HUT74457A - N,n`-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n`-diacetic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents
N,n`-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n`-diacetic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74457A HUT74457A HU9601658A HU9601658A HUT74457A HU T74457 A HUT74457 A HU T74457A HU 9601658 A HU9601658 A HU 9601658A HU 9601658 A HU9601658 A HU 9601658A HU T74457 A HUT74457 A HU T74457A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bis
- ethylenediamine
- hydroxybenzyl
- formula
- diacetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
szénatomos cikloalkilcsoport, vagy együtt egy ~(CH2)n- általános kép···· ·· ·· · • · · « » · ·· • ····· · * • ♦··«·· · · ···· ·· · · ··· 74457 letű csoportot alkotnak, amelyben n értéke 3 és 6 közötti egész s z ám ;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, helyettesitetlen fenilcsoport, vagy 1-4 halogénatommal és/vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kitejed az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az új vegyületek előállítási eljárására is.
Az (I) általános képletü vegyületek komplexképző hatásuk révén elsősorban emlősök olyan patológiás állapotainak kezelésére alkalmazhatók, amelyeket a szervezetben a háromértékű ionok feleslege vált ki.
-G2-, 420/BC
Γ ' ......: ' '
S.B.G. & Κ.
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-050, Fix: 34-84-323
N,N'-BISZ(2-HIDROXI-BENZIL)-ETILÉN-DIAMIN-N,N'-DIECETSAV(XL -SZÁRMAZÉKjKÓMPLEXKÉP-ZO SZEREK ,·
HiAKh ΰ úo ALL Í7 P-Λ t J t k U 1
CIBA-GEIGY AG
BÁZEL, CH
| Feltalálók: GASPARINI, | Fabrizio, | LAUSEN, | CH |
| LEUTERT, | Thomas, | MÜNCHENSTEIN, | CH |
| FARLEY, | Dávid, L. | BÁZEL, | CH |
A bejelentés napja: 1994. 12. 05. (PCT/IB94/00388)
A nemzetközi közzététel napja: 1995. 06. 22. (WO 95/16663)
A találmány tárgya új, szisztémás hatású komplexképző szerek, amelyek az (I) általános képletű [N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)-etilén-diamin-N,N’-diecetsav]-származékok; továbbá eljárás e vegyületek előállítására, az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és a vegyületek alkalmazása. A találmány kiterjed a [N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)-etilén-diamin-N,N'-diecetsav]-származékok alkálifém- és alkáliföldfém sóira is, amelyek fontos kiindulási anyagok, és értékes gyógyászati hatásuk van.
A találmány tárgya elsősorban az (I) általános képletű [N,Nr-bisz(2-hidroxi-benzil)-etilén-diamin-N,N'-diecetsav]-származékok
R-CH2-O-(CO)
ahol a képletben jelentése -(CO)-Rf, -O-(CO)-R2, -0-(CO)-O-R3 vagy
csoport, ahol
mimellett
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-3
szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy együtt egy _(CH2)n- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben n értéke 3 és 6 közötti egész s z ám ;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen fenilcsoport, vagy 1-4 halogénatommal és/vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
tovább e vegyületek sói, eljárás a vegyületek előállítására, az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és e vegyületek alkalmazása.
Az (I) általános képletű vegyületek HBED-származékok; a HBED [N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diecetsav, azaz az (A) képletű vegyület
A HBED-t komplexképző szerként írják le túlzott mennyiségű vas lekötésére az US 4,528,196 számú szabadalmi leírásban. A máj• · • · · · * Λ · • ····· ·. ;
.:.. ..· ··:· · —
- 4 mokon és embereken végzett kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletü vegyületek fő előnye a HBED-hez képest az, hogy a szabad molekulák egyáltalán nem kötnek meg nehézfémionokat. így a béltaktuson veszteség nélkül jutnak át. Mint szabad molekulák nem veszik fel a nehézfémionokat, hanem ezt a fémkötő tulajdonságot meglepő módon reszorpciójuk után veszik fel, amikor a véráramban keringenek. így tehát sikeresen alkalmazhatók melegvérű állatoknál szisztémásán, legelőnyösebben szájon át vagy parenterálisan. Orálisan alkalmazva a HBED-nél jelentősen nagyobb aktivitást mutatnak. így találmányunk olyan szereket biztosít, amelyek még akkor is hatásos komplexképzők, ha szisztémásán alkalmazzuk őket. Bár az (I) általános képletü szabad molekulák nem kötődnek a nehézfémionokhoz, az emberek és állatok vérében intenzív komplexképző tulajdonságokat fejlesztenek ki.
Az (I) általános képletü vegyületek egy terápiásán előnyös csoportját képezik azok a vegyületek és sóik, amelyekben
R jelentése a fenti;
R2 jelentése -NR4R5 általános képletü csoport, mimellett R4 és R5 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
halogénatom jelenetése fluor-, klór- vagy brómatom; cikloalkilcsoport jelentése ciklohexilcsoport;
R4 jelentése metilcsoport.
Legelőnyösebbek azonban azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése -0-(CO)-R2 általános képletü csoport, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 ·»··
- 5 szénatomos alkilcsoport.
Leírásunkban az egyes definíciók jelentése a következő. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport a megadott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelenti. Jellegzetes képviselői a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, t-butil-, η-pentil-, i-pentil-, t-pentil-, neo-pentil-, n-hexil-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-csoport. Halogénatom alatt például fluor-, bróm- vagy klóratomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot értünk. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt telített karbociklusos gyűrűt értünk 3-7 szénatommal, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot, előnyösen ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői a következők:
bisz-(N,N-dietil-amino-karbonil-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát;
bisz(acetoxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát;
bisz(n-propanoil-oxi-metil)-[N,N--bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát;
bisz(i-propanoil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát;
bisz(t-butanoil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát;
bisz(n-pentanoil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát;
.· ·*: :.:.
f··« ·· · bisz(benzoil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N, N' -diacetát;
bisz(etoxi-karbonil-oxi-metil)-[N,N*-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát;
bisz(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)1-etilén-diamin-N,N'-diacetát;
bisz(5-metil-1,3-dioxol- 2-on-4-il)-metoxi-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát; és bisz(N-morfolino-karbonil-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát.
Az (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek. A találmány szerinti vegyületek sói elsősorban gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók. Ilyenek elsősorban a fémsók és ammóniumsók, úgymint alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ezekkel rokon 2+ sók, úgymint cinksók; továbbá ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal képzett ammóniumsók, mimellett a sóképzés szempontjából elsősorban az alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, és a heterociklusos bázisok a szóbajövő sóképzők. Ilyen aminok például a rövidszénláncú alkil-aminok, úgymint trietil-amin, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-aminok - igy 2-hidroxi-etil-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin vagy trisz(2-hidroxi-etil)-amin -, karbonsavak bázisos alifás észterei, például 4-amino~benzoesav-2-(dietil-amino-etil)-észter, rövidszénláncú alkilén-aminok, például 1-etil-piperidin, cikloalkil-aminok, például diciklohexil-amin, vagy benzil-aminok, például N,N'-dibenzil-etilén-diamin, valamint piridin-típusú bázisok, például piridin,
• ·
I kollidin vagy kinolin. Az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek intermolekuláris (az intramolekuláris, azaz ikerionos ellentéte) savaddíciós sókat is, például szervetlen savakkal, úgymint sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, vagy aminosavakkal, úgymint argininnel és lizinnel.
Elkülönítésre és tisztításra a gyógyászatilag nem elfogadható sókat is használhatjuk. Gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező sókat használjuk, ezért az előnyösek.
Melegvérű állatban az (I) általános képletű vegyületek olyan formájúvá alakulnak át, ami lehetővé teszi, hogy stabil komplexeket képezzenek fémionokkal, különösen nehézfémionokkal. A nehézfémionok közül különösen azokat említhetjük meg, amelyek 3+ oxidációs állapotúak, úgymint Al3+, vagy elsősorban Fe3+.
így az (I) általános képletű vegyületek szisztémás - különösen szájon áti vagy perkután - beadás esetén értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Annak a képességüknek köszönhetően, hogy az emberi vagy állati test nehézfémionokkal - különösen 3+ oxidációs állapotúakkal, úgymint Al2+, vagy elsősorban Fe^+ - stabil komplexeket képeznek, az (I) általános képletű vegyületek meggátolják például a vastartalmú pigmentek lerakódását a szövetekben, és olyan esetekben, aminkor a szervezetben a vas már lerakodott, a vas eltávolítását váltják ki, mint például hemokromatózis, hemosziderózis vagy májcirrózis esetében. Alkalmazható más nehézfémek, például alumínium, króm vagy réz eltávolítására is a szervezetből. így az (I) általános képletű vegyületek használhatók dialízis enkefalopátia, oszteomalácia és • ·
Alzheimer-kór esetén.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kémiai szintézissel, önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok. Egy ilyen előállítás során például egy (II) általános képletű vegyülethez
ahol a képletben X jelentése hidrogénatom vagy -CH2I képletű csoport - hűtés közben nátrium-hidridet vagy kálium-hidrogén-karbonátot adunk, és a kapott oldathoz (1) amennyiben X jelentése hidrogénatom vagy -CH2I képletű csoport, egy (III) általános képletű vegyületet y-ch2-r (III) ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, legelőnyösebben bróm- vagy jódatom -, vagy (2) amennyiben X jelentése -CH2I képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet
HO-C(O)-R (IV) ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott - adunk.
• · ·· · ···· · ····· ··· • ····· · · • ····»· · · ···· ·· · · ···
- 9 Az a (II) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése hidrogénatom, a HBED, amint azt az US 4,528,196 számú szabadalmi leírásban ismertetik. Azt a (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -CH2I képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy HBED-t CH2ClI-dal reagáltatunk megfelelő körülmények között. Az irodalomban ezt a típusú reakciót leírják és az vegyész szakember számára jól ismert.
A reakciót egy közömbös dipoláros aprotikus oldószerben, úgymint acetonban, acetonitrilben, nitro-metánban, dimetil-formami dban (DMF), dimetil-acetamidban (DMA), tetrametil-karbamidban, dimetil-szulfoxidban (DMSO), tetrahidrotiofén-1,1-dioxidban (sulfolane) vagy egy etilénglikol-diéterben hajtjuk végre viszonylag alacsony hőmérsékleten, előnyösen 0¾ körüli hőfokon, például körülbelül -10°C és 30°C között, és előnyösen közömbösgáz-atmoszférában .
Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit szokott módon készítjük, például savval vagy egy megfelelő anioncserélő szerrel kezelve. Az (I) általános képletű vegyületek belső sóit (ikerionos forma) például úgy képezhetjük, hogy a vegyületeket vagy sóikat, úgymint savaddíciós sóikat az izoelektromos pontig semlegesítjük, például gyenge bázisokkal, vagy folyékony ioncserélőkkel kezelve.
A sókat szokásos módon a szabad vegyületekké alakíthatjuk; a fém- és az ammóniumsókat például a szabad vegyületekké alakíthatjuk megfelelő savakkal kezelve, és savaddíciós sókká alakíthatjuk például egy megfelelő bázisos reagenssel kezelve.
A kiindulási vegyületek, különösen a (II) és a (III) általa10 • · · · • · · · · · • · · · · · * ······ · · • · · · · · · nos képletűek a kereskedelemben kaphatók és/vagy ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmányunk szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket alkalmazhatjuk például olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a hatóanyag egy hatásos mennyiségét tartalmazzák egy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt vagy azzal összekeverve.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények egymagában vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák a gyógyászati hatóanyagot; ezek a készítmények beadhatók melegvérű állatoknak és embereknek enterálisan, úgymint orálisan, és parenterálisan, úgymint szubkután. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajtájától, és a melegvérű állat vagy az ember korától, egyéni állapotától, kezelendő betegségétől és a beadás módjától függ.
Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10 %-tól körülbelül 95 %-ig, előnyösen körülbelül 20 %-tól körülbelül 90 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek például egységadagok, úgymint drazsék, tabletták, kapszulák, szuppozitóriumok vagy ampullák formájában, és körülbelül 0,1 g-tól körülbelül 3,0 g-ig, előnyösen körülbelül 0,3 g-tól körülbelül 1,0 g-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak .
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, például szokásos keverő, granuláló, konfekcionáló, oldó vagy liofilizáló eljárások alkalmazásával. Orálisan beadható gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk
• · elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóval keverjük össze, kívánt esetben a kapott keveréket granuláljuk, és a keveréket vagy a granulátumot - kívánt vagy szükséges esetben megfelelő adjuvánsok hozzáadása után - tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. Ennek során a tablettákat vagy drazsémagokat műanyag hordozókba is beépíthetjük, amelyek szabályozott mennyiségben szabadítják fel vagy engedik diffundálni a hatóanyagot .
A megfelelő hordozók különösen töltőanyagok, úgymint cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, vagy cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, valamint kötőanyagok, úgymint keményítők, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon) , és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő adalékanyagok, úgymint a fentemlített keményítők, a karboxi-metil-keményítőt is beleértve, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), agar, alginsav vagy sója, úgymint nátrium-alginát. Az adjuvánsok különösen a folyósságot szabályozó és síkosító anyagok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav vagy sói, úgymint magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietiléngiikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal láthatjuk el, hogy kívánt esetben ellenállóak legyenek a gyomorsavval szemben; ennek során egyebek között tömény cukoroldatokat alkalmazunk, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmazhatnak, vagy lakkoldatokat használunk megfelelő szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben, vagy a
gyomorsavnak ellenálló bevonatok előállítására megfelelő cellulózkészítmények oldatait alkalmazzuk, úgymint acetil-cellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz adhatunk színezőanyagokat vagy pigmenteket is, például azonosítás céljából, vagy a különböző hatóanyagdózisok megjelölésére.
Más orálisan beadható gyógyszerkészítmények lehetnek szárazon töltött zselatinkapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból - úgymint glicerinből vagy szorbitból - készült lágy, lezárt kapszulák. A szárazon töltött kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, például töltőanyagokkal úgymint kukoricakeményítővel -, kötőanyagokkal és/vagy síkosítóanyagokkal - úgymint talkummal vagy magnézium-sztearáttal - és kívánt esetben stabilizálószerekkel összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban vagy viaszszerű anyagokban - úgymint zsírolajok, paraffinolaj vagy polietilénglikolok - oldva vagy szuszpendálva van jelen, mimellett stabilizátorokat is hozzáadhatunk.
Az orális beadás más formái például a szokásos módon készített szirupok, amelyek a hatóanyagot például szuszpendált formában tartalmazzák, körülbelül 5-20 %, előnyösen körülbelül 10 % koncentrációban, vagy olyan más koncentrációban, ami megfelelő dózist eredményez, például 5 vagy 10 ml-es adagokban beadva. Alkalmazhatók továbbá például porított vagy folyékony koncentrátumok is shake-ek, például tejes shake-ek előállítására. Ezek a koncentrátumok is csomagolhatok egységadagnyi mennyiségek alakjában .
A különösen alkalmas dózisformák parenterális beadásra az • · · ♦ · • · · ♦ · • ····· · · • ······ · * • · · · ·· ♦ · ···
- 13 olyan hatóanyag steril vizes oldatai, amely vízoldható formában, például egy vízoldható só formájában van; vagy steril vizes befecskendezhető szuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat tartalmaznak, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és kívánt esetben stabilizátorokat. Ezenfelül a hatóanyag akár adjuvánssal együtt akár anélkül liofilizált formában is lehet, és a parenterális beadás előtt megfelelő oldószerek hozzáadásával oldatba vihető.
A találmány tárgya továbbá diagnosztikai készítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyület megfelelő fémkomplexét tartalmazzák, előnyösen vizes oldat vagy száraz készítmény forrnáj ában.
Találmányunk kiterjed patologikus állapotok kezelési eljárására is emlősökben, és különösen emberekben. Mint ezt korábban leírtuk, ezek az állapotok elsősorban háromvegyértékű fémionok úgymint alumínium- vagy különösen vas(III)-ionok a testben jelentkező feleslegével kapcsolatosak. Az eljárás során egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója profilaktikusan vagy terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be, előnyösen orálisan. Erre a célra melegvérű állatok és emberek esetében különösen a fentemlített gyógyszerkészítményeket alkalmazzuk, amelyek egy találmány szerinti vegyület körülbelül 25 mg/kg-tól körülbelül 200 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 20 mg/kg-tól körülbelül 150 mg/kg-ig terjedő napi dózisát alkalmazzuk. A napi dózist beadhatjuk orálisan, néhány, például 3, egyedi dózisegységben. Szisztémás, például szubkután alkalmazásra előnyösek az (I) általános képletű vegyületek vízben jobban oldható sói, például nátriumsói. A legelőnyösebb beadási mód az orális beadás;
egy másik, lehetésges beadási mód a szubkután beadás.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, azok fent ismertetett előállítási eljárásaira, és a hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Előnyösek a szisztémás alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények, amint azokat általánosságban és konkrét példákban is leírtuk, és különösen előnyösek az orálisan beadható gyógyszertormák. Találmányunk kiterjed továbbá emlősök patológiás állapotainak - melyek háromvegyértékű fémionok a testben jelentkező feleslege következtében lépnek fel - kezelési eljárására is; ennek során szisztémásán, legelőnyösebben orálisan adjuk be az emlősöknek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét.
A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A hőmérsékletértékeket Celsius fokban adjuk meg.
1. példa: Bisz(acetoxi-metil)-[N,N1-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát
OH
• · · · g (2,57 mmól) HBED-t feloldunk. 15 ml dimetil-formamidban, a kapott oldatot 0-4 °C-ra hűtjük, és közömbös atmoszférában tartjuk. Hozzádunk 280 mg (6,43 mmól, 55-60 %-os olajos szuszpenzióban) nátrium-hidridet, és a kapott szuszpenziót 30 percig keverjük 0-4°C-on.
A reakcióelegyhez hozzáadunk 656 ml (6,7 mmól) bróm-metil-acetátot, és szobahőmérsékleten keverjük 5 órát. A keveréket beleöntjük 100 ml etil-acetátba, háromszor 50-50 ml vízzel és egyszer 50-50 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd a szárító szer kiszűrése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
A maradékot 70 g kovasavgélt tartalmazó kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk etil-acetát és hexán elegyéből, így a kívánt vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 100-101°C.
Elemanalízis a C26H32N2°10 összegképlet alapján:
| c (%) | H | (%) | N (%) | 0 (%) | |
| számított | 58,64; | 6, | 06; | 5,26; | 30,04; |
| talált | 58,52; | 6, | 12; | 5,18; | 29,91. |
(s, (deutero-kloroformban,
200 MHz-en):
2, 13
6H, 2 x H3CO-); 2,75 (s, 4H, N-CH2-CH2-N);
3,12 (s, 4H, x N-CH2-CO-);
3,78 (s, 4H, 2 x -N-CH2-PH); 5,79 (s, 4H, 2 x
O-CH2-O); 6,7-7,22 (m, 8H, 2 x Ph).
2, példa: Bisz(propanoil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi
-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát
C2H5(CO)-O-CH2-O-(CO)
(CO)-O-CH2-O-(CO)C2H5
5,7 g (14,6 mmól) HBED-t feloldunk 100 ml N,N-dimetil-formamidban, és hozzáadunk 5,9 g (58,7 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot. A keveréket 50 percig keverjük.
Ezután hozzáadunk 6,9 ml (61,67 mmól) bróm-metil-propionátot, és a keveréket 18 órát keverjük.
A reakcióelegyet ezután beleöntjük 100 ml etil-acetátba, kétszer 200-200 ml vízzel és egyszer 200 ml konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk etil-acetát és hexán elegyéből, így a kívánt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 91-92°C.
Elemanalízis a C28H36N2o10 összegképlet alapján:
| C (%) | H | (%) | N (%) | 0 (%) | |
| számított | 59,99; | 6, | 47; | 5,0; | 28,54; |
| talált | 60,1; | 6, | 6; | 5,0; | 28,2. |
•·Ί
3. példa: Bisz(pivaloil-oxi-metil)-[Ν,Ν'-bisz(2-hidroxi-ben- zil) ] -etilén-diainin-N,N' -diacetát (CH3)3C(CO)-O-CH2-O-(CO)
(CO)-O-CH2-O-(CO)C(CH3)3
100 mg (0,255 mmól) HBED-t feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, 0-4°C-ra hűtjük és argonatmoszférában tartjuk. Hozzáadunk 23 mg (0,52 mmól, 55-60 %-os olajos szuszpenzióban) nátrium-hidridet, és a kapott keveréket 18 órát keverjük 6-8°C-on.
Ezután a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 10-10 ml vízzel és egyszer 10 ml konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A szárító szer kiszűrése után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, és a tiszta végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban, 200 MHz-en): 1,2 (s, 9H, -(CH3)3); 2,75 (s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,32 (s, 4H, 2 x N-CH2-CO); 3,77 (s, 4H, N-CH2-Ph); 5,8 (s, 4H, 2 x -CH2-Ph); 6,7-7,25 (m, 8H, 2 x Ph).
4. példa: Bisz-(Ν,Ν-dietil-amino-karbonil-metil)-[Ν,Ν'-bisz- (2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,Ν'-diacetát
C2H5)2N(CO)-CH2-O-(CO)
(CO)-O-CH2-(CO)N(C2H5)2
200 mg (0,51 mmól) HBED-t feloldunk vízmentes N,N-dimetilformamidban és argonatmoszférában 0-4°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 52 mg (1,2 mmól, 55-60 %-os olajos szuszpenzióban) nátrium-hidridet, és a kapott szuszpenziót 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 168 ml (1,23 mmól) 2-klór-N,N-dietil-acetamidot és 18 mg (0,12 mmól) nátrium-jodidot, és a kapott szuszpenziót 24 órát keverjük szobahőmérsékleten.
Ezután a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 20-20 ml telített ammónium-kloriddal, egyszer 25 ml vízzel és egyszer 20 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A tiszta végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk színtelen olaj alakjában.
-NMR-spektrum (deutero-kloroformban, 200 MHz-en): 1-1,2 (m, 12H, 4 x -CH3); 2,8 (s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,2 (q, 4H, 2 x zCH2-CH3) ; 3,3 (q, 4H, 2 x -CH2-CH3); 3,45 (s, 4H, N-CH2-CO) ; 3,8 (s, 4H, N-CH2-Ph); 4,75 (s, 4H, -0~CH2-C0); 6,65-7,2 (m, 8H, 2 x
-Ph) .
5. példa: Bisz-(N-morfolino-karbonil-metil)-[N,N'-bisz-(2-
-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát
HO /--\ o' n-(co)-ch2o \__/
200 mg (0,51 mmól) HBED-t feloldunk 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban és 0-4°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 50 mg (1,12 mmól) nátrium-hidridet, és a szuszpenziót 1 órát keverjük. Ezután hozzáadunk 2-bróm-N-morfolino-acetamidot, és a reakcióelegyet 7 órát keverjük szobahőmérsékleten.
Ezután a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 10-10 ml vízzel és egyszer 10 ml konyhasóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A szárító szer kiszűrése után az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá. A tiszta végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk olaj alakjában.
| -20- | ·· ....... ···<.· · · · • ····· * * • ······ · · «··· ·· · · ♦·· | ||
| 1H-NMR-spektrum | (deutero-kloroformban, | 200 MHz-en): | 2,81 |
| (S, 4H, N-CH2-CH2-N) | ; 3,42 (s, 4H, N-CH2-CO) | ; 3,3-3,7 (m, | 16H, |
| 2 x N-CH2-CH2-O); | 3,78 (s, 4H, N-CH2-Ph); | 4,76 (s, 4H, | 2 x |
-O-CH2-CO); 6,7-7,2 (m, 8H, 2 x -Ph).
6. példa: Bisz(5-metil-l,3-dioxolán-2-on-4-il)-metoxi-[Ν,Ν'
-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát
1,31 g (2,84 mmól) HBED · 4 H2O-t feloldunk 40 ml N,N-dimetil-formamidban. Hozzáadunk 0,85 g (8,5 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot, és a reakciókeveréket 65°C-ra melegítjük 1 óra hosszat. Az oldatot ezután 15°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,92 g (9,94 mmól) 4-(bróm-metil)-5-metil-l,3-dioxolán-2-ont 10 ml dimetil-formamidban, és a kapott oldatot két és fél órát keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióoldatot ezután 150 ml etil-acetáttal hígítjuk és négyszer 80-80 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, és a tiszta végterméket tar21 talmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/ hexánból kristályosítjuk, így a kívánt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 111-113°C.
Elemanalízis a Ú3qH32n2°12 összegképlet alapján:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 ( | %) | |
| számított | 58,82; | 5,27; | 4,57; | 31, | 34; |
| talált | 5 8,7; | 5,2; | 4,6; | 31, | 4 . |
7. példa:
Szájon át beadható gyógyszerkészítmény
1000, egyenként 150 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulát állítunk elő a következőképpen:
Összetétel:
150 g Bisz(acetoxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát g talkum g búzakeményítő g magnézium-sztearát g laktóz
A poralakú anyagokat keresztülnyomjuk egy szitán, melynek lyukbosége 0,6 mm, és alaposan összekeverjük őket, így összesen 230 g anyagot kapunk. Az 1000 zselatinkapszula mindegyikébe 330 mg-ot töltünk ebből a keverékből, kapszulatöltőgép alkalmazásá val .
Claims (9)
1. (I) általános képletü vegyületek és sóik ahol a képletben
R jelentése -(CO)-R]_, -O-(CO)-R2, -0-(CO)-O-R3 vagy csoport mimellett
R2 jelentése -NR4R5 vagy
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy együtt egy '(CH2)n- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben n értéke 3 és 6 közötti egész szám;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen • · ·· · ···· · ····· · · · • ····· · · • · ···· · · · ···« ·· · · ··· fenilcsoport, vagy 1-4 halogénatommal és/vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknek képletében
R]_ jelentése -NR^R^ általános képletű csoport, mimellett R4 és Re, jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; halogénatom jelentése fluor-, klór- vagy brómatom; cikloalkilcsoport jelentése ciklohexilcsoport;
R4 jelentése metilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknek képletében R jelentése -0-(CO)-R2 és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek valamelyike :
bisz-(N,N-dietil-amino-karbonil-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)j-etilén-diamin-N,N'-diacetát;
bisz(acetoxi-metil)-[N,N--bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát;
• « ·« · bisz(n-propoxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil) ] -etilén-diamin-Ν,Ν' -diacetát;
bisz(i-propoxi-metil)- [N,N>-bisz(2-hidroxi-benzil) ] -etilén-diamin-Ν,Ν' -diacetát;
bisz(t-butoxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil) ] -etilén-diamin-N,N'-diacetát;
bisz(n-pentoxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil) ] -etilén-diamin-Ν,Ν' -diacetát;
bisz(fenoxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil) ] -etilén-diamin-N,N’-diacetát;
bisz(etoxi-karbonil-oxi-metil)-[N,N*-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-N,N'-diacetát;
bisz(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát;
bisz(4-metil-l,3-dioxolan-2-on-4-il)-metoxi-[N,Nr-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát; és bisz(N-morfolino-karbamoil-metil)-[N,N'-bisz(2-hidroxi-benzil)]-etilén-diamin-Ν,Ν'-diacetát.
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag hatásos mennyiségben.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szisztémás, előnyösen szájon áti alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag hatá- 25 sos mennyiségben, egy szájon áti beadásra alkalmas hordozóanyag gal együtt.
7. Eljárás emlősök olyan patológiás állapotainak kezelésére, amelyek a szervezetben háromértékű ionok feleslegével kapcsolatosak, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag hatásos mennyiségben.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag hatásos mennyiségben, egy szájon áti beadásra alkalmas hordozóanyaggal együtt.
9.Élj árás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy hűtés közben nátrium-hidridet vagy kálium-hidrogén-karbonátot adunk egy (II) általános képletű vegyülethez amelynek képletében X jelentése hidrogénatom vagy -CH2J csoport, és a kapott oldathoz hozzáadunk • · ·· · • · · ·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93810886 | 1993-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601658D0 HU9601658D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT74457A true HUT74457A (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=8215091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601658A HUT74457A (en) | 1993-12-16 | 1994-12-05 | N,n`-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n`-diacetic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0734374A1 (hu) |
| JP (1) | JPH09507473A (hu) |
| CN (1) | CN1137267A (hu) |
| AU (1) | AU1033495A (hu) |
| CA (1) | CA2179203A1 (hu) |
| FI (1) | FI962435A (hu) |
| HU (1) | HUT74457A (hu) |
| NO (1) | NO962307L (hu) |
| WO (1) | WO1995016663A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7026116B1 (en) | 1996-04-04 | 2006-04-11 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Polymorphisms in the region of the human hemochromatosis gene |
| US6140305A (en) | 1996-04-04 | 2000-10-31 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Hereditary hemochromatosis gene products |
| AR007200A1 (es) * | 1996-05-21 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Derivados de acido n,n'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-n,n'-diacetico, su aplicacion, su empleo, procedimiento para elaborarlos y preparacionesfarmaceuticas que contienen a dichos derivados. |
| US6849399B1 (en) | 1996-05-23 | 2005-02-01 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and treatment of iron misregulation diseases |
| AU745403B2 (en) | 1997-06-13 | 2002-03-21 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and treatment of iron overload diseases and iron deficiency diseases |
| FR2768145B1 (fr) * | 1997-09-09 | 1999-10-08 | Oreal | Nouveaux composes derives d'acide alkylene diamine di- ou tri-acetique, leur procede de preparation, leur utilisation dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques, et compositions les comprenant |
| JP2002502816A (ja) * | 1998-02-04 | 2002-01-29 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド | 鉄キレート化療法のためのｎ，ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−ｎ，ｎ’−二酢酸を含む薬剤 |
| US20010039295A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-11-08 | Bergeron Raymond J. | N,N'-bis(2-hydroxybenzyl)-ethylenediamine-N,N'-diacetic acid in iron chelating therapy |
| CN109438517B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-01-08 | 北京久杰净化工程技术有限公司 | 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4528196A (en) * | 1981-02-23 | 1985-07-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chelating agents for the treatment of iron overload |
| EP0403243B1 (en) * | 1989-06-16 | 1995-11-08 | Merck Frosst Canada Inc. | Chelate derivatives of atrial natriuretic factor (ANF) |
-
1994
- 1994-12-05 AU AU10334/95A patent/AU1033495A/en not_active Abandoned
- 1994-12-05 JP JP7516635A patent/JPH09507473A/ja active Pending
- 1994-12-05 HU HU9601658A patent/HUT74457A/hu unknown
- 1994-12-05 CN CN94194494A patent/CN1137267A/zh active Pending
- 1994-12-05 EP EP95900893A patent/EP0734374A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-05 CA CA002179203A patent/CA2179203A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-05 WO PCT/IB1994/000388 patent/WO1995016663A1/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-06-04 NO NO962307A patent/NO962307L/no unknown
- 1996-06-12 FI FI962435A patent/FI962435A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995016663A1 (en) | 1995-06-22 |
| EP0734374A1 (en) | 1996-10-02 |
| CN1137267A (zh) | 1996-12-04 |
| FI962435A0 (fi) | 1996-06-12 |
| AU1033495A (en) | 1995-07-03 |
| HU9601658D0 (en) | 1996-08-28 |
| NO962307D0 (no) | 1996-06-04 |
| NO962307L (no) | 1996-06-04 |
| FI962435A (fi) | 1996-06-12 |
| JPH09507473A (ja) | 1997-07-29 |
| CA2179203A1 (en) | 1995-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100369894C (zh) | 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐 | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| JP2007023046A (ja) | 抗細菌セファロスポリン類 | |
| JP7433402B2 (ja) | トランス－［テトラクロロビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸（ｉｉｉ）］及びその組成物の製造 | |
| CZ2001711A3 (cs) | Deriváty kyseliny thiazolinové | |
| EP0134420B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| HUT74457A (en) | N,n`-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n`-diacetic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them | |
| JP2007008956A (ja) | 鉄含有量が非常に低いリセドロン酸ナトリウム | |
| WO1994011367A1 (en) | 2-(pyrid-2'-yl)-2-thiazoline-4(s)-carboxylic acid derivatives | |
| KR20150046369A (ko) | 데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태 | |
| JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| JPS6011040B2 (ja) | 抗菌剤類の製法 | |
| JPH0516437B2 (hu) | ||
| JP4656798B2 (ja) | セフェム化合物 | |
| US5730953A (en) | Tris(substituted phenyl) bismuth derivatives | |
| JPS642598B2 (hu) | ||
| MXPA01012325A (es) | Formas polimorfas de un citrato cristalino de azobiciclo(2.2.2)octan-3-amina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| EP0261990B1 (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| PL127413B1 (en) | Method of obtaining new beta-lactam compounds | |
| DE2404592C2 (de) | In 3-Stellung thiolierte 7-Acyl-amidocephalosporansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Mittel | |
| SU1042618A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| JPH0637502B2 (ja) | 薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体 | |
| JPS63141985A (ja) | 改良された薬物動力学的特性を有する新規セファロスポリン誘導体、その製造方法および薬組成物 | |
| CS270593B2 (en) | Method of 7 beta-/2-(r)-2-(p-hydroxyphenyl)-2-aminoacetamido/-3-chloro-3-(carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation | |
| GB2089797A (en) | B-Lactam Antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |