-28

Family

ID=10757269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600729A HUT74609A (en) 1994-06-24 1995-05-30 Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5663346A (hu)
EP (1) EP0715628B1 (hu)
JP (1) JP3773257B2 (hu)
KR (1) KR960703911A (hu)
CN (1) CN1129941A (hu)
AT (1) ATE225348T1 (hu)
AU (1) AU2671695A (hu)
CA (1) CA2168659C (hu)
DE (1) DE69528437T2 (hu)
DK (1) DK0715628T3 (hu)
ES (1) ES2186721T3 (hu)
FI (1) FI960751A0 (hu)
GB (1) GB9412719D0 (hu)
HU (1) HUT74609A (hu)
IL (1) IL114156A0 (hu)
MX (1) MX9600686A (hu)
NO (1) NO960713L (hu)
PL (1) PL313166A1 (hu)
PT (1) PT715628E (hu)
WO (1) WO1996000226A1 (hu)
ZA (1) ZA955223B (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO1998007695A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
WO1998050356A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
JP2002507598A (ja) * 1998-03-26 2002-03-12 スージェン・インコーポレーテッド チロシン蛋白質キナーゼを調節するためのヘテロ環式化合物のファミリー
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
KR20010101266A (ko) 1998-12-17 2001-11-14 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 Ｊｎｋ 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
AU767138B2 (en) 1998-12-17 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
PT1157019E (pt) * 1998-12-17 2003-06-30 Hoffmann La Roche 4-alcenil (e alcinil) oxindolos como inibidores dequinases dependentes de ciclina em particular cdk2
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
MY128450A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2410509A1 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003000251A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel idolinones and uses thereof
US6797825B2 (en) * 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
GB0330042D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2007059219A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
CA2652152A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Decode Genetics Ehf Process for preparing 7-(acryloyl)indoles
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
MX2012002317A (es) 2009-08-24 2012-06-25 Ascepion Pharmaceuticals Inc Compuestos de urea que contienen heteroarilo 5,6-biciclicos como inhibidores de cinasa.
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
US20130035325A1 (en) * 2009-11-16 2013-02-07 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9505765B2 (en) 2012-07-26 2016-11-29 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as TAK1 inhibitors in disease treatment
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
EP2837626A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-18 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Indolinone derivatives as GRK5 modulators
WO2015112854A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyroolopyridines and pyrrolopyrazines for treating cancer or inflammatory diseases
WO2015140081A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Algiax Pharmaceuticals Gmbh 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-aryl-thioacrylamide derivatives
AU2016209046A1 (en) 2015-01-23 2017-07-20 Aclaris Therapeutics, Inc. Heterocyclic ITK inhibitors for treating inflammation and cancer
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
AU2019418584A1 (en) * 2019-01-02 2021-07-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating hair growth

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141949A (en) * 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK0715628T3 (da) 2003-02-10
NO960713D0 (no) 1996-02-22
KR960703911A (ko) 1996-08-31
JP3773257B2 (ja) 2006-05-10
IL114156A0 (en) 1995-10-31
GB9412719D0 (en) 1994-08-17
EP0715628A1 (en) 1996-06-12
PT715628E (pt) 2003-02-28
JPH09502457A (ja) 1997-03-11
EP0715628B1 (en) 2002-10-02
FI960751A (fi) 1996-02-19
PL313166A1 (en) 1996-06-10
HU9600729D0 (en) 1996-05-28
FI960751A0 (fi) 1996-02-19
ZA955223B (en) 1996-01-31
NO960713L (no) 1996-02-22
AU2671695A (en) 1996-01-19
CN1129941A (zh) 1996-08-28
DE69528437D1 (de) 2002-11-07
CA2168659C (en) 2006-12-19
CA2168659A1 (en) 1996-01-04
ES2186721T3 (es) 2003-05-16
ATE225348T1 (de) 2002-10-15
US5663346A (en) 1997-09-02
WO1996000226A1 (en) 1996-01-04
MX9600686A (es) 1997-06-28
DE69528437T2 (de) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74609A (en) Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
EP0741726B1 (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
AU697673B2 (en) Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP0626963B1 (en) Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
HUT72047A (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HU210791B (en) Process to prepare novel aryl- and heteroaryl ethylene derivs. and pharmaceutical compns. contg. them
EP0700388B1 (en) Substituted beta-aryl and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5905149A (en) Substituted quinolymethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
US6147073A (en) Substituted tetralymethylen-Oxindoles analogues as tyrosine kinase inhibitors
HUT68936A (en) Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
WO2019120198A1 (zh) 一类喹啉衍生物
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
WO2019120200A1 (zh) 一类喹啉衍生物及其用途
WO2019120199A1 (zh) 一类喹啉衍生物及其生物活性

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal